DE2036907A1

DE2036907A1 - Verfahren zum Reinigen von Cephalexin

Info

Publication number: DE2036907A1
Application number: DE19702036907
Authority: DE
Inventors: Phillip Thomas Pinner Middlesex Siddons (Großbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1969-09-26
Filing date: 1970-07-24
Publication date: 1971-04-15
Also published as: GB1317159A; CH545317A; FR2060565A5; US3676437A; NL7010977A; JPS4940237B1

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - DIpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F,

PATENTANWÄLTE

,un.

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Case F.N. 95-1

Cephalosporin 121

β MONOHEN 2,

BRSUHAUSSTRAS3E 4/1 Il

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Großbritannien

Verfahren zum Reinigen von Cephalexin.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Reinigung von 7ß-(rj-2-Aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em~ 4-carbonsäure (die im allgemeinen als Cephalexin bezeichnet wird).

Die Cephalosporinverbindungen, mit denen sich die vorliegende Anmeldung befaßt, werden im allgemeinen unter Bezugnahme auf Cepham (vgl. Journal Am. Chem. Soc, 1962, 84, 34ΟΟ und J.Chem. Soc, 1965, 5031) bezeichnet. Der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf die Grundeephamstruktur mit einer Doppelbindung.

Cephalexin kann beispielsweise durch Reduktion mit Zink/Säure von 2,2,2-a?richloräthyl-7ß-[D(-)-U-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-2-aminophenylacetamido]-3-methylceph-3-em-4-carboxylat oder einem ähnlichen Vorgänger hergestellt werden. Solche Vorläufer können aus Penicillinverbindungen durch Vielstufenverfahren erhalten werden, bei denen Ringerweitung einer Penicillinverbindung stattfindet, beispielsweise wie es in der US-Patentschrift 3 275 626 beschrieben ist. Während einer solcher Reduktionsstufe verbleiben Verunreinigungen in der erhaltenen sauren wäßrigen Lösung des Cephalexins, mit dem Ergebnis, daß diese Lösung weiter gereinigt werden muß. Saure wäßrige Lösungen von Cephalexin, die Verunreinigungen enthalten, können ebenfalls nach anderen Verfahren erhalten werden.

1 O 9 8 Ί B / 2 2 6 6

ORIGINAL !MSPECTED

2Ό3Β907

_ 2 - ■

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung von Cephalexin mit hoher Reinheit aus einer rohen sauren wäßrigen Lösung von Cephalexin«

Die vorliegende Erfindung liefert somit ein Verfahren zur Reinigung von rohem Cephalexin das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine rohe saure wäßrige Lösung von Cephalexin mit Methanol kontaktiert wird, der pH-Wert der Lösung auf ungefähr 4 eingestellt wird, damit die Kristallisation von Cephalexin anfängt, danach gewünschtenfalls ein Lösungsmittel zufügt, in dem das. Cephalexin nicht oder nur gering löslich ist_s beispielsweise ein Keton, und nachdem die Kristallisation in dem gewünschten Maße stattgefunden hat, die Mutterlauge abtrennt»

Man nimmt an, daß das Methanol bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine doppelte Rolle ppielt. Zusätzlich,, daß es vorhandene Verunreinigungen aufnimmt, erscheint es so, daß das Methanol die Kristallisation des Cephalexins verzögert, wodurch die Kristalle mehr Zeit erhalten^ um sich zn bilden^ mit gleichzeitiger Verbesserung der Qualität»

Liegt das Cephalexin in einer sauren Lösung vor₉ wie es der 3?all sein würde, wenn es durch die ^uvor erwähnt© Zink/Saurereduktion des 2,2,2-!Drioliloräthyl-7ß-[3)(-)-li-(2,2s,2-tric]iloräthoxycarboriyl)-2-aminopIienylacetamiäo]-3-ffl@thylceph«=3-em--4- carboxylats oder ähnlichen Vorläufern gebildet worden wäre, so kann eier "pH-Wert der Lösuag durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base auf ungefähr 4 eingestellt werden«"Vorzugsweise sollte die Base wasserlöslich sein mad geeignete Basen schließen Alkalimetallhydroxid©₉ beispielsweise Uatriumhy« droxyd, und stickstoffhaltige Basen^ wie Ammoniak,, Iriäthylamin^ Morpholin, Xtaanolamin etc«, ein_e

Die Kristallisation des Cephalexins_p di© dann anfängt„ wenn der. pH-Wert der !lösung auf ungefähr 4 eingestellt ist₀ kann durch Zugabe eines für das Cephalexin ⁹ⁱIielit»Ii6simgsmitt©ls" wie einem

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Keton, das mit Wasser mischbar ist, "beispielsweise Aceton oder Methylethylketon, kontrolliert werden.

Obgleich die Menge an Methanol, die zu der wäßrigen Lösung zugefügt wird, nicht kritisch ist, kann man gute Ergebnisse erhalten, wenn man ein Methanolvolumen zufügt, das ungefähr dem Volumen der wäßrigen Lösung entspricht. Methanolvolumen im Bereich von 25 bis 70 io (YoI./VoI) können verwendet werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man Cephalexin mit hoher Reinheit.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-[D-(-)-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylJ^-aminophenylacetamidoj-^-methylceph-J-em-^ carboxylat, die 0,5 Mol Methylisobutylketon (300 g) enthielt, in 98$iger Ameisensäure (1 200 ml) wurde mit Zinkstaub (225 g) behandelt. Nach der Umsetzung und nach der Entfernung des Zinks wurde die Ameisensäurelösung (ca. 2,5 ltr.) auf 300 ml einkonzentriert und Essigsäure (240 ml) wurde zugefügt. Diese Reaktionsmischung wurde erneut auf 260 ml aufkonzentriert und mit Essig- | säure auf ein Volumen von 450 ml verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser (500 ml) und Äther (2,4 ltr.) geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die Itherschicht wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt und ein Teil, der 105 g des Ausgangsmateriales entsprach, wurde mit 200 ml Methanol verdünnt und auf 40° erwärmt. Der pH wurde auf 4.0 mit Triäthylamin eingestellt und dann ließ man die Mischung abkühlen. Die Aufschlämmung wurde mit Aceton auf 400 ml verdünnt und 2 Stunden gekühlt. Filtration lieferte das Produkt, Cephalexin, (34,8 g, 67,3 *). Ea]₁J + 149° (c 1,0 in H₂O). \ _max == 261,

109815/2 266

^E1cm - ^{221 in H}2⁰·

2036307 - 4 -

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,2,2-a}richloräthyl-7ß~CD(-)-N-(2,2,2-tricliloräthoxycarbonyl)-2-aminophenylacetamido]-3~methylceph-3-em-4-carboxylat, die 0,5 Mol Methylisobuty!keton (50 g) in 98$iger< Ameisensäure (0,2 ltr.) enthielt, wurde mit Zinkstaub (39,2 g) behandelt. Nach der Umsetzung und der Entfernung des Zinks wurde die Ameisensäurelösung (ca. 0,4 ltr.) im Vakuum auf 50 ml konzentriert und mit Methanol (75 ml), das konzentrierte Chlorwasserstoff säure (6 ml) enthielt, verdünnt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck (508 mm Hg) erwärmt, bis kein weiteres Methylformiat abdestillierte (ca. 0,5 Stunden) und dann wurde sie mit Methanol auf 150 ml verdünnt. Der pH-Wert wurde mit Triäthylamin auf 4,0 eingestellt und dann ließ man die Mischung eine Stunde stehen und dann verdünnte man mit 300 ml Aceton. Die Mischung wurde eine Stunde gekühlt und filtriert, wobei man das Cephalexin (15,2 g) erhielt, 62 # Ausbeute (Theorie). [a]_D +148° (c 1,0 in H₂O), \_max = 261 nm, E^ = 214 in H₂O, das NMR-Spektrum zeigte, daß die Verbindung mit Cephalexin identisch war.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-[D(-)-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-2-aminophenylacetamido]-3-methyIceph-3-em-4-carboxylat, die 0,5 Mol Methylisobuty!keton (200 g) in 98$iger Ameisensäure (800 ml),enthielt, wurde mit einer Suspension von Zinkstaub (150 g) behandelt. Nach der Umsetzung und der Entfernung des Zinks wurde die Lösung (ca. 1,6 ltr.) im Vakuum auf 200 ml konzentriert und Essigsäure (170 ml) wurde zugefügt. Die Mischung wurde erneut auf 200 ml konzentriert und weitere Essigsäure (170 ml) wurde zugefügt. Diese Lösung wurde auf 260 ml konzentriert und Essigsäure (60 ml) und Wasser (200 ml) wurden zugefügt. Die Lösung wurde mit Äther (1600 ml), der Wasser. (50 ml) enthielt, extrahiert und die itherschicht wurde mit Wasser (60 ml und 40 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden in Anteilen folgendermaßen behandelt:

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a) Die Lösimg (100 ml) wurde mit Methanol (25 ml) verdünnt und auf 40⁰C erwärmt. Der pH-Wert der lösung wurde mit Triethylamin auf 4,0 eingestellt und die Mischung wurde 0,25 Stunden aufbewahrt. Aceton (125 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde gekühlt und filtriert, wobei man das Cephalexin in 81$iger Ausbeute (Theorie) erhielt, [«]■,> + 149°, ^_max = 261 nm, E^_m = 218 in H₂O. .

b) Die Lösung (100 ml) wurde mit Methanol (54 ml) verdünnt und auf 40° erwärmt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Triäthylaain auf 4,0 eingestellt und die Mischung wurde 0,25 Stunden stehen gelassen. Aceton (154 ml) wurde zugefügt, die Mischung wurde gekühlt und filtriert, wobei man in 81,3#iger Ausbeute (Theorie) Cephalexin erhält. [a]_D + 149°, A _max = 261 nm, B^ = 218 in H₂O.

c) Die Lösung (i00 ml) wurde mit Methanol (100 ml) verdünnt und auf 40° erwärmt Der pH-Wert wurde mit-Triäthylamin auf 4,0 eingestellt und die Mischung wurde 0,25 Stunden stehen gelassen. Aceton (200 ml) wurde zugefügt und die lischung gekühlt und filtriert, wobei/Tn 76,3$iger Ausbeute (Theorie) Cephalexin erhielt· Ca]_D + 149°, λ _ffiax - 261 nm, E^ = 218 in H₂O.

d) Die Lösung (100 ml) wurde mit Methanol (300 ml) verdünnt und auf 40° erwärmt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit ffiriäthylamin ä aus 4,0 eingestellt und die Mischung wurde 0,25 Stunden aufbewahrt. Aceton (400 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde gekühlt und filtriert, wobei man in 62,2#iger Auebeute (Theorie) Cephalexin erhielt. [a]_D + 151°, li_m » 261 nm, ^ 220 in H₂O.

Beispiel 4

Eine wäßrige Lösung des Roaktionsproduktes wurde wie in 3 oben beschrieben, aus 300 g dee Ausgangsmaterials erhal:,·μ· Diese wurde mit dem gleichen Volumen Methanol verdünnt im,ä in fünf Teile geteilt, die folgendermaßen behandelt wurden.:

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~6-

203^07

a) Die lösung wurde auf 40° erwärmt und die pH wurde mit Triäthylainin auf 4«Q eingestellt» Man ließ die Mischung eine Stunde stehen und verdünnte mit dem gleichen Volumen Aceton. Die Misehung wurde gekühlt und filtriert, wobei man Cephalexin in 84fSiger Ausbeute (Theorie) erhielt, [a]^ * 149,5° (c, 1,0 in

^H2⁰⁾'

= ^2β1

)
^E1cm ^{e 218 in H}2⁰·

b) Die Lösung wurde auf ähnliche Weise mit Ajmoniumhydroxydlösung (d = Oj88) anstelle von Eriäthylamin behandelt. Cephalexin wurde in 81₉3$i.ger Ausbeute (Theori©) erhalten. [a]_D+148,5°. <e, 1,0 in H₂O), I _m&x - 261 xm_f E^ - 218 in

_m&x

P c) Die Lösung wurde auf ähnliche Weise behandelt, wobei man ön-Hatrimohydroxyd verwendet©«, Cephalexin wurde in 31,3$iger Ausbeute (Eieorie) erhalten«, [α]_Β + 149₉5° (c, 1,0 in HgO)₉ = 261 ma«, e!?L - 216 in H-O.

d) Die Lösung ujiird© auf ähnliche Ifeise mit Ithaaolamin als Base behandel·!;« Cephalexin wurde la 8O₃Talges¹ Änstseiite (Sheorie) erhalten, [ffij-ß + 149° Ce₃ 1,0 InH₂O), ^_x - 261 nm_s ^ 219 in H₉O.

e) Die LSsirng wurde auf älinliche Ifeiee mit Mopholin als Base handelt» Cephalexin wurde ia 79foig®T Ausbeute (Sheorie) erhal . [a]_D + 159° (o, 1₉0 ia ^

:₂c

218 in H«0.

Beispiel 5

Eine wäßrig© Lösung i®e R©akti©asps?©ä.ulrfe@s imsü® wie in Bei· spiel 5 oben b@sehri©ben_p aus 40 i
ten. Biese wjxd© mit» ü®m gleieh©iL
in swei Seile geteilt _g die folgeai©:

oben Voliasea lset@ia ^Qs

ESisehisaag

Cephalexin in 79#iger Ausbeute (Ü?heorie). [α]^ + 150° (_c, 1,0 in H₂O), A max =261 mn, E^_m = 223 in HgO.

b) Die Lösung wurde mit Iriäthylamin auf einen pH-Wert von eingestellt und gekühlt. !Filtration lieferte Cephalexin in 74,5#iger Ausbeute (Iheorie). [ccl-p + 149° (c, 1,0 in HgO),

λ max =²⁶¹ **> ^Eicm = ^{221 in H}2⁰·

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Claims

Patentansprüche

(1./Verfahren zur Reinigung von rohem Cephalexin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine rohe saure wäßrige Lösung des Cephalexins mit Methanol behandelt, den pH-Wert der Lösung auf ungefähr 4 einstellt, damit die Kristallisation des öephalexins beginnt und die Mutterlauge, nachdem die Kristallisation zu dem gewünschten Ausmaße stattgefunden hat, abtrennt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base auf ungefähr 4 eingestellt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Base wasserlöslich ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallhydroxyd oder eine stickstoffhaltige Base ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natriumhydroxyd, Ammoniak, Iriäthylamin, Morpholin oder A'thanolamin ist.
6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation des Cephalexins durch Zugabe eines Uichtlösungsmittels für Cephalexin kontrolliert wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Hlchtlösungsmittel ein mit Wasser mischbares Keton ist.
8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen an zugefügtem Methanol ungefähr gleich ist dem Volumen der wäßrigen Lösung.

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