DE1243199B

DE1243199B - Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinderivate

Info

Publication number: DE1243199B
Application number: DEA45348A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Habil Herbert Arnold; Dr Rolf Rebling; Dr Med Norbert Brock; Med Vet Habil Hans-Dieter L Dr
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1964-02-28
Filing date: 1964-02-28
Publication date: 1967-06-29
Also published as: MY6900349A; BG15398A3; FR4223M; BE668972A; CH446340A; US3320247A; GB1065296A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. CL:

C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/05

Nummer: 1 243 199

Aktenzeichen: A 45348 IVd.'12 ρ

Anmeldetag: 28. Februar 1964

Auslegetag: 29. Juni 1967

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I,

N N — (CHa)_n — N

Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinderivate

Anmelder:

Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik, Brackwede (Westf.)

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. habil. Herbert Arnold, Dr. Rolf Rebling, Bielefeld;

Dr. med. Norbert Brock,

Uerentrup über Bielefeld;

Dr. med. vet. habil. Hans-Dieter Lenke, Bielefeld

worin R Methyl oder Äthyl und η die Zahl 2 oder 3, vorzugsweise jedoch 2, bedeuten, sowie deren Salze.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach folgenden, an sich bekannten Verfahren in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines basischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur hergestellt:

A. Umsetzung eines Phenthiazihderivats der allgemeinen Formel II,

(Π)

CH₂ — CH₂ — CH₂ — X

B. Umsetzung von 3-Chlor-phenthiazin mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel IV,

X — CH₂ — CH₂ — CH₂ —ι

— (CH₂)„ —

Ν —R

worin R und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel II hat. C. Umsetzungdes Phenthiazinderivatsder Formel V,

worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise ein Halogenatom oder der Rest eines Schwefel- oder Sulfonsäureesters ist, mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel III,

CH₂ — CH₂ — CH₂ — N

(V)

NH

Η —N

— (CH₂)» —

mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel VI,

Hai — (CHo)_n — N F= O

(ΠΙ)

N —R

(VI)

worin R und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben.

worin η und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogenatom ist.

709 608/419

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise in einem organischen inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol oder Xylol, oder einem Äther, beispielsweise Dioxan. Je nach Natur der Reaktionskomponenten wird als basisches Kondensationsmittel vorzugsweise Triäthylamin angewandt oder ein Alkaliderivat, wie Natriumamid, eingesetzt. Man arbeitet bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Sieden des jeweils angegebenen Lösungsmittels.

Die bei diesem Verfahren zur Anwendung kommenden Imidazolidonderivate der allgemeinen Formeln III und IV sind nicht vorbekannt. Sie lassen sich dadurch herstellen, daß die durch Umsetzung von Oxazolidonen und Isocyanaten gemäß nachfolgender Formelgleichung

Hai — (CHa)_n — NCO —* Hai — (CH₂)* — N

N-R

wobei R und η die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, entsprechend der deutschen Patentschrift 1 226 589 erhältlichen l-Alkyl-3-(oj-halogenalkyl)-imidazolidone VI nach allgemein üblichen Methoden mit Piperazin zu Verbindungen der allgemeinen Formel III bzw. mit monosubstituierten Piperazinen zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden. An Stelle von Piperazin kann auch ein Mono-N-carbalkoxypiperazin der Formel VII

HN

N — CO — ORi

(VII)

worin Ri eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe ist, als Reaktionskomponente eingesetzt werden; in diesem Fall muß der Carbalkoxyrest vor der weiteren Umsetzung abgespalten werden. Das Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel V kann z. B. gemäß der deutschen Auslegeschrift 1 037 461 durch Umsetzung von 3-Chlor-10-(y-chlorpropyl)-phenthiazin mit Piperazin erhalten werden. An Stelle von Piperazin kann auch hier ein Mono-N-carbalkoxypiperazin der Formel VII eingesetzt werden, und in dem erhaltenen Produkt nun die Carbalkoxygruppe mit üblichen Methoden abgespalten werden.

Aus den Produkten der allgemeinen Formel I können Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren hergestellt werden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die Verbindungen entsprechend der Nomenklatur nach Beilstein bezeichnet sind. Für die Herstellung der

+ CO₂

(VI)

anspruchsgemäß als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen wird ein Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

a) N- [ß-{ 1 -MethyKZ-oxo-S-imidazolidyl)-äthyl]-piperazin

32,5 g l-Methyl-3-/?-chloräthyl-imidazolidon-(2) werden in 200 ecm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 31,6 g Monocarbäthoxypiperazin und 20,2 g Triäthylamin 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend filtriert man vom ausgefallenen Triäthyl-aminhydrochlorid ab und zieht das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Kp.0,01 = 203 bis 207°C; Ausbeute 45 g (79,11%).

30 g des so erhaltenen N-[/?-(l-Methyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]-N'-carbäthoxy-piperazins werden in 250 ecm 10%iger alkoholischer Kalilauge gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend filtriert man vom Kaliumcarbonat ab und zieht den Alkohol auf dem Dampfbad ab. Der Rückstand wird mit 4O°/oiger Natronlauge behandelt und das sich dabei ausscheidende öl mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge werden nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat auf dem Wasserbad eingeengt und der verbleibende Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 16 g N-[/i-(l-MethyI-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]-piperazin. Ausbeute 71,15% der Theorie.

Die homologen Verbindungen werden analog dargestellt.

Die physikalischen Daten dieser Verbindungen ergeben sich aus der folgenden Tabelle I

Tabelle	N-[/Hl-MethyI-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]- piperazin	I	155	bis	158°	C	n'i = 1,5133
H —N N —(CH₂>2 —N—F=O	Kp.0,01 =
I N — CH₃
N-[/?-(l-Äthyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]-piperazin		160	bis	165°	C	ni² = 1,5111
H —N N —(CH₂)2 —N F=O	Kp.0,01 =
In — C₂H₅

Fortsetzung

N-[y-(l-Methyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-n-propyl]-piperazin

H-N

N-CH₃

N- [y-( 1 -Äthyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-n-propyl]-piperazin

H-N

Die Ausbeuten bewegen sich zwischen 65 und 72⁽¹/o.

b) N-!--[3-Chlorphenthiazinyl-(10)]-n-propyl}-N'-(1 -methyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]-piperazin

23 g 3-Chlor-10-(;-chlorpropyl)-phenthiazin werden in 100 ecm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 15,36 g des gemäß 1 a) erhaltenen N-[/Hl-Methyl - 2 - oxo - 3 - imidazolidyl) - äthyl] - piperazins und 7,49 g Triäthylamin 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches saugt man das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid ab und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und schließlich über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers fraktioniert man den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum und erhält die N - \γ - [3 - Chlorphenthiazinyl - (1O)] - η - propyl}-N'-[/i-(l-methyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]-piperazin-Base. Kp.0.01 um 260C; Ausbeute 18,5 g (51,33%).

Zur Darstellung des Dihydrochlorids löst man die destillierte Base in absolutem Äther und versetzt diese Lösung in der Kälte mit salzsaurem Äther. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt und zweckmäßigerweise aus Dioxan oder aus Aceton, das mit wenig Methanol versetzt ist, umkristallisiert. F. 236 bis 242 = C.

Beispiel 2

N-|;'-[3-Chlorphenthiazinyl-(10)]-n-propylj-N'-[/Hl-äthyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]-piperazin

22 g (0,071 Mol) 3-Chlor-10-(v-chlorpropyl)-phenthiazin werden in 100 ecm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 16,05 g (0,071 Mol) N-[/i-(l-Äthyl-2-oxo-3-imidazoIidyl)-äthyl]-piperazin und 7,17g(0,071 Mol) Triäthylamin 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das N-[/j-(l-Äthyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthylj-piperazin wurde analog Beispiel 1 a) aus l-Äthyl-3-/i-chloräthyl-imidazolidon-(2) und Monocarbäthoxypiperazin hergestellt.

Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1 b). Man erhält die N-H3-Chlorphenthiazinyl-(10)J-η - propyl} - N' - [ß - (1 - äthyl - 2 - oxo - 3 - imidazolidyl)-äthyl]-piperazin-Base. Kp.0,01 = 260 bis 265^J C; Ausbeute 19 g (53,57%).

Kp.0,02 = 165 bis 170⁰C

Kp.0.01 = 168 bis 170⁰C

ng = 1,5140

Zur Darstellung des Dihydrochlorids löst man die Base in absolutem Äther und versetzt diese Lösung allmählich in der Kälte mit salzsaurem Äther. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt und zweckmäßigerweise aus Dioxan oder aus einem Gemisch bestehend aus Aceton und wenig Methanol umkristallisiert. F. 227 bis 233 "C.

B e i s ρ i e 1 3

N-i5'-[3-Chlorphenthiazinyl-(10)]-n-propyl}-

N'-[v-(l-methyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-n-propyl]-

piperazin

24,8 g (0,08 Mol) 3-Chlor-10-(;-chlorpropyl)-phenthiazin werden in 100 ecm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 18 g (0,08 Mol) N-[;-(l-Methyl-2-oxo-3 - imidazolidyl) - η - propyl] -piperazin und 8,1 g (0,08 Mol) Triäthylamin 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das N-[;--(l-Methyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-n-propyl]-piperazin wurde analog Beispiel 1 a) aus l-Methyl-i-^-chlor-n-propyl-imidazolidon-(2) und Monocarbäthoxypiperazin erhalten.

Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1 b). Man erhält die N-,'7-[3-Chlorphenthiazinyl-(10)]-n - propyl} - N' - [γ - (1 - methyl - 2 - oxo - 3 - imidazolidyl)-n-propyl]-piperazin-Base. Kp.0.01 = 265 bis 270C; Ausbeute 19 g (47,49%).

Zur Darstellung des Dihydrochlorids wird die Base, wie in Beispiel 1 b) beschrieben, mit salzsaurem Äther behandelt und aus einem Aceton-Methanol-Gemisch umkristallisiert. F. 246 bis 250 C.

Beispiel 4

N-(7-[3-Chlorphenthiazinyl-(10)]-n-propyl}-

N'-[}'-( 1 -äthyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-n-propyl]-piperazin

24 g (0,077 Mol) 3-Chlor-10-(_rchlorpropyl)-phenthiazin werden in 100 ecm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 18,60 g (0,077 Mol) N-|>/-(l-Äthyl-2-oxo-3 - imidazolidyl) - η - propyl] - piperazin und 7,82 g (0,077MoI) Triäthylamin 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das N-[_r(l-Äthyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-η-propyl]-piperazin wurde analog Beispiel 1 a) aus l-Äthyl-3-y-chlor-n-propyl-imidazolidon-(2) und Monocarbäthoxypiperazin erhalten. Die Aufarbeitung der N-{y-[3-Chlorphenthiazi-

nyl-(10)]-n-propyl}-N'-[}'-(l-äthyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-n-propyl]-piperazin-Base erfolgt analog Beispiel Ib). Kp.0.01 um 270°C; Ausbeute 22 g (55,30%).

Zur Darstellung des Dihydrochlorids wird die Base, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit salzsaurem Äther behandelt und aus einem Aceton-Methanol-Gemisch umkristallisiert. F. 237 bis 239°C.

Das dimaleinsaure Salz erhält man wie folgt: 7 g obiger Base werden in Aceton gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 5 g Maleinsäureanhydrid ίο (Überschuß) in wenig Wasser über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle lassen sich aus Äthanol Umkristallisieren. Schmelzpunkt 166°C; Ausbeute 6 g (69,95%).

15 Beispiel 5

N-!H3-Chlorphenthiazinyl-(10)]-n-propyl}-

N'-[/i-(l-methyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]-

piperazin-dihydrochlorid

In einem 11 fassenden Tubuskolben, der mit Eiskochsalzmischung gekühlt wird, gibt man zu einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 4,6 g Natrium (0,2 Mol) und 200 ecm Ammoniak, dem man eine Spatelspitze Fe(NO3)3 · 9 H2O zusetzt) nach und nach und unter Rühren 46,8 g 3-Chlorphenthiazin (0,2 Mol). Anschließend versetzt man mit 200 ecm Toluol (Lösung I).

Eine Lösung von 4,8 g (0,21 Mol) dispergiertem Natrium in 150 ecm Toluol wird zu einer Lösung von 56,8 g (0,21 Mol) N-[/?-(l-Methyl-2-oxo-3-imidazolidyl) - äthyl] - N' - (7 - oxy - propyl) - piperazin in 50 ecm Toluol gegeben. In diese Lösung läßt man 40 g p-Toluolsulfonylchlorid, in 100 ecm Toluol gelöst, bei 0 bis 5°C allmählich unter Rühren eintropfen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird vom ausgefallenen Kochsalz abgesaugt, und man erhält eine Lösung II von N-[/?-(l-Methyl-2-oxo-3-imidazolidyl)-äthyl]-N'-[y-(p-toluolsulfonat)-propyl]-piperazin in Toluol.

Diese Lösung II wird tropfenweise unter Rühren bei 90 C zur Lösung I gegeben. Bei dieser Temperatur wird 2 Stunden weitergerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Na-p-Toluolsulfonat abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Benzol aufgenommen und mehrere Male mit Wasser ausgewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Benzols wird der verbleibende Rückstand in absolutem Äther gelöst und in der Kälte mit überschüssigem salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Dihydrochlorid der Base wird abgesaugt und aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert. Ausbeute 34 g; F. 236 bis 242 ⁰C.

Beispiel 6

auf dem Dampfbad eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Phase mehrere Male mit Wasser ausgewaschen. Nach dem Trocknen wird aus dieser Lösung die Base mit überschüssigem salzsaurem Äther in der Kälte als Hydrochlorid ausgefällt und nach dem Absaugen aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4 g; F. 236 bis 242⁰C.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch besonders durch starke psychosedative und antiemetische Wirkungen gekennzeichnet, die im Vergleich mit bekannten Phenthiazinderivaten mit ähnlicher Konstitution in überraschendem Ausmaß verbessert sind, wie sich aus den folgenden Daten ergibt.

In den folgenden pharmakologischen Versuchen a bis d wurden folgende Verbindungen miteinander verglichen:

1. N - {γ - [3 - Chlorphenthiazinyl - (10)] - η - propyl}-N' - [ß - (1 - methyl - 2 - oxo - 3 - imidazolidyl) - äthyl]-piperazin gemäß Beispiel 1 b);

2. N - {γ - [3 - Chlorphenthiazinyl - (10)] - η - propyl}-N' - [ß - (1 - äthyl - 2 - oxo - 3 - imidazolidyl) - äthyl]-piperazin gemäß Beispiel 2;

3. 3-Chlor-10-{y-[4'-(jS-hydroxyäthyI)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin gemäß USA.-Patentschrift 2 838 507;

4. 3 - Chlor -10 - (γ - dimethylamine - propyl) - phenthiazin gemäß schweizerischer Patentschrift 296 185.

Die Verbindung Nr. 3 ist unter der Bezeichnung »Perphenazin« und die Verbindung Nr. 4 ist unter der Bezeichnung »Chlorpromazin« im Handel. Sie gelten als hochaktive Neuroleptica der Phenthiazinreihe.

a) Zur Prüfung der sedativen Wirkung an der Ratte wurden die Substanzen subeutan appliziert. Die Tiere galten als sediert, wenn sie weder Spontanbewegungen zeigten, noch durch schwache mechanische Reize (Anstoßen) zu Bewegungen veranlaßt werden konnten (Tabelle II).

Tabelle II
Sedative Wirkung · Ratte se.

Verbindung	DE95	Relative Wirksamkeit
Nr.	uMol/kg	[Perphenazin (Nr. 3) = 100]
1	2,2	268
2	5,4	109
3	5,9	100
4	17,0	35

N-!H3-Chlorphenthiazinyl-(10)]-n-propyl}-

N'-[^-(l-methyl-2-oxo-3-imidazolidyI)-äthyl]-

piperazin-dihydrochlorid

60

9 g 10 - (Piperazinopropyl) - 3 - chlorphenthiazin (0,025 Mol) werden in 100 ecm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 5 g l-Methyl-S-^-chloräthyl-imidazolidon-(2) (0,031 Mol) und 2,55 g Triethylamin (0,025 Mol) 15 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat Bezieht man die Wirksamkeit der verschiedenen Präparate auf die Verbindung Nr. 3 (Perphenazin), so sieht man, daß die erfindungsgemäß herstellbare Substanz Nr. 1 eine fast dreimal stärkere Wirksamkeit besitzt als Perphenazin. Gegenüber Chlorpromazin (Nr. 4) sind die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen etwa 8,5- bis 3mal wirksamer.

b) Die narkoseverlängernde Wirkung wurde an Mäusen geprüft. Die Tiere erhielten die Präparate ip. und 30 Minuten später 68 mg/kg Hexobarbital-Na iv. Als Kriterium für die Narkosedauer diente das Wiederauftreten des Umkehrreflexes (Tabelle III).

Tabelle III
Narkoseverlängernde Wirkung · Maus ip.

Verbindung	Dosis*)	Relative Wirksamkeit
Nr.	aMol/kg	(Perphenazin = 100)
1	3,4	212
2	3,7	195
3	7,2	100
4	6,8	106

In vergleichenden Toxizitätsversuchen (Ratte se.) ergab sich für alle geprüften Substanzen gleichmäßig eine relativ geringe Toxizität.

Tabelle VI
Toxizität

IO

*) Dosis, die eine Verdoppelung der Narkosedauer bewirkt.

In dieser Versuchsanordnung erreichten die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen Nr. 1 und 2 das Doppelte der Wirkung der beiden bekannten Vergleichspräparate Nr. 3 und 4.

c) Zur Beurteilung der hypothermischen Wirkung an Ratten wurde die Dosis bestimmt, die nach subcutaner Applikation eine durchschnittliche Senkung der normalen Körpertemperatur um —1,0 C verursacht (Tabelle IV).

Tabelle IV
Hypothermische Wirkung · Ratte se.

Verbindung	DL₅₀*)	Relative Toxizität
Nr.	uMoI/kg	(Perphenazin = 100)
1	1156	84
2	1188	82
3	973	100
4	1307	74

20 *) 7-Tage-Wert.

Hieraus errechnet sich für die sedative und die antiemetische Wirkung folgende therapeutische Breite:

Tabelle VII
Therapeutische Breite

Verbindung	DE -1,0C	Relative Wirksamkeit
Nr.	uMoI/kg	(Perphenazin = 100)
1	1,1	275
2	1,9	158
3	3,0	100
4	3,7	81

In diesem Test wurde mit den erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen Nr. 1 und 2 im Vergleich zu Nr. 3 eine Wirksamkeitssteigerung um das 1,6-bis 2,8fache bzw. im Vergleich zu Nr. 4 um das 2- bis 3,5fache erhalten.

d) Die antiemetische Wirkung wurde am Apomorphinerbrechen des Hundes geprüft. Die Tiere galten als geschützt, wenn 30 Minuten nach der se. Injektion der Prüfungspräparate durch 0,05 bis 0,07 mg/kg Apomorphin (im.) kein Erbrechen mehr auftrat (Tabelle V).

Tabelle V
Antiemetische Wirkung · Hund se.

Verbindung	DE»	Relative Wirksamkeit
Nr.	μΜθΙ/kg	(Perphenazin = 100)
1	0,143	122
2	0,096	179
3	0,172	100
4	7,3	2,3

50

55

60

Hinsichtlich der antiemetischen Wirkung war Verbindung Nr. 2 besonders wirksam (79% Wirkungssteigerung gegenüber Perphenazin-Verbindung Nr. 3). Auch Verbindung Nr. 1 war noch um 22% stärker antiemetisch wirksam als diese hochwirksame Vergleichssubstanz. Verbindung Nr. 4 (Chlorpromazin) wirkt dagegen nur sehr schwach antiemetisch.

Verbindung

Nr.

30 2 3 4 *) 7-Tage-Wert.

Therapeutische Breite

Sedative Wirkung	Antimetische Wirkung
Ratte se.	Hund se.
525	8 080
220	12 380
165	5 660
77	179

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I,

CH₂ — CH₂ — CH₂ —j

-(CHs)_n-N—=0
N —R

worin R Methyl oder Äthyl und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise A. ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II,

CH₂-CH₂-CH₂-X

709 608/419

worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters ist, mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel III,

C. das Phenthiazinderivat der Formel V,

H — N N — (CHo)_n — N

CH₂ — CH₂ — CH₂ — N

mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel VI,

Hal — (CHa)_n — N F= O

N — R (VI)

worin η und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines basischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, worauf die erhaltenen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren überführt werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:

worin R und η die gleiche Bedeutung wie in Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 097 995;

Formel I haben und X die gleiche Bedeutung Journal of General Chemistry of the USSR,

wie in Formel II hat, oder 30 Bd. 32, 1962, S. 1892 bis 1895.

(III) ίο

worin R und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, oder

B. 3-Chlor-phenthiazin mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel IV,

X — CH₂ — CH₂ — CH₂

-N N — (CHa)_n — N—F= O