DE2039722A1

DE2039722A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinderivaten

Info

Publication number: DE2039722A1
Application number: DE19702039722
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Schindler; Armin Dr Zust
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-08-11
Filing date: 1970-08-10
Publication date: 1971-02-25
Also published as: IE34450B1; NL7011529A; IE34450L; AT294080B; ZA705502B; DE2039722C3; DE2039722B2; ES382619A1; US3798325A; FR2068484A1; IL35087A0; NO128070B; ES382618A1; ES382621A1; AU1859270A; DK127117B; FR2068484B1; BE754642A; CH513190A; IL35087A

Description

J. R.Geigy A.G., OF-4000 BaF₃):

4-3129*

Dr. F. Zumstfeln sen. · Dr. E A§«maftfl

Dr.R.Koenlg»bergar · Dipl. Phys. R. Kolzbausr

Dr. F. Zumsiein jun.

Polinlonwilti
8 Mönchen 2, Bräuhausstraß· 4 / ItI

Verfahren zur Herstellung von neuen Irsidazolidinonderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidasolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Iraldazolidinonderivate der allgemeinen Formel I,

CH - CH
²

CH^ - CH,

(I)

in v;elcher

X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder

R, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

JRp Wasserstoff oder die Methylgruppe und

η 2 oder 3 bedeutet,

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen

109Ö09/22U

BAD ORIGINAL

Sauren sln;l bin je tat nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das l-[2-[4-(8-I'ethyl-10,ll-dihydro-5H-difcenzo [a,d ]cyclo}iopten-10~3'l)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-niethyl-2-inidazolidinon uni das I-[2-[4-(8-Chlor-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d ]cyolohepton-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl)-3-niethyl-2-imidazolidinon, sov;ie ihre Salze wertvolle phamiakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldärapfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose, wirken antiemetisch und zeigen eine hemmende Wirkung beim "test de la traction". Ferner weisen sie auch eine sympathicoIytische,histamin- und serotonin-antagonistigche Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausge- _r wählte Standardversuche [vgl. R. Dorcenjoz und W. Theobald, Arch.Int.Pharraacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneinittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungssusbänden verschiedener Genese.

In den Verbindungen der allgemeinen Porael I

kann R-, als niedere Alkylgrappen beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Ioopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder die tert.Butylgruppe bedeuten , "

109809/22 VA IAD ORIQHNAL

2Ü39722

2ur erf iniurigc gerufen Herstellung einer Verbindung der a linen· c in en Förnel T seist can r.ine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welchor t und Hp die unter Förse! I an^eßebene Bedeutung haben« oder ein AlkaliraetallJeri'/at ciiic-i* solchen Verbindun init einen reaktionsfähigen Boter einer Verbindung der ii meinen Formel

ClL

HO

Ti

-H₁

(in)

in welcher IL und η die unter Forasel I angegebene Bedeutung haben, ura uni führt eegebenenialls das ReaktiOnsjurodiikt ßiit einer anorganischen oder organischen SKure in ein Additionssalz über»

109803/2244

BAD

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Halogenide, wie " ' Chlorid» oder Bromide_f ferner Sulfonsäureester, ε.B. der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Diese Ester werden alt den freien Basen II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Löeungemittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketön. Die Reaktionsteinperaturen liegen zwischen ca. 50-150°, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmitteln.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem MoI-äquivalent reaktionsfähigem Beter mit einem Moläquivalent

freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dlbaslsche Reaktioncprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgeziisch ein ßäurebindcndcs Mittel zu. Geeignete sttureblndenJe Kittel sind beispieli:- wedoe Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Triathylaaiin oder !!,!l-Diinopropyl-äthylamin. UeberrichUüßige tertiäre

109809/2244

BAD ORIGINAL

Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion ' anstelle der freien Base der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiuffiderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Die Bildung der Alkaliraetallderivate der ersten Reaktionskomponente erfolgt vorzugsweise in situ, z.B«, durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkaliraetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiujnaraid, als Alkaliraetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganisehe Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist z.B. das 8-Chlor-10-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten in der Literatur beschrieben. Das 8-Methyl-10-(l-piperazinyl)~10_fll--dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann nach einem anderen Verfahren z.B. wie folgt erhalten werden: Man geht von 8-Methyl~10-chlor-10,ll-dihydro-5H™dibenzo[a,d]cyclohepten aus, das man in Benzol mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-i8-!Tethyl~10,ll-dihydro~5H-dibenzo [ajdjcyelohepten-lO-ylJ-piperazin-l-carbonaäureäthyleater

BAD ORIGINAL

• · ■

kondensiert; ancchliessend wird das Kondensationsprodukt durch Erwärmen rait Kaliur.hydroxid in Aethanol hydrolysiert und decarboxyliert. Weitere Ausgangestoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.

Die zweite Reaktion3komponente des erfiniungsger&ssen Verfahrens sind die reaktionsfähigen 3»ter von Verbindungen der allgemeinen Forael III« Von diesen Verbindungen sind z.B. das l-(2~Chlor-äthyl)- und l-(3-Chlor-projpfl)-3-nethyl-2-imidazolidlnon sowie das l-(2~Chlor-äthyl)-3~butyl-2-iaidazolldinon bekannt und lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Weitere Verbindungen von diese« Typus können analog hergestellt werden.

Nach einem zweiten erfindungsgemäeaen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I* deren Symbol η « 2 1st, erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher X und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einer- Verbindung der allgemeinen Formel TSf₉

Y - CH, - CH₅ - H -CH-

²²I I²

O « C_x^ CH₂ - Y (IV)

in welcher

Y Halogen bedeutet,

109809/2244 ^BAD origmnal

und R, die unter Ifcmtl.i »ngieebtiie Bedeutung hat, oder mit einem Alkaliaet&llil^Wt'i? «la·? solchen Verbindung umsetzt _v IUlA gegebenenfalls da* MMcti^pfmfakt alt einer anorganischen oder organischen Smm -.lit ·*·» Iti£ii<ms«sle überführt*.

Der Best f *fJP HJig<»el|litl for^r^l XY ist als Halogen

vorzugsweiae Chlor #4·|· Äioau _;

Sie tr/irid\lafiBi»Äeye Üfissetßung öer freien Basen der allgemeinen Forael f|| ^Sir ihrer Alkalinetallder.lvAte. mit den Harnstoff derivaten %it« iliren Alkalimetalle! eri vat en kann in denselben Lößungs«tttein oder ferdünnu»gsaitteln und bei defiifdben Reaktion«te^t>erMtüren vie beim ersten Verfahren vorgenomaen werden* IeI -dfcr iAseateüng -wan einem Holäquivalent freier Base alt ein·« Ibia^aivmleat freieas Harnstoff derivat werden isvei MoliqulVAliMit« Isioserriftiiitnitüff abgespalten, die auch an die gleichen HBAirebäftdefsden i&ttel gebmndein wenden könneru Beide Rtaktiontköiq^onenteö vetden als Alkalimetallderivate, s.B. Als Xatrittti-» Kaliua- oder LithiuiBderivate_f vorsugswoise in situ in Äftß erfindttngegeetLsse Verfahren eingteetst. Meae Alkali.«*t&ll(ierivate können analog wie die Alkalimetodlderivat* des «rcten Yerf ahrens erhalten werden.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Poreel XI ist anschlieseend an das erste Verfahren erläutert. Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel IV fällt, ist der l-Methyl-»3,3-bis-i2-chlor-Sthyl)-harn3toff_f den nan ?..3.

1Ö980S/22A4 BAD OBSQlNAL

aungehcnd von Diethanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den l-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxyfithylj-harnetoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsetoffe der allgemeinen Forniel IV können analog hergestellt werden.

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren setzt man einen reaktionsfähigen Bater einer Verbindung der allgemeinen Formel V, .

(V)

In w ej. ο he r X «lad R₂ die unter Fora el I angegebene Bedeutung haben, «it einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

CH,

(CH₂J_n -

-OH₂

(VI)

in welcher R. und η die unter Fornel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einen Alkalinetallderivat einer nolchen Verbindung um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktions-

1 09809/2244

BAD ORlGHNAL

produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V sind beispielsweise Halogenide, wie , Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der .Methansulfonsäureester, der o- oder p-Toluolsulfonsäureester, oder der o-Chlor- oder p-Ghlor-benzolsulfonsäureester.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen oder ihrer Alkalimetallderivate mit den reaktionsfähigen Estern kann in denselben lösungsmitteln bzw. Verdünnungsmitteln und bei denselben Reaktionstemperaturen vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren. Bei der Umsetzung von einem Moläquir· valent freier Base mit einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester wird ein Moläquivalent Säure abgespalten, das an dieselben säurebindenden Mittel wie im ersten Verfahren gebunden werden kann.

Anstelle der freien Basen können auch ihre Alkalimetallderivate, z.B. Natrium-, Kalium- oder Idthiumderivat, vorzugsweise in situ in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden. Diese Alkalimetallderivate können analog wie die Alkaliraetallderivate des ersten Verfahrens erhalten werden.

Ausgangsstoffe, reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V, z.B. das 8,10~Dichlor-10,ll-dihydro~ 5H-dibonzo[a_fd]cyclohepten, das 8~Methyl- oder das 8-Methoxy~

i; *i J «3 % 7 2 'I hk ^BAD

10-chlor-10_fll-dihydro-5H-dibenao[a_td]cyolohepten, sind in der Literatur beschrieben· Veitere Auagangsatoffe von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der all» gemeinen Formel VI z.B. das l-[2-(l~Pipei»»inyl)-iithyl]-3-nethyl-2-iiaidazolidinon, das l-[3-(l-Hpt«»inyl)-propyl]-3-metbyl-2-imidazolidinon sowie die entsprechenden 3-Aethy1-verbindungen bekannt) sie sind nach verschiedenen Verfahren herstellbar. Veitere Verbindungen von diese« Typ können analog erhalten werden.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anachliessend gewUnschtenfalls in üblicher Weise in ihr· Additionasalze mit anorganischen und organischen Säuren Übergeführt. Beispielsweise veraetat man eine lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkoraponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für dl« Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende SaIs schwer löslich ist, damit ca durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Hethyläthylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Vqrwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt

809/2244

BAD ORlQHNAL

werden, d.h. Salze alt solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner lot es von Vorteil* wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder venig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung Mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2«Hydroxy~äthan8ttlfo3isäure» Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, KilchBäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phony !essigsäure, Nfendelslture und Basbonsäurs verwendet werden. _

Die neuen Wirkstoff® werden, vie veiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht* Die Dosierung hängt von der Applikaitoiisweise, der fäpezle«« -äem.!lter und von den Individuellen Süstand ab* Di# täglichen Hosen d@y freien Basen oder von phfcteesaftttiseh annehBbaren Balzen derselben bewegen eich cvlftclKMi O₉IS «g/kg und 10,5 og/kg für Varnbltiter. Geeignet* Öoeeneinheitsfornen, vie Dragees, Tabletten, Suppositorium öder Ampullen, enthalten vorzugsweise $-200 Kg eines erfindungsgemässen Vlrkntoffee·

Doseneinheltsfornen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90J* einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung korn-

109809/2244

badoriginäl

biniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförraigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amj'lopektin, ferner Larainariapulver oder Citruspulpenpulverj Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciuwstearat oder PoIyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragde-Kerne Überzieht man beißpieloweioe mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstr«ffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen eich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapo ein enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in NLcchung alt Füllstoffen, wie iMaisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Hatriummetabisulfit (Na₂S₂O₁.) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

109809/22U

BAD ORIGiNAL

Als Doseneinheitsfornien für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundraasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyoeride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder hbiiere Alkenole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundnasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugstfeisö 0,5 - 5?°t gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g l-[2-[4-(8->iethyl«-10,ll-dihydro-5H-dibenzo Ca,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl~2~ imidazolidinon werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke,

1 09809/22A4 BAD ORIGINAL

200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gevUnsehtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g l-l2-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyl]- äthyl ]-3-<nethyl-2-imidazolidinon, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das nan nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g &gnesiumstearat mischt und zu 10*000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschlieasend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g kriet. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandloxid überzogen und getrocknet. Sie erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 eg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 ng Wirkstoffgehalt her- »ustellen, mischt man 25 g 1-12-[4-(θ-Chlor-la.ll-dihydro-5H-dibenao[a,d]cyclohepten-10-yl)-l-piperaainyl]-llthyl ]-3-Bethyi-2-iraidazolidinon alt 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichaässig mit einer wässrigen Lösung von 2,Og Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach "h.Helir. T). Da» Granulat «leeht Mit «1« 10,0 g

I getrockneter MaiaetMrfce und 15,0 g Talk u*l füllt ea gleich-

101.09/2,44

ί k, ·, 1 I

• i

• 4

massig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) !-lan bereitet eine Suppositoriengrundiaasse aus 2,5g l-[2-[4-(8-Me thyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]eyclohepten-10-yl)-l-piperazinyl ]-äthyl ]-3-raethyl-2-iiaida2olidinon und I67_f5 β Adeps soliduo und giesnt damit 100 Suppositorien mit je 25 ngWirkstoff gehalt.

e) Eine lösung von 25 g l-[2-[4-(8-Hethyl-10,ll-

d ihyd ro-5H?-dibenzo [ a ,d ] cyclohept en-10-yl) -l-piperazinyl ]- ä thyl ]-3-aethyl-2-iraidazolidinon-dihydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5i*-ige Xöeung von 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden engegeben·

109809/22U bad original

Beispiel 1

a) Man erhitzt eine Suspension von 11,7 g (0,040 Mol) e-Methyl-lO-d-piperasinylJ-lO.ll-dihj'dro-pH-dibenzotafdjcyclohepten, 8,46 g (0,044 Mol) l-(2-Chlor-äthyl)-3-raethyl-2-ioidazolidinon und 11,0 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml Diäthylketon 24 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgeraißch wird abgekühlt, abgenutscht, der Miederschlag mit heissem Aceton nachgewaechen und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Benzol und V/asser auf, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert die organische Phase mit 1-n. Methansulfonsäure. Man fällt die freie Base aus dem eaurcn Extrakt mit konz. Ammoniak aus und nimmt die rohe Base in Benzol auf. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus wenig Essigsäureäthylerjter-Petroläther umkristallisiert, worauf das reine l-[2-[4-(8-. Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-lpiperaEinyl]-äthyl]-3-nethyl-2-iraidazolidinon einen Srap. von 116-117° aufweist; Ausbeute 11,7 g, 70# der Theorie.

4,2 g (0,01 Mol) der erhaltenen freien Base v/erden in 20 ml trockenem Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von 2,32 g (0,02 Hol) Maleinsäure in 10 ml trockenen Aceton versetzt. Man fügt 50 ml abn. Aether zu und filtriert da.i ausgefallene Bis-malcat ab, wär;cht en mit abs. Aether nach und trocknet er, im Vakuum. Uach Urnkrintallisieren aun wenig

109809/22 4 4

BAD ORIGINAL

abs. Aethanol-EssiGsäurcäthylester-Aether schmilzt das reine l-[2-i4-(8-Kethyl-10_tll-dihydro-5H-(iibenzo[a_fd]cyclohepten- - lÖ-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-'

bis-maleat bei 138-140°.

Das 8-Methyl-10-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, welches als Ausgangsstoff benötigt wird, kann wie folgt hergestellt werden:

b) Man fügt zu einer Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 8-Methyl-lO-chlor-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 80 ml Benzol 23,7 g (0,15 Hol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester und kocht die Lösung 24 Stunden unter Rückfluss, Man giesst das Reaktionsgenisch in 200 ml Eiswasser, fügt 25 ml 2-n. Natronlauge zu.und trennt die benzolische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit Benzol ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der erhaltene rohe Rückstand weiter verwendet.

C-) 12,9 g des nach b) erhaltenen Rohproduktes werden in 50 ml abs. Aethanol gelöst, mit 10 g (0,15 Mol) Kaliumhydroxid versetzt und das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt die Reaktionslösung ab, dampft sie im Vakuum ein, fügt Wasser zum Rückstand und nimmt die Base in Benzol auf. Die Benzollöcung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit 100 ml 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt und die

/22 4 4 BADORiGiNAL

saure wässrige Phase mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert die aucgefallene freie Base mit
Benzol, wäscht die Benzollösung nit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter Vakuux ein. Der kristalline Rückstand wird aur, Iissigsäureäthyle."ter-?entan ujnkriDtalli^iert. Das reine 8-Mothyl-10-(l-piperasinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenso[a,d]cyclohepten schmilzt bei
95-96°; Ausbeute 4,4 g, 30% d.Th.j Snp. des Bis-aetharisiafonats 194-196°.

109809/2244 BAD ORIQ₁NAL

• 4 ·

■ · »a

-₁₉

BfIroiPl 2

a) Analog Beispiel 1 erhält nan folgendes Endprodukt:

aus 31,7 β (0,040 Hol) 8-Methyl-10-(l-piperazinyl)-lO_tlldihydro-5H-difcen7,o[a,d]eycloht-pten und 8,36 g (0,044 KoI) l-(3-0hlor-propyl)-3-ttthyl-2-iaidasolidir.on das l-[3-L4-(10_>ll-Dihy:lro-5H-diben3o[a,d3cyclohenten-10-yl)-l-piper22inyl)-prop5'l}-3-äthyl-2-imidaaolidinon; Sisp. des Bis-isale-ats, das analog Beispiel 1 a) hergestellt wird, 113-115 ; Ausbeute 21,7 ß, 00?· der Theorie.

Das als Ausgangsstoff benötigte l-(3-Ghlor-propyl)-3-äthyl-2-iinidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

b) 15,6 β (0,175 ϊίοΐ) 2-Acthylaffiino-äthanol werden in 30 ral abs. Methylenchlorid gelost. Zu dieser Lösung tropft man bei -5 bis 0 im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 20,9 β (0,175 Mol) (3-Chlor-propyl)-isocyanat in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgeiaisch wird 2 Stunden bei 30 gerührt und auf 0 gekühlt. Eu der abgekühlten Lesung, welche den rohen l-Äethyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-3-(3-chlor-propyl)-harnstoff enthält, tropft man ira Verlauf von 30 !!inuten eine Losung von 21,9 g (0,102 Mol) Thionylchlorid in 20 ral abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgeaiisch wird anschliesseni 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter Vakuua eingedasipft. Der erhaltene Rückstand, der rohe l-Aethyl-l-(2-chlor~ äthyl)-3-("5-chlor-propyl)-harnstoff, wir-i unter Hochvakuum

1098Ö9/2244

bei 70-60° getrocknet; Ausbeute 42,0 g Rohprodukt, die 3918 g (lOO?i d.Th.) reiner Verbindung entsprechen.

c) Man .erhitzt unter Fcuchtigkeitsausschlusn und energischem Rühren 42,0 g des nach b) erhaltenen rohen Harnstoff derivates, da3 39»8 g (0,175 Mol) reine Verbindung enthält, 3 Stunden in einem Bad von 120 uni anschlitssend 6 Stunden in einem Bad von 140 . Das erhaltene rohe l-(3-Chlor-propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 101-103/0,01 Torr (n^ ·. 1,4860) { Ausbeute 28,1 g, 84,5# d.Th.

109809/2244 bad original

Beispiel 3

a) 11,9 g (0,049 Mol) B-Methyl-lO-chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzo[a,dJcyclohepten werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 15,6 g (0,073 KoI) l-L2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon in 30 ml abs. Benzol eingetropft und das Reaktionsgemische 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 20 ml 2-n. Katronlauge versetzt und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht die organische Phase mit V/asser und extrahiert sie mit 150 ml 1-n. Methansulfοnsäurelösung. Das pH des wässrigen Extraktes wird mit konz. Natronlauge auf 13 eingestellt. Die ausgefällte rohe Base wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus EssigsäureUthylester-Petroläther um. Das erhaltene reine l-[2-[4-(8-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidasolidinon schmilzt bei 116-117°.

Das als Ausgangsstoff benötigte 8-Methyl-lO-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten wird wie folgt erhalten;

b) 11,2 g (0,05 Mol) 8-Methyl-10,ll-dihydro-5H-

lO-ol werden in 50 ml abs. Benzol gelönt und 5,14 β (0,065 Mol) Pyridin beigefügt. Dann tropft

109809/2244 ■ - -· .

EAD

man in diese Lösung bei- 5 eine Lösung von 7,14 g (0,06 Mol) Thionylchlorid in 25 al ab3. Benzol zu. Das Reaktionsgernioch wird unter Einleiten von Stickstoff 5 Stunden bei 50° ßerührt und angchliessend in 200 ml Eiswasser gegossen. Man extrahiert das Ge.r,i3ch mit Aether-Üethylenchlorii (2:1). Die Aether-Methylenchlorid3ü3ung wird nit 1-n. Salzsäure, 1-n. llatriunhydrogencarbonatlösung \ind Wasser gewaschen, über Magnesiuasulfat getrocknet und eingedampft. Der kriatalline Hückatani, das 8-Methyl-10-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, schmilzt bei 65-68 ; Ausbeute 11,3 g, 933* der Theorie.

109809/2244 bad original

Beispiel 4

2,92 g (O₁Ol Mol) 8-Methyl-10-(l-piperazinyl)-10,lldihyiro-5H-dibenso[a,d3cyclohepten werden mit 2,80 g (0,014 Mol) rohes l-Kethyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff und 3,6 β (0,026 ϊίοΐ) wasserfreien Kaliumcarbonat in 36 ώΙ Diäthylketon 12 Stunden unter Rückfluss Gekocht, Uach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reaktionsdauer setzt man jeweils weitere 2,4 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat zu. Das Reaktiorisgemioch wird abgekühlt, mit Aether verdünnt, filtriert und das FiItrat im Vakuum eingedamoft. Man nimmt den Rückstand (51-22 g) in Aether auf, extrahiert die Lösung mit 1-n. Salzsäure, wäscht den oalssauren Extrakt mit Aether und versetzt ihn mit Überschüssigem Natriumcarbonat. Die ausgefallene freie Base wiri in Aether aufgenommen, die AetherlEsung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an einer Säule von Kieselgel (Merck ^*, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm), das mit 0,5-n. Natronlauge imprägniert worden war. Als Elutionsmittel wird Chlorofom verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Ϊ-Sin kristallisiert den Rückstand aus E-ssigsäureäthylester-Petroläther um, wonach das reine l-t2-£4-(8-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl )-l-pipera»inyl ]-äthyl ]-3-n.ethyl-2-iraidazolidinon bei 116-117° schmilzt; Ausbeute 2,72 g, 65J* der Theorie.

■ - - «AD

109809/2244

Betspiel 5

Analog Beispiel la) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 31,2 g (0,1 Mol) e-Chlor-lCKl-piperazinylJ-lO.ll-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyclohepten und 17,8 g (0,11 Mol) l-(2-Chlora'thyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das l-[2- [4- (8-Chlor-l0,lldihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-lO-yl)-1-piperazinyl]-äthylJ-S-methyl^-imidazolidinon, das bei 134-135° schmilzt. Ausbeute 33,6 g = 75 % der Theorie. Das Bis-methansulfonat ' 1 1/3 hydrat wird aus abs. Aethanol-Diathyläther umkristallisiert und schmilzt bei 180-181°.

b) aus 31,2 g (0,1 Mol) 8-Chlor-lO-(l-piperazinyl)-lO,ll-dihydro~ 5H-dibenzo[a,djcyclohepten und 20,9 g (0,11 Mol) l-(3-Chlor~ propyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-[8-Chlor-lO,lldihydro-5H-dibenzo[a,d)cyclohepten-l0-yl)-1-piperazinylJ-propyl)-3-äthyl-2-itnidazolidinon. Ausbeute 37,4 g = 80 % der Theorie. Das Bis-maleat wird analog Beispiel la hergestellt. Smp.: 113-115^C.

c) aus 31,2 g (0,1 Mol) 8-Chlor-lO-(1-piperazinyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyclohepten und 24,0 g (0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(8-Chlor-10,ll-dihyoro-5H-dibenzo[a,dlcyclohepten-lO-yI)-1-piperazinyl]-propyll-3-butyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 35,6 g = 73 % der Theorie.

^109809/22U BADOR₁₆INAL

- 25 - ■;..·■ , ■ -

Die erhaltene ölige Base wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus abs. Aethylalkohol/Essigsäureäthylester und Diäthyläther umkristallisiert. Das reine 1-[3-[4~(8-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzofa,dJcyclohepten-lO-yl)-l-piperazinyl ] -propyl ] -S-butyl^-imidazolidinon-dihydrochlorid · 2/3 hydrat schmilzt bei 195-197°.

Das als Ausgangsprodukt benötigte l-(3-Chlorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

^d) 19,6 g (0,175 Mol) 2-Butylaniino-äthanol werden

in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei -5° bis 0° Im. Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 20,9 g (0,175 Mol) (3-Chlor-propyl)-isocyanat in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgeniisch wird 2 Stunden bei gerührt und auf 0 gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung, welche den rohen l-Butyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-3-(3-chlor-propyl)-harnstoff enthält, tropft man im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 21,9 g (0,182 Mol) Thionylchlorid in 20 /al abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgeniisch wird anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der rohe l-Butyl-l-(2-chloräthyl)-3~(3-chlor-propyl)-harnstoff, wird unter Hochvakuum bei 70-00° getrocknet, dann 3 Stunden in einem Bad von und anschließend 6 Stunden in einem Bad von 140 erhitzt. Das erhaltene, rohe l-(3-Chlor-propyl)-3-butyl-2-iniidazolidinon .wird im Hochvakuum destilliert, K?. 110°-112°/0,05 Torr.

109809/2244

BAD

Beispiel 6

Analog Beispiel la) werden folgende Verbindungen erhalten:

a) aus 27,8 g (0,1 Mol) 10-(l-Piperazinyl)-lO.U-dihydro-

5H-dibenzo|a,dJcyclohepten und 17,8 g (0,11 Mol) 1-'(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das l-[2-(4-(lO,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten-lO-yl)-lpiperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 117-118°. Ausbeute 34,3 g = 85 J₀ der Theorie. Das Monomaleat (aus abs. Aethylalkohol/Diäthyläther) schmilzt bei

* 172-173°.

b) aus 27,8 g (0,1 Mol) lO-(l-Piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d)cyclohepten und 22,4 g (0,11 Mol) l-(2-

Chloräthyl)-3-butyl-2-imidazolidinon das 1-12-[4-(t0,ll-Dlhydro-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten-10-yl)-1-piperaziny1)-athy1)-5H-dibenzo[a,d]eyelohepten-10-yl)-1-piperaziny1]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon vom Smp» 86-87°. Ausbeute 34,0 g = 76 % der Theorie. Das Mono-maieat (aus abs. Aethylalkohol/Diäthyläther) schmilzt bei 133-134°.

c) aus 27,8 g (0,1 Hol) lO-(l-Piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzola,d]cyclohepten und 20,9 g (0,11 Mol) l-(3-Chlor-pro-

pyl)-3-äthyl-2-imidazolidinon rohes 1-|3-14-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo la,d]eyclohepten-10-yl)-1-piperaziny1J-propyiJ-3-athyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 33,7 g - 78 % der Theorie.

101809/2244

BAD ORIGINAL

Das 1-(3-{4-(lO,ll-Dihydro-5H-dibenzoja,d]cyclohepten-lO-yl)-l-ρiperazinyll-propyl]-3-a■thyl-2-imidazolidinon-bis-tnaleat · 1/2 H₂O schmilzt bei 104-106°. (Hergestellt analog Beispiel la)

109809/2244

^{: : :} 2Ό39722

Beispiel 7

Analog Beispiel la) werden, folgende Verbindungen erhalten:

a) aus 30,8 g (0,1 Mol) rohem 8-Methoxy-10-(l—piperazinyl)-10,ll-dihydro-5lt-dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,8 g (0,11 Mol)

l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das 1-[2-[4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,dl-cyclohepten-lO-yli-l-piperazinyllä'thyll-S-raethyl^-iniidazolidinon vom Smp. 122-123° (aus Essigsäureäthylester/Petroläther). Ausbeute 30,4 g « 70 % der Theorie. Das Bis-maleat schmilzt bei 144-146° (aus abs. Aethylalkohol/ Diäthyläther).

b) aus 30,8 g (0,1 Mol) rohem 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl)-lO, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 19,4 g (0,11 Mol)

l-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes l-{3-[4-(e-Methoxy-lO.ll-dihydro-SH-dibenzofa.dlcyclohepten-lO-yl)- l-piperazinyli-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 27,8 g - 62 % der Theorie.

Das Bis-maleat · 3/4 hydrat schmilzt bei 106-108° (aus abs.

Aethylalkohol/Diäthyläther).

c) Das als Ausgangsstoff benötigte 8-Methoxy-lO-(l-piperazinyl~ lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird wie folgt

hergestellt:

48,0 g (0,2 Mol) 8-Methoxy-lO-hydroxy~lO,ll-dihydro-5H-dibenzo (a,d]cyclohepten werden mit 20,7 g (0,26 Mol) Pyridin in 200 ml Chloroform gelöst und bei 0-5° im Verlauf von 45 Min. eine Lösung von 28,4 g (0,24 Mol)Thionylchlorid in 100 ml Benzol eingetropft.

109809/22U

BAD ORIGINAL

Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 2 Stunden bei 45-50° gerllhrt und anschliessend auf 1/2 Liter Eiswasser gegossen.

Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit je 200 ml 1-n. Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Die organischen Phasen werden abgetrennt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand, das 8-Methoxy-lO-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzoia,d]cyclohepten schmilzt bei 84-86°.

d) 25,8 g (0,1 Mol) e-Methoxy-lO-chlor-lO.ll-dihydro-SH-di-

benzo[a,d]cyclohepten werden mit 47,4 g (0,3 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester in 200 ml Benzol 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 50 ml 2-n.Natronlauge die benzolische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Benzol ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in rohen» Zustand weiter verwendet,

38,0 g des nach d) erhaltenen Rohproduktes werden in 100 ml abs. Aethanol gelöst, mit 20 g (0,358 Mol) Kaliumhydroxyd versetzt und das Gemisch 20 Stunden unter RUckfluss gekocht.

980 9/2244 _BÄD

Die Reaktionslösung wird am Vakuum weitgehend eingeengt und der erhaltene Rückstand mit 200 ml Wasser und 200 ml Benzol versetzt. Die Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit 200 ml 2-. Salzsäure ausgeschüttelt und die saure wässrige Phase mit konz. Natronlauge alkalisch ge· stellt. Die ausgefallene freie Base wird mit Benzol ausgezogen. Die erhaltenen Benzollösungen werden mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, das 8-Methoxy-lO-(l-piperazinyl)-10,lldihydro-5H-dibenzo[a,d)cyclohepten wird roh weiter verwendet* Ausbeute: 10,8 g - 35 % der Theorie.

109809/22 44 orig.nal inspected

Beispiel 8

a) Aus 30,8 g (0,1 Mol) des nach Beispiel 7c)und d) erhaltenen rohen 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-

5H-dibenzo{a,dlcyclohepten und 21,0 g (0,11 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon wird analog Beispiel la) l-[2-[4-(8-Methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo{a,d]cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyi]-äthyll-3-isopropyl-2-imidazoli- dinon erhalten. Ausbeute 35,6 g ^β 77 % der Theorie.

Das Bis-maleat · 3/4 hydrat schmilzt bei 125-127° (aus abs.

Aethanol/Diäthyläther).

Das als Ausgangsstoff benötigte 1-i2-Chloräthyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt:

b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diethanolamin werden In 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei

ο - 5° im Verlauf von 1 Stunde 89,5 g (1,05 Mol) Isopropylisocyanat zugetropft, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei RUckflusstemperatur gerührt. '

Nach erfolgter Abkühlung auf 0° werden 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid gelöst in 250 ml abs. Methylenchlorid bei 0 - 5° im Verlauf von 1 Stunde eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter Vakuum eingedampft.

^109809/2244 OR₁G_1nAL₁NSPECTED

Der erhaltene Rückstand, der rohe l-Isopropyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff v/ird unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden auf 120° und anschliessend 6 Stunden auf 140° erhitzt.

Das erhaltene rohe l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert. Kp. 0,02 /Torr ·» 88-90°. np⁴- 1,4855.

109809/2244

' ·. '■' ·\.^:' i ?iÖ39722

Beispiel 9

Analog Beispiel la) wird folgendes Endprodukt erhalten:

a) aus 29,2 g (0,1 Mol) rohem 5-Methyl-l0-(l-piperazinyl)-10,ll~dihydro-5H-dibenzo['a,d]cyclohepten und 17,8 g

(0,11 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[2-[4-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon.

Ausbeute 32,6 g = 78 % der Theorie.

Das Dioxalat · 2/3 hydrat schmilzt bei 120-125° (gefällt aus Aceton/Essigsäureäthylester und aus Aceton mit wenig Aethanol/Diäthylather umkristallisiert).

b) aus 29,2 g (0,1 Mol) rohem 5-Methyl-10-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepten und 19,4g

(0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute: 35,2 g =81,2 % der Theorie. Das reine Dioxalat (gefällt aus Aceton/Essigsäureäthylester und aus Aceton/Aethanol/Diäthyläther umkristallisiert) schmilzt bei 162-165°.

Das als Ausgangsstoff benötigte 5-Methyl-l0(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

c) 44,4 g (0,2 Mol) S-Methyl-KMl-dihydro-SH-dibenzo [a,djcyclohepten-10-on werden in 500 ml Methanol gelöst und bei

109809/2244

?:U39722

RUckflusstemperatur eine Lösung von 7,55 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid in 80 ml Wasser im Verlauf von 40 Min. zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter RUckfluss gekocht und anschliessend das Methanol am Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 1-n. Natriumdihydrogenphosphatlösung und 1-n. Salzsäure auf pH = 7 abgepuffert und mit Aether/ Methylenchlorid 2:1 ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Das reine S-Methyl-lO-hydroxy-lO.ll-dihydro-dibenzolatdJcyclo« hepten schmilzt bei 89-90°. Ausbeute: 90 % der Theorie,

d) 40,3 g (0,18 Mol) S-Methyl-lO-hydroxy-KKll-dihydro-SH-

dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 18,9 g (0,234 Mol) Pyridin in 200 ml Chloroform gelöst und bei 0 - 5° eine Lösung von 25,6 g (0,216-Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzol zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 2 Stunden bei 45 - 50° gerührt und anschliessend auf 1/2 Lit. Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit je 200 ml 1-n. Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Die

109009/2244 . . original inspected

• * i
• · ·

organischen Phasen werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum bei 45° entfernt. Der RUckstand, das Ölige 5-Methyi-10-chlor-lO,ll~dihydro-5H-dibenzo [a.djcyclohepten wird roh weiterverwendet. Ausbeute: 43,5 g ^β 100 % der Theorie.

e) 43,5 g (0,18 Mol) des unter Beispiel 9d) erhaltenen rohen

S-Methyl-lO-chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzola.dJcyclohepten werden mit 85,5 g (0,54 Mol) 1-Piperazincarbonsäure-Bthylester in 400 ml Benzol gelöst und 20 Stunden am RUckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 100 ml 2-n. Natronlauge die benzolische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wird roh weiter verwendet.

66,0 g des oben erhaltenen Rohproduktes werden in 200 ml abs. Aethanol gelöst und 40 g Kaliumhydroxyd beigefügt und das erhaltene Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Die Reaktionslösung wird heiss vom ausgefallenen Kaliumcarbonat abfiltriert, der Rückstand mit heissem Aethanol ausgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zum Sirup eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit je 300 ml Benzol und Wasser versetzt, die benzolische Phase abgetrennt und mit Wasser

"109809/2244 OFUGIh]AL INSPECTED

2Ü39722

neutral gewaschen. Nach Ausschütteln mit 400 ml 2-n. Salzsäure wird die saure wässrige Lösung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die erhaltene Base mit Benzol ausgezogen. Die benzolischen Lösungen werden mit Wasser ge v/a se hen, Ub er llggnesium sulfat: getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, das 5-Methyl-lO-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo(a,djcyclohepten wird roh weiter verwendet. Ausbeute: 52,5 g «40 % der Theorie.

109809/22U

BAD ORIGINAL

- 37 Beispiel 10 ; I '['.'■.

Analog Beispiel la) werden folgende Endprodukte erhalten!

a) aus 30,6 g (0,1 Mol) rohem 5,8-Dimethyl-lO-(l-piperazinyl)-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a.djcyclohepten und 17,8 g

(0,11 Mol) l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidäzolidinon rohes 1-[2-[4-(5,8-Dimethyl-io,ll-dihydro-5H-dibenzQfa,d} cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyll-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 30,2 g = 70 % der Theorie. Das Dioxalat · 2/3 hydrat (gefällt aus Aceton/Diäthyläther) und aus Essigsäureäthylester mit wenig Alkohol/Diäthyläther umkristallisiert) schmilzt bei 162-168°.

b) aus 30,6 g (0,1 Mol) rohem 5,8-Dimethyl-lO-(l-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a.djcyclohepten und 19,4 g

(0,11 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(5,8-Dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzofa.d] cyclohepten-lQ-ylO-l-piperazinylJ-propylJ-S-methyl-Z*· imidazolidinon. Ausbeute 32,2 g - 72 % der Theorie. Das Dioxalat · 1/3 hydrat schmilzt bei 198-200°.

Das als Ausgangsprodukt benötigte rohe 5,8-Dimethyl-10-(1-piperazinyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyclohepten wird analog Beispiel 9 c) - e) aus dem 5,8-Dimethyl-lO,lldihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepten-lO-on (Smp. 99° aus Diäthyläther) Über folgende Zwischenprodukte erhalten:

C₁) 5,S-Dimethyl-lO-hydroxy-lO.ll.dihydro-SH-dibenzoIa.d] cyclohepten. Smp. 87-94° aus Methylcyclohexan/Pentan.

C₂) 5,8 Dimethyl-10-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,djcyclohepten als Rohprodukt.

1 0 9 8 0 9/2244 original inspected

Beispiel 11

Analog Beispiel 4 werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 3,1 g (0,01 Mol) 8-Chlor-lO-(l-piperazinyl)-lO.ildihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 2,80 g (0,14 Mol)

l-Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff das l-[2-[4-(8-Chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-lO-yl)-l-piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon von» Smp. 134-135°. Ausbeute 2,4 g » 60 % der Theorie.

b) aus 2,7 g (0,01 Mol) 10-(1-PiperazinyL)-IO,ll-dihydro-5H-dibenzola.dlcyclohepten und 2,80 g (0,14 Mol) 1-Methyl-

3,3-bis(2-chloräthyl>harnstoff das 1-[2-f4-(lO,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-l-piperazlnylI-äthyl)-3-methyl-2-imldazolidinon vom Smp. 117-118°. Ausbeute 2,82 g * 70 X der Theorie.

c) aus 3,08 g (0,01 Mol) rohem 8-Methoxy-10-(l-piperazinyl)~lO» ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d)cyclohepten und 2,80 g (0,014

Mol) l-Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff das 1-(2-ί4-(8-Methoxy-lO.ll-dihydro-SH-dibenzola.dlcyclohepten-lO-yl)-!- piperazinyl]-äthyl|-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 122-123° (aus Essigsäureäthylester/Petroläther). Ausbeute 2,95 g « 68 % der Theorie.

109809/22 4 4 original inspected

d) aus 2,92 g (0,01 Mol) rohem 5-Methyl-10-(1-piperazinyl)-10,il-dihydro-5H-dibenzola,d]eyelohepten und 2,8 g

(0,014 Mol) l-Methyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff 2,63 g rohes I-[2-14-(5-Methyl-10,ll~dihydro-5H-dibenzo [a,dleyelohepten-10-yl)-1-piperazinyI]-äthyl]-3-methyi-2-imidazolidinon,das mit Oxalsäure das Dioxalat^#2/3 hydrat vom Smp* 120-125' liefert (aus Essigsäureäthylester/Aethanol-Diäthyläther).

e) aus 3,06 g (0,01 Mol) rohem 5,8-Dimethy1-10-(1-piperazinyl) 10,ll-dihydro-5H-diben2o[a,d]cyclohepten und 2,80 g

(0,014 Mol) l-Methyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff 2,55 g rohes 1-(2-(4-(5,8-Dimethyi-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo (a,dJcyclohepten-lO-yl)-1-piperazinyl]-Mthyl]-S-methyl^- imidazolidinon das mit Oxalsäure das Dioxalat ■ 2/3 hydrat vom Smp. 162-168' liefert.

• ORIGINAL INSPECTED

109809/22 44

/U39722

Beispiel 12

Analog Beispiel 4 wird erhalten aus:

a) 3,08 g (0,01 Mol) rohem 8-Methoxy-lO-(l-piperazinyl)-lO,lldihydro-SH-di-benzofa.dJcyclohepten und 3,18 g (0,014.MoI)

l-Isopropyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff 2,92 g l-[2-[4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-lO-yl)-lpiperazinyl]-athyl]-3-isopropyl-2~imidazolidinon, das mit Maleinsäure (aus Aceton/Diäthyläther gefüllt und aus Aethanol/ Diäthyläther umkristallisiert) das Bis-maleat · 3/4 hydrat vom Smp. 125-127° liefert.

Der als Ausgangsprodukt benötigte l-Isopropyl-3, 3-bis(2-chlora■thyl)-harnstoff wird wie folgt erhalten:

b) 10,5 g (0,1 Mol) frisch destilliertes Diäthanoiamin werden in 100 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei 0 - 5° im Verlauf von 30 Min. 8,95 g (0,105 Mol) Isopropylisocyanat zugetropft, welches in 20 ml abs. Methylenchlorid gelöst ißt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei RUckf lusstemperatur gerlihrt.

Nach erfolgter Abkühlung auf 0° werden 25,0 g (0,21 Mol) Thionylchlorid gelöst in 25 ml abs. Methylenchlorid bei 0-5° eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter RUckfluss gekocht, am Vakuum zur Trockne eingedampft und am Hochvakuum bei 40° getrocknet. Der erhaltene Rückstand, der ölige l-Isopropyl-3,3-bis(2-Chloräthyl)-harnstoff wird roh weiter verwendet.

109809/2244

Beispiel 13

Analog Beispiel 4 wird erhalten:

a) aus 2,7 g (0,01 Mol) 10-(l-Piperazinyl)-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 3,37 g (0,014 Mol) !-Butyls' 3-bis(2-chloräthyl) -harnstoff das 1-[2-[4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon vom Smp. 86-87° (aus Essigsäureäthylester/Petroläther). Ausbeute 2,99 g * 67 % der Theorie.

Der als Ausgangsstoff benötigte l-Butyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff wird analog Beispiel 12b) erhalten aus:

b) 10,5 g (0,1 Mol) frisch destilliertem Diethanolamin

und 10,4 g (0,105 Mol) Butylisocyanat mit 25,0 g (0,21 Mol) Thionylchlorid.

Der erhaltene Rückstand, der ölige l-Butyl-3,3-bis(2-chloräthyl)-harnstoff wird roh weiter verwendet.·

109809/2244

;. .,· ..· 2Ü39722

Beispiel 14 . ^!ί

Analog Beispiel 3a) werden folgende Endprodukte erhalten: ^¹*

a) aus 13,2 g (0,05 Mol) S.lO-Dichlor-lO.il-dihydro-SH-dibenzo la.djcyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-12-(1-Piperazinyi)-

ä'thyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das 1- [2- f4-(8-Chior-10,il-dihydro. 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyi]-äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 134-135°. Ausbeute 6,55 g ** 30 % der Theorie-Bis-methansulfonat · 1 1/3 hydrat, Smp. 180-181° aus Aethanol/Diäthylather.

b) aus 11,4 g (0,05 Mol) lO-Chlor-lO.li-dihydro-SH-dibenzola.d) cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-(2-(l-Piperazinyl)-

athyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das l-12-[4-(10,U-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yI)-1-piperazinyl}-äthyll-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 117-118°, Ausbeute 9,3 g * 46 % derTheorie.
Mono-maleat Smp. 172-173°(aus Aethanol/Diäthylather).

c) aus 12,9 g (0,05 Mol) rohem e-Methoxy-lO-chlor-lO.lldihydro-5H-dibenzo[a,dlcyclohepten und 15_;9 g (0,075 Mol)

l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-iiaidazolidinon das l-l2-[4-(8-Methoxy-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo{a_fd]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthylJ-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 122-123°, Ausbeute 8,7 g =48 % der Theorie.

Das Bis-maleat schmilzt bei 144-146° (aus Aethanol/Diäthyläther).

^109809/22U

- 43 ■:-■ ■;.;.

d) aus 13,2 g (0,05 Mol) e.lO-Dichlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzofa.dlcyclohepten und 18,0 g (0,075 Mol) 1-[3-(L-

Piperazinyl)-propylJ-3-a'thyl-2-imidazolidinon rohes l-[3-[4-(8-Chlor-10,ll-dlhydro-5H-dibenzo[a,d)cyclohepten-10-yl)-l-pipera- zinyll-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 7,7 g = 33 % der Theorie.

Das Bis-maleat schmilzt bei 113-115' (aus abs.Aethanol/Diäthyliither).

e) aus 11,4 g (0,05 Mol) lO-Chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzo[a,d] cyclohepten und 18,0 g (0,075 Mol) 1-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-äthyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-(4-(lO,ll-Dihydro-dibenzo [a,d]-cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyl1-propyl1-3-äthyl-2-iraidazolidinon. Ausbeute 10,4 g ^β 48 % der Theorie. Das Bis-maleat· 1/2 hydrat schmilzt bei 104-106' (aus Aceton mit wenig Aethanol/Diiithylather).

f) aus 12,9 g (0,05 Mol) e-Methoxy-lO-chlor-lO.ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,0 g (0,075 Mol) l-[3-(l-

Piperazinyl)-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes l-(3-{4-(8-Methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl}-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 9,65 g = 43 % der Theorie.

Das Bis-maleat · 3/4 hydrat schmilzt bei 106-108° (aus Aethanol/ Diäthylather).

g) aus 11,4 g (0,05 Mol) lO-Chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzo[a,d] cyclohepten und 19,0 g (0,075 Mol) l-.[2-(l-Piperazir.yl)-athyl].-

109809/22 4 4

ORIGIMALIWSPECTED

2U39722

3-butyl-2-itnidazolidinon das 1- [2- [4- llO,H-Dihydro-5H-difoenzo [a.dlcyclohepten-lO-yO-l-piperazinylJ-äthyll-3-butyl-2-£mida~ zolidinon vom Smp. 86-87° (aus EssigSciureäthylester/Petralother), Ausbeute 8,9 g = 40 % der Theorie.

109809/2244

ORIGINAL INSPECTED

2Ü39722

Beispiel 15

Analog Beispiel 3a) wird' folgendes Endprodukt erhalten:

a) aus 13,2 g (0,05 Mol) Sao
dibenzofa,d]cyelohpeten und 20,1 g (0,075 Mol) l-[3-(l~

Piperazinyl)-propyl}-3-butyl-2-imidazalidinon rohes l-{3-{4-(B-Chlor-10,11-dihydro~5H-dibenzo[a,d?cyclohepten-10-yl)-1- piperazinylJ-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon» Ausbeute 7,65 g = 31 % der Theorie.

Das Dihydrochlorid · 2/3 hydrat schmilzt bei 195-197° (aus Aethanol/Essigsäureä'thylester/Diä'thyläther).

Das als Ausgsngsprodukt benötigte 1-[3-(l-Piperazinyl)~ propylI-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt erhalten:

b) 218 g. (1,0 Mol) des nach Beispiel 5d) erhaltenen 1-(3-Chlorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon werden mit 175 g (1,1 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester in 1000 ml Diäthylketon gelöst und unter Zugabe von 304 g (2,0 Mol) Kaliumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert; der Rückstand wird 2mal mit 500 ml Chloroform ausgekocht und abfiltriert. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destil-

liert.

Das reine 1-[3-(4-Aethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imiclnzolidinon siedet bei. L8C-2lO^a/0>Ol Torr ^ · Ausbeute 266 g » 78 7, der Theorie,

1Ü9BO9/224 V

2U39722

c) 340,4 g (l,-0 MoL) 1-13- (4-Aetho:-;ycarbonyL-l-piiH'rajii.iiy|-)-v propyl )-3-butyl-2-imldnzoLidinon werden in eine Lösung ^r von 300 g Kaiiunhydroxyd in 1500 ml abs. Aethanol eingetragen und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird «bfiltriert und mit heisrem Atthanol ausgewaschen^

Pie vereinigten Filtrate werden am Vakuum wpitgehend eingeengt und der erhaltene Rückstand in 1000 mi Benzol und 300 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit BenzoL ausgeschüttelt. Die vereinigten benzoiischen Lösungen werden Über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der RUckstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das reine 1-[3-(L-Piperazinyi)-propyl]-3-butyi-2-imidazolidinon bei 145-150/0,01 Torr siedet. n^⁴= 1,5006, Ausbeute 250 g = 93 % der Theorie.

BAD ORIGINAL

Beispiel Κ»

Analog Beispiel 3a) wird folgendes Endprodukt erhalten:

a) aus 12,«* g (0,05 Mol) rohem B-Methoxy-lO-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzofa_fd]cyclohepten und 18,0 g (0,075 Mol)

1-l2-(l-Piierazinyl)-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon rohes 1-(2-[4-(8-Methoxy-lO,ll-dihydro-5H-dibenzoja,dl cycloherten-lO-yl^-l-piperazinyl)-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon, Ausbeute 10,1 g = 44 7= der Theorie. Das Bis-maleat · 3/4 hydrat schmilzt bei 125-127 (aus abs. Aethanol/Diäthylather).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-[2-(l-Piperazinyl)-äthyll-3-isopropyl-2-iraidazolidinon wird analog Beispiel 15b) und c) erhalten.

b) 190,6 g (1,0 Mol) des nach Beispiel 8b) erhaltenen l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon und 175 g (1,1 Mol)

l-Piperazincarbonsäureäthylester ergeben 280 g l-(2-(4-Aethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-äthyl1-3-isopropyl-2-imidazolidinon als rohen Rückstand, der nach der Entfernung eines Vorlaufes (Kp"= 14O-19O^c/0,Ol Torr) am Hochvakuum erhalten worden ist. Daraus erhält man

durch Verseifen 158 g 1-{2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-isopropyl 2-imidazolidinon. Ausbeute = 73 %, Kp. = 150-155/0,01 Torr n^⁴= 1,5034.

10980 9/ 2 2 Uk BAD ORIGINAL

Beispiel 17

Analog Beispiel 3a) werden folgende Endprodukte erhalten:

a) aus 12,1 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 9d) erhaltenen rohen 5-Methyl-lO-chlor-10,11-dihydro-511-dibenzo [a,d] eyelohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-[2-(l-Piperazinyl)-äthyU-3-tnethyl-2-imidazolidinon rohes 1- (2- l4-(5-Methyl-lO_rlldihydro-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten-l0-yl)-1-pipernzinyl}-äthylI-S-methyl^-imidazolidinon, Ausbeute 7,2 g = 37 % der Theorie» Das Dioxalat · 2/3 hydrat schmilzt bei 120-125' (aus Essigsäureathylester mit wenig Aethanol/Diäthyläther).

b) aus 12,1 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 9d) erhaltenen rohen S-Methyl-lO-chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzo[a,d]eyelohepten und 17,0 g (0,075 Mol) 1-[3-(l-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-(4-(5-Methyl-lO.ildihydro-5H-dibenzo|a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl^-3-Inethyl-2-iInidazolidinon. Ausbeute 7,55 g = 35 % der Theorie.

Das Dioxalat schmilzt bei 162-165°(aus abs.Aethanol/Diäthyläther).

c) aus 12,8 g (0,05 Mol) rohem 5,8-Dimethyl-lO-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-(2-(l-Pipernzinyl)-äthyU-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1_(2-(4-(5,8-Dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dleyelohepten-10-yl)-1-piperazinyl J-äthyl]-3-inethyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 6,9 g = 32 % der Theorie.

109809/2244

BAD ORIGINAL

2Ü39722

Das Dioxalat · 2/3 hydrat schmilzt bei 162-168° (aus Aethanol/ Essigsäureäthyle.ster/Aetheir).

d) aus 12,8 g (0,05 Mol) rohem 5,8-Dimethyl-10-chlor-10,11-

dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,0 g (0,075 Mol) 1- [3- (1-Piperazinyl)-propyl )-3-Tnethyl-2-lüidateli<ün<m «ofeM 1-[3-[4-(5,e-Dimethyl-lOjll-dihydro-SH-dibenzoIa.dlcycloheptenlO-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-methyl-2-imidazalidirion, Ausbeute 8,5 g =38 % der Theorie.

Das Dioxalat · 1/3 hydrat schmilzt bei 198-200° (aus wenig abs. Aethanol/Essigsäureäthylester/DiSthylather).

109809/2 244 _BAD ORIGINAL

Claims

2Ö39722

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von neuen I derivaten der allgemeinen ?or::.cl I,

OH, - OK.

i!-(oi!₂)_n-:

CH₂ JH₂

(D

in welcher

X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methojtygruppe,

R. eine niedere Alkylgimppe nit 1-4 t

Wasser;^ to ff o'ier 'lie Kothyl^ruppe und 2 oder 3 berleutüt,

Bov/ie ihrer Ail-jitLonr.nnl^e L.it anorganischen oder or£;ani:jchen Säuren, dadurch gekennzeichnet, <\·<ν.:ο nan eine Verbinlur.g der allgeneinon Formöl II,

109809/2244

BAD ORjQiNAL

N - H

(Π)

in welcher X und R₂ die unter Forsel I angegebene· haben, odor ein Alkalimetalle!erivat einer solchen Verbindung Bit einem reaktionsfähigen E3ter einer Verbindung der allgemeinen Fornel III,

HO - (CH₂J_n -

- ^R

(III)

H ο

in welcher R, und η die unter Formel I angegebene Bedeutung; haben, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorgrmicchen oder organischen SUure in ein Additionosalz übeiführt.
2. - Abändellung der; Verfahrens .^ί'.^Ιίοί: Anr.pruch 1, dadurch fckcrmseichnet, darr; r.nn eine Verbiniung der i."i Anspruch 1 definierten allgeneinen Toinel II, in welcher X und R₂ die dort unter Formel I angocebone Bedeutung haben, oder ein Alkalinetallderivat einer colchen -Verbindung ::it einer Verbindung der allgeneinnn Formel IV,

109809/22U

BAD ORIGINAL

2Ü39722

CH₂ - N CII₂

t I Civ)

" - C CH₂ - 1

km «·1«Ιμ»γ

Y Halogen beicutet,

u»l U* <1· le Anaprueh 1 unter Forael I an^of-ebenc hat, oJ»r nit ·1η«π Alkalin«talldcrivat einer solchen vuisctst, und geßebenenfalls Aus RcaktionnproJukt ait einer &r* orc»nlech«n o4«r organischen SHure in ein Ajditionssalz überführt.

BAD ORIGINAL 109809/22/./»
3 , Abänderung des Verfahrens ge.'uäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Forsel V,

(V)

in welcher X und R₂ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

- (CH₀) - N

2'n

Ii

(VI)

in welcher H, und η die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung uraoetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktiojio-

BAD ORIGINAL

103809/2244

2Ü39722

"■■!aw

produkt clt einer anorganischen oder organischen 3äure in'bin Addltionasalz überführt.

'
4 . Verbindungen der in Ansprach 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher X, R₁, R₂ und η die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Aiditionasalze nit anorganischen oder organischen Säuren.

5. Das l-[2-[4-(8-Jlethyl-10,ll-dinydro-5H--dibenso[a_#d) cyclohepten~10-yl)-l-piperazinyl3-Uthyl]-3-methyl-2-iaida2olidinon sowie seine Additionssalze mit anorganischen odor organleohen Säuren.

6. Das l-[2-l4-(8-Chlor cyclohepten-10-yl)-l-piperazinyl ]-äthyl J -3-aiethyl-2-inidaso~ lidinon sowie seine Additionssalze nit anorganischen oder organischen Säuren.

durch orale, rektale oder parent erale Verabrelfiiwrifgelner therapeutisch wirksamen Menge einej>*f?rbiniung der in Anspruch definierten allge.Tjeinejj**Ptfrnel I, in welcher X, R,, R^ und η die iUri tdiJtff^rTii'iH¹ Bedeutung haben, oder eines pharmazeutisch

Therapeutische Präparate zur Behandlung von ings- und Erregung;zuständen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten aliftü-

109809/2244

BAD ORJGMNAL

Ü39722

«einen Formel I» in welcher X, IL , R- ur.i η die dort gtbtne Bf>lcutu»e hata*, *dcr «in« pharaaaautisch- anneli^barcn StüLm ein«? aalehaa farHiadunf« i* lCoctiinatloii eit tinta inerten TnIf*mto/f uni {eßebenenfalla vtittrtn Zuschlagstoffen.

J.R. OBIGT 1.0.

31.13/EJA/vB 2.7.1970

1 0 9 8 0 9/2244 BAD ORIGINAL