DE20321227U1

DE20321227U1 - Isostrukturelle Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-Aza-9a-Methyl-9a-Homoerythromycin A

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Publication number: DE20321227U1
Application number: DE20321227U
Authority: DE
Original assignee: Pliva Hrvatska doo; Pliva Istrazivanje i Razvoj doo
Current assignee: Pliva Hrvatska doo
Priority date: 1987-12-29
Filing date: 2003-03-18
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2013-03-19

Abstract

Im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A mit der Formel Ia:

wobei S ein organisches Lösungsmittel ist, das zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist, und y 0 ist und x 1 ist und wobei das Pseudopolymorph durch die monokline Raumgruppe P2₁, und die durchschnittlichen Einheitszellenparameter, umfassend die Kristallachsenlängen von a = 15,5–17,0 Å, b = 15,5–17,0 Å und c = 17,5–19,5 Å und
die Winkel zwischen den Kristallachsen von α = γ = 90° und β = 106°–112°, gekennzeichnet ist.

Description

Unter U.S.C. § 119(e) beansprucht diese Anmeldung die Priorität der früheren vorläufigen Anmeldung Nr. 60/394,705, eingereicht am 8. Juli 2002, und der früheren vorläufigen US-Anmeldung Nr. 601393,612, eingereicht am 3. Juli 2002, deren gesamte Inhalte hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
Unter 35 U.S.C. § 119 beansprucht diese Anmeldung Priorität vor der am 18. März 2002 eingereichten kroatischen Patentanmeldung Nr. P20020231A.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue isostrukturelle Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A und pharmazeutische Formulierungen, die diese umfassen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A ist das erste und immer noch das einzige 15-gliedrige halbsynthetische Makrolid-Antibiotikum, das aus der Gruppe der Azalide auf dem Markt ist [Merck-Index, 12. Ausgabe (1996), S. 157 (946)]. Es besitzt die Formel
Die Synthese von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A ist in der US-Patentschrift Nr. 4,517,359 beschrieben. Sein antibakterielles Spektrum (J. Antimicrob. Chemother., 1987, 19, 275), seine Wirkungsweise (Antimicrob. Ag. Chemother., 1987, 31, 1939) und die Pharmakologie (J. Antimicrob. Chemother., 1993, 31, Suppl.E, 1–198) sind gut bekannt.
9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A tritt in amorpher Form und in mehreren verschiedenen kristallinen Formen auf, die durch unterschiedliche Anordnungen der Atome im Kristallgefüge gekennzeichnet sind. Die meisten der Formen sind kristallin, wobei ihre Kristall-Einheitszellen zusätzlich zu 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A verschiedene Anzahlen von Wassermolekülen und/oder Lösungsmittelmolekülen enthalten (Pseudopolymorphe).
In der US-Patentschrift Nr. 4,517,359 ist wasserfreies amorphes 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115°C beschrieben. Es kann durch Verdampfen des Lösungsmittels aus einer Chloroformlösung von rohem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A erhalten werden. Es ist nichtkristallin, sondern stattdessen ein amorphes Produkt, das einer festen schaumigen Masse gleicht. Im Labormaßstab kann ein reines Produkt entweder durch Chromatographie des rohen Endprodukts oder durch Auflösen von rohem kristallinem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a- homoerythromycin A-Monohydrat oder -Dihydrat in einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Eindampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Somit kann reines amorphes wasserfreies 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A erhalten werden. Dieses Verfahren ist nicht zur großtechnischen Herstellung geeignet.
Die Herstellung von verschiedenen amorphen, kristallinen, solvatisierten und hydratisierten Formen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A wurde bereits in der Patentliteratur beschrieben. Siehe beispielsweise U.S. 4,474,768 ; U.S. 6,245,903 ; EP 1 103 558 ; CN 1 093370 ; CN 1 161971 ; WO 99/58541; WO 00/32203; WO 01/00640; WO 02/09640; WO 02/10144; WO 02/15842; WO 02/10181 und WO 02/42315. Die so hergestellten Materialien unterliegen verschiedenen Nachteilen, einschließlich mangelnder Reinheit, Instabilität, Hygroskopie und dergleichen.
Nicht hygroskopisches 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat wurde bereits Mitte der 1980er Jahre durch Neutralisation einer sauren Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in einem Aceton-Wasser-Gemisch hergestellt. Seine Kristallstruktur (Einkristall) wurde durch Umkristallisation aus Ether bewertet und war durch die orthorhombische Raumgruppe P 2₁2₁2₁ charakterisiert. Die Einheitszellenparameter, nämlich die Kristallachsen a = 17,860 Å, b = 16,889 Å und c = 14,752 Å und die Winkel zwischen den Kristallachsen, α = β = γ = 90°, wurden 1987 auf dem Meeting of Chemists of Croatia (Book of Abstracts, Meeting of Chemists of Croatia, Feb. 19–20, 1987, S. 29) veröffentlicht. Danach wurden seine Kristallstruktur und Herstellung ausführlich beschrieben (J. Chem. Res. (S), 1988, 152, Ibid., miniprint 1988, 1239; erhalten am 4. Juni 1987; Cambridge Crystallographic Data Base: GEGJAD).
Dann wurde 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat in der US-Patentschrift. Nr. 6,268,489 beschrieben. Diese Patentschrift offenbarte die Herstellung des Dihydrats durch Kristallisation aus Tetrahydrofuran und Hexan unter Zugabe von Wasser. Das so gebildete Produkt ist kristallin und kann großtechnisch in reiner Form erhalten werden. Seine Herstellung unterliegt allerdings mehreren Nachteilen, die mit der Verwendung von wasserunmischbaren toxischen organischen Lösungsmitteln und der Notwendigkeit einer sorgfältigen Kontrolle der Trocknung davon zusammenhängen.
Weitere Techniken zur Herstellung des Dihydrats wurden bereits in der Patentliteratur beschrieben, z.B. in U.S. 5,869,629 ; EP 0 941 999 ; EP 1 103 558 ; HR P 921491; WO 01/49697; und WO 01/87912. Verschiedene der beschriebenen Verfahrensweisen umfassen das Ausfällen des Dihydrats durch Umkristallisation aus wassermischbaren Lösungsmitteln durch Zugabe von Wasser. Die durch diese und andere Verfahren gebildeten Produkte, die in der Literatur beschrieben sind, sind allerdings mit einer Anzahl von eindeutigen Nachteilen behaftet, die von der notwendigen Behandlung von pharmazeutisch reinem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Materialien bis zur Ausbeute, Reinheit und Homogenität der Produkte an sich reichen. In der Tat umfassen die durch die verschiedenen Stand-der-Technik-Verfahren gebildeten Produkte unterschiedliche Mengen von kombinierten und adsorbierten Lösungsmitteln und Wasser und geben somit bei der Einarbeitung in pharmazeutische Formulierungen nicht reproduzierbare Stabilitäts-, Reinheits-, Freisetzungs- und Wirksamkeitsmerkmale weiter.
Einer der Gegenstände der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Anzahl von neuen isostrukturellen Pseudopolymorphen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A mit festgelegten Kristallstrukturen, die in pharmazeutischen Formulierungen auf Grund derartiger Strukturen reproduzierbarere vorhersagbarere Eigenschaften bereitstellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue isostrukturelle Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel I
wobei
S ein organisches Lösungsmittel ist, das mindestens teilweise mit Wasser mischbar ist,
x 1, 1,25, 1,5 oder 2 ist,
y 0, 0,5 oder 1 ist,
wobei die Pseudopolymorphe durch die monokline Raumgruppe P 2₁ und einen Bereich von Einheitszellenparametern von
Kristallachsenlängen von a = 15,5–17,0 Å, b = 15,5–17,0 Å und c = 17,5–19,5 Å,
und
Winkeln zwischen den Kristallachsen von α = γ = 90° und β = 106–112°
gekennzeichnet sind.
Die isostrukturellen Pseudopolymorphe hiervon umfassen die einzelnen als Verbindungen Ia–Im in Tabelle 1 nachstehend identifizierten Kristalleinheiten, deren Kristallpackung in den 2–14 der Zeichnungen im Anhang erläutert ist. Wie erläutert, handelt es sich um Verbindungen mit einer einzigartigen Kristallpackung mit einem diskreten Kanalgebilde in ihrer Einheitszellen (s. 15). Als Folge des Kanalgebildes können Wasser- und/oder Lösungsmittelmoleküle in dessen Hohlräume eingepasst und beim Trocknen unter Bereitstellung isostruktureller fester Zustandsformen, d.h. der erfindungsgemäßen Pseudopolymorphe mit den einzigartigen Kristallstrukturen, wie durch ihre monokline Raumgruppe P 2₁ und die Längen ihrer Kristallachsen und die dazwischen liegenden Winkel ihrer Einheitszellen gekennzeichnet, entfernt werden.
Es ist Lehrbuchwissen, dass allgemein Hydrate und/oder Solvate einer beliebigen Verbindung als feste Zustandsformen definiert werden sollten, die, abgesehen von der Kernverbindungsgruppierung, Kristallwasser und/oder Lösungsmittelmoleküle in der asymmetrischen Einheit der Kristalleinheitszelle aufweisen müssen. Ferner müssen diese hydratisierten und/oder solvatisierten Moleküle in einem stöchiometrischen Verhältnis zu der Kernverbindungsgruppierung festgestellt werden und sind dadurch eindeutig von adsorbierten Wasser- und/oder Lösungsmittelmolekülen unterscheidbar.
Die Röntgenkristallographie ist das einzige Verfahren, das als analytisch eindeutige und gültige Charakterisierung solcher Hydrate und/oder Solvate angewandt werden sollte. Verschiedene thermische Verfahren (z.B. TGA oder DSC) zusammen mit Wasser- und/oder Lösungsmittel-Gehaltsbestimmungen (z.B. Karl Fischer-Wassergehaltsbestimmung oder GC) können nur als Ergänzung zu den röntgenkristallographischen Daten angewandt werden und können falsche und spekulative Ergebnisse ergeben. Zusätzlich zeigen verschiedene Literaturdaten, dass auch eine spezifische Hydrat- und/oder Solvatform in verschiedenen und distinkten Kristalleinheiten, d.h. in distinkten Pseudopolymorphen, kristallisieren kann. Als Erläuterung kristallisiert ein bekanntes Antibiotikum, Nitrofurantoin, in zwei distinkten festen Monohydrat-Zustandsformen mit exakt dem gleichen Wassergehalt (C₈H₆N₄O₅·H₂O), allerdings mit eindeutig ausgeprägten kristallographischen Daten, das Monohydrat I kristallisiert nämlich in der monoklinen Raumgruppe P 2₁/n, während das Monohydrat II in der orthorhombischen Raumgruppe P bca kristallisiert (E.W. Pienaar, M. Caira, A.P. Lotter, J. Crystallogr. Spectrosc. Res 23 (1993) 739–744; CSDB codes HAXBUD und HAXBUD01).
Isostrukturelle feste Zustandsformen, z.B. Pseudopolymorphe, können sehr ähnliche oder sogar identische Pulverbeugungsmuster aufweisen. Darum kann und sollte die definitive und eindeutige Identifizierung von beliebigen isostrukturellen festen Zustandsformen, z.B. von Pseudopolymorphen, durch Einkristall-Röntgenbeugung erfolgen.
Erfindungsgemäß wurden die speziellen Kristallstrukturen einer Gruppe von stabilen isostrukturellen Pseudopolymorphen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A bestimmt, wovon mindestens eines der Pseudopolymorphe im Vergleich mit den bisher beschriebenen Formen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A eine Anzahl von überlegenen Eigenschaften aufweist. Insbesondere weist ein erfindungsgemäßes Polymorph, das isostrukturelle 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph der allgemeinen Formel I, wobei x = 1, y = 0 bedeutet, im Vergleich mit der derzeit im Handel erhältlichen Form von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, nämlich dem hier zuvor genannten Dihydrat, eine Anzahl von überlegenen Eigenschaften auf. Somit kann dieses Pseudopolymorph, im Gegensatz zu dem Dihydrat, unter einem breiten Bereich von präparativen Bedingungen reproduzierbar hergestellt werden. Zweitens kann es direkt aus der nativen Lösung von rohem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A oder aus rohem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A selbst statt aus einem aufgereinigten 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Material hergestellt werden. Drittens kann dieses neue Pseudopolymorph in hoher Reinheit und in pharmazeutisch verträglicher Qualität hergestellt werden.
Viertens ist das neue Pseudopolymorph eine luftstabile, frei fließende Form von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (bezogen auf das körnige Aussehen seiner kleinen Kristalle, siehe 16). Fünftens besitzt das neue Pseudopolymorph sowohl in sauren als auch neutralen Medien im Vergleich mit dem Dihydrat wesentlich bessere Auflösungsgeschwindigkeiten. Sechstens ist die natürliche Auflösungsgeschwindigkeit (IDR) des Pseudopolymorphs wesentlich höher als die Auflösungsgeschwindigkeit des Dihydrats. Siebtens kann das neue Pseudopolymorph bei der Herstellung einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, die für unmittelbare kontrollierte oder verzögerte Freisetzungsanwendungen beabsichtigt sind. Schließlich kann dieses neue Pseudopolymorph auf Grund seiner außergewöhnlichen Auflösungsmerkmale im Gegensatz zu dem Dihydrat oder zu anderen bisher bekannten Formen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A bei der Herstellung von schnell wirkenden oralen und lokalen, insbesondere topischen, pharmazeutischen Formulierungen erfolgreich eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung beruht auf einem Verfahren zur Herstellung der neuen isostrukturellen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphe der Formel I, wobei das Verfahren umfasst:

(a) Auflösen eines 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Materials in (1) einem organischen Lösungsmittel, das mindestens teilweise wassermischbar ist, (2) einem Gemisch solcher organischer Lösungsmittel, (3) einem Gemisch des organischen Lösungsmittels und Wasser oder (4) einem Gemisch von Wasser und mindestens einer mineralischen oder organischen Säure;
(b) Kristallisieren des isostrukturellen Pseudopolymorphs aus der Lösung;
(c) Isolieren des isostrukturellen Pseudopolymorphs; und
(d) Überführen des isostrukturellen Pseudopolymorphs in ein stabiles isostrukturelles Pseudopolymorph der Formel I, wobei x = 1 und y = 0.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen, die die neuen isostrukturellen Pseudopolymorphe von 9- Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und anderen Exzipientien umfassen. Die Erfindung ermöglicht auch ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen und protozoischen Infektionen und entzündungsbedingten Krankheiten bei Menschen oder Tieren, die diesen ausgesetzt sind, das die Verabreichung solcher pharmazeutischer Formulierungen an die Individuen, die einer solchen Behandlung bedürfen, umfasst.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Kristallpackungsdiagramm des derzeit im Handel erhältlichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrats (die Struktur mit der Codierung GEGJAD, beschrieben in der Cambridge Crystallographic database);
2 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel I (Verbindung Ia: x = 1, y = 0);
3 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren isostrukturellen Pseudopolymorphs von erfindungsgemäßem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Ib: s = Methanol; x = 1,25, y = 1);
4 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Ic: S = Ethanol; x = 1, y = 0,5);
5 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Id: S = n-Propanol; x = 1, y = 0,5);
6 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Ie: S = Isopropanol; x = 1,5, y = 0,5);
7 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung If: S = n-Butanol; x = 1,5, y = 0,5);
8 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Ig: S = Isobutanol; x = 1,25, y = 0,5);
9 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Ih: S = 1,2-Ethandiol; x = 1, y = 0,5);
10 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Ii: S = 1,3-Propandiol; x = 1, y = 0,5);
11 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Ij: S = Glycerin; x = 1, y = 0,5);
12 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Ik: S = Glycerin; x = 1,5, y = 0,5);
13 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Il: S = Aceton; x = 1, y = 0,5);
14 ist ein Kristallpackungsdiagramm eines weiteren erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (Verbindung Im: S = Dimethylsulfoxid (DMSO); x = 1, y = 0,5);
15 ist eine Erläuterung eines Kanalgebildes innerhalb der Einheitszelle des isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel I.
16 ist eine SEM der Oberfläche des isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel I (Verbindung Ia: x = 1, y = 0);
17 ist ein Graph, der die Auflösungsgeschwindigkeiten des erfindungsgemäßen Pseudopolymorphs und des bekannten 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrats bei pH 3 und 37°C vergleicht;
18 ist ein Graph, der die Auflösungsgeschwindigkeiten des erfindungsgemäßen Pseudopolymorphs und des bekannten 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrats bei pH 6 und 37°C vergleicht;
19 ist ein Graph, der die Festzustand-Stabilität des isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel I (Verbindung Ia: x = 1, y = 0) unter verschiedenen Belastungsbedingungen (Temperaturen von 30 bis 70°C und Feuchtigkeiten von 5 bis 75% RH) erläutert.
20 ist ein Graph, der das Plasmaprofil des Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel I (Verbindung Ia: x = 1, y = 0) und von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-Dihydrat in Ratten nach Verabreichung per os (50 mg/kg Körpergewicht) erläutert.
21 ist ein Graph, der das Vollblutprofil des Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel I (Verbindung Ia: x = 1, y = 0) und von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-Dihydrat in Ratten nach Verabreichung per os (50 mg/kg Körpergewicht) erläutert.
22 ist ein Graph, der die Auflösungsgeschwindigkeiten des erfindungsgemäßen Pseudopolymorphs Ik und des bekannten 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrats bei pH 6 und 37°C vergleicht.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hier unter Bezugnahme auf die erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A verwendet, bezeichnet der Begriff "im Wesentlichen rein" das Pseudopolymorph der Formel I, das durch die monokline Raumgruppe P 2₁ und die vorstehend genannten durchschnittlichen Einheitszellenparameter gekennzeichnet ist, das zu mindestens 90% rein ist. Genauer gesagt bezieht sich der Begriff "mindestens 90% rein" auf die erfindungsgemäßen Pseudopolymorphe, die nicht mehr als 10% einer anderen Verbindung, insbesondere nicht mehr als 10 % einer anderen kristallinen oder amorphen Form von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A enthalten. Vorzugsweise ist das erfindungsgemäße "im Wesentlichen reine" Pseudopolymorph "im Wesentlichen rein", d.h. es enthält 5% oder weniger einer anderen Verbindung oder einer anderen kristallinen oder amorphen Form von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A.
Zudem, wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-A-Material", welches in Schritt (a) des Verfahrens zum Bilden der isostrukturellen Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-aza-9a- methyl-9a-homoerythromycin A hiervon eingesetzt wird, auf jede Form von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, einschließlich von rohem oder gereinigtem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A oder einem Solvat oder Hydrat davon, entweder in kristalliner oder amorpher Form; oder auf die "native Lösung" von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, die während des letzten Schritts seiner Synthesen (z.B. aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A ("9a-DeMet") als eine seiner letzten Zwischenstufen) gebildet wird.
Wie hier verwendet, soll der Begriff "rohes 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A" 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A mit einer Reinheit unterhalb der pharmazeutisch verträglichen Reinheit, einschließlich von dem vor dessen End-Reinigung erhaltenen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, einschließen.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "native Lösungen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A" auf Lösungen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in Wasser oder organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon, die im letzten Schritt der Herstellung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A aus seinen letzten Zwischenstufen (z.B. aus 9a-DeMet), vor der Isolierung von rohem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, verwrendet werden.
9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A ("9a-DeMet"), welches als Ausgangsmaterial bei den hier beanspruchten Verfahren verwendet wird, wird in der Technik auch als 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (10-Dihydro-10-deoxo-11-azaerythromycin A) ( US 4,328,334 ; J. Chem. Res. (M) 1988, 1239) bezeichnet. Es ist bekannt und z.B. durch herkömmliche Verfahren (siehe US 4,328,334 ; J. Chem. Soc., Perkin Trans./1986, 1881) zugänglich.
Lösungsmittel, die in den nativen Lösungen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A verwendet werden, können Wasser, chlorierte Lösungsmittel, z.B. Halogenalkane mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen, wie Chloroform oder Dichlormethan; Ester von Essigsäure mit einer C₂-C₄-Niederalkylgruppe, wie Ethylacetat, Isopropylacetat oder n-Butylacetat; einbasige C₂-C₄-Alkanole, wie Isopropanol oder 2-Butanol; C₁-C₄-Ketone, wie Aceton oder Isobutylketon; oder aromatische oder substituierte aromatische Lösungsmittel, wie Toluol, einschließen.
1. Herstellung der erfindungsgemäßen Pseudopolymorphe
Schritt (a) - Auflösen des 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-A-Materials
Wie vorstehend offenbart, wird das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-A-Material in Schritt (a) des Verfahrens zur Herstellung der erfidungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphe in (1) einem organischen Lösungsmittel, das mindestens z.T. wassermischbar ist, (2) einem Gemisch von solchen organischen Lösungsmitteln, (3) einem Gemisch des organischen Lösungsmittels und Wasser oder (4) einem Gemisch von Wasser und mindestens einer mineralischen oder organischen Säure gelöst. Organische Lösungsmittel, die somit geeignet sind, umfassen niederaliphatische geradkettige oder verzweigte Alkanole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, iso-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol oder Allylalkohol; Cycloalkanole, wie Cyclopentanol oder Cyclohexanol; Arylalkanole, wie Benzylalkohol; Diole, wie 1,2-Ethandiol, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol oder 2-Buten-1,4-diol; Triole, wie Glycerin; Ether, wie Diethylether, Monoglyme, Diglyme oder 1,4-Dioxan; Ketone, wie Aceton, 2-Butanon; Ester, wie Methylformiat, Ethylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, oder Ethyllactat; Amine, wie N-Methylmorpholin, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Lactame, wie 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon; Harnstoffe, wie N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; oder Sulphone, wie Sulfolan.
Die mineralischen oder organischen Säuren, die zum Ansäuern verwendet werden können, die in Schritt (a) des Verfahrens zum Bilden der Pseudopolymorphe hiervon eingesetzt werden, können jede übliche mineralische oder organische Säure umfassen. Geeignete Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Chloressigsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Auflösung des 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Materials in Schritt (a) wird bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 80°C und besonders erwünscht bei Temperaturen von etwa 5 bis etwa 60°C durchgeführt.
Schritt (b) - Kristallisation der Pseudopolymorphe
Die neuen erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphe werden aus der 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-A-Lösung in Schritt (b) des Verfahrens hiervon entweder durch kontrolliertes Abkühlen, isotherme Sättigung der Lösung mit Wasser, bis eine leichte Trübung der Lösung eintritt, oder durch Neutralisation der sauren Lösung mit einer gebräuchlichen anorganischen oder organischen Base kristallisiert.
Anorganische Basen, die so verwendet werden können, umfassen die üblichen anorganischen Basen, wie die Hydroxide, Oxide oder Carbonate der Gruppen I oder II der Periodensystems der Elemente, z.B. die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Barium-, Magnesium- oder Calciumhydroxid; Natrium-, Magnesium- oder Calciumoxid; Natrium- oder Kaliumcarbonat; Ammoniaklösungen. Organische Basen, die somit geeignet sind, umfassen organische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Piperidin, 3-Methylpyridin, Piperazin, Triethanolamin oder Ethylendiamin; oder quaternäre organische Hydroxide wie Tetramethyl-, Tetraethyl- oder Tetrabutylammoniumhydroxid.
Die Kristallisation kann mit oder ohne Impfkristall durchgeführt werden, d.h. durch Zugabe von kleinen Mengen von einem der erfindungsgemäßen Pseudopolymorphe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5,0%, bezogen auf die Menge des behandelten 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-A-Ausgangsmaterials.
Die Kristallisation, gleich ob durch kontrolliertes Abkühlen, isotherme Sättigung oder Neutralisation der sauren Lösung mit Base durchgeführt, wird bei Temperaturen von etwa –10 bis etwa 80°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 40°C und besonders erwünscht bei Temperaturen von etwa 5 bis etwa 25°C durchgeführt. Die Kristallisation ist in einem Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 7 Tage abgeschlossen.
Schritt (c) - Isolierung der isostrukturellen Pseudopolymorphe
Die kristallinen isostrukturellen Pseudopolymorphe hiervon werden in Schritt (c) auf herkömmliche Weise, z.B. Zentrifugation, Filtration oder dergleichen, Arbeiten unter reduziertem, atmosphärischem oder unter erhöhtem Druck isoliert. Anschließend werden die isolierten Pseudopolymorphe in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel (wie diejenigen, die hier vorstehend beschrieben sind) oder in einem solchen Lösungsmittel, gemischt mit Wasser, gewaschen. Anschließend wird das resultierende Zwischenprodukt auf herkömmliche Weise z.B. durch Flüssigbetttrocknen, Arbeiten unter atmosphärischem Druck bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 120°C oder unter reduzierten Drücken von etwa 2 bis etwa 80 kPa und bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 120°C getrocknet.
Schritt (d) - Überführen des isotrukturellen Pseudopolymorphs in ein stabiles isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, Formel I, wobei x = 1 und y = 0
Schließlich wird die Überführung des kristallinen getrockneten (oder nassen) isostrukturellen Pseudopolymorphs der Formel I, welches in Schritt (b) gebildet wurde, in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0) durch Entfernung des Lösungsmittels und von überschüssigem Wasser durch Lyophilisieren oder durch Trocknen unter reduzierten Drücken von etwa 0,01 bis etwa 80 kPa oder bei Atmosphärendruck und Temperaturen von etwa –100 bis etwa 120°C durchgeführt.
Das neue isostrukturelle Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel I, wobei x = 1, y = 0 bedeutet, das durch das erfindungsgemäße Verfahren in zumindest wesentlicher Reinheit hergestellt wurde, weist unter schwankenden Feuchtigkeitsbedingungen eine gute Fließfähigkeit, eine poröse Kristallstruktur (siehe 16) und ausgezeichnete Stabilitätsmerkmale (siehe 19) auf. Die verbesserten Eigenschaften dieses Pseudopolymorphs relativ zu dem im Handel erhältlichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat sind in den Beispielen 25 bis 27 nachstehend ausführlicher offenbart.
2. Formulierungen der erfindungsgemäßen Pseudopolymorphe
Die neuen erfindungsgemäßen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoetythromycin-A-Pseudopolymorphe können bei der Herstellung von schnell, kontrolliert und verzögert freisetzenden pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden, die zur oralen, rektalen, parenteralen, transdermalen, buccalen, nasalen, sublingualen, subkutanen oder intravenösen Verabreichung geeignet sind. Solche Formulierungen können zur Behandlung von bakteriellen oder protozoischen Infektionen in Menschen und Tieren sowie anderen Zuständen, wie entzündliche Krankheiten, geeignet sein.
Vorzugsweise werden die Formulierungen oral in Form von schnell oder kontrolliert freisetzenden Tabletten, Mikroteilchen, Minitabletten, Kapseln und oralen Lösungen oder Suspensionen oder Pulvern zur Herstellung davon verabreicht. Zusätzlich zu den neuen erfindungsgemäßen isostrukturellen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-A-Pseudopolymorphen als aktive Substanz können die oralen Zubereitungen gegebenenfalls verschiedene pharmazeutische Standardträger und -exzipientien einschließen, wie Bindemittel, Füllstoffe, Puffer, Gleitmittel, Schmiermittel, Zerfallshilfen, Odorantien, Süßungsmittel, oberflächenaktive Mittel und Überzüge. Einige Exzipientien können in den Formulierungen mehrere Rollen einnehmen, z.B. sowohl als Bindemittel als auch als Zerfallshilfen wirken.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Zerfallshilfen für orale Formulierungen, die erfindungsgemäß geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Stärke, vorgelierte Stärke, Natriumstärkeglycolat, Natriumcarboxymethylcellulose, Croscaramellosenatrium, mikrokristalline Cellulose, Alginate, Harze, oberflächenaktive Mittel, sprudelnde Zubereitungen, wässrige Aluminiumsilicate und vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Bindemittel für die orale Formulierungen, die hier geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Akaziengummi; Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxyethylcellulose; Gelatine, Glucose, Dextrose, Xylit, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Sorbit, Stärke, vorgelierte Stärke, Tragacanth, Xanthanharz, Alginate, Magnesium-Aluminiumsilikat, Polyethylenglycol oder Bentonit.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe für orale Formulierungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Lactose, Anhydrolactose, Lactosemonohydrat, Saccharose, Dextrose, Mannit, Sorbit, Stärke, Cellulose (insbesondere mikrokristalline Cellulose), Dihydro- oder Anhydro-Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Gleitmittel, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol, Polymere von Ethylenoxid, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat, Natriumoleat, Natriumstearylfumarat, DL-Leucin und kolloidales Siliciumdioxid.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Odorantien für orale Formulierungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, synthetische Aromen und natürliche aromatische Öle, wie Extrakte von Ölen, Blumen, Früchten und Kombinationen davon. Bevorzugt sind Vanille- und Fruchtaroma, einschließlich Banane, Apfel, Sauerkirsche, Pfirsich und ähnliche Aromen. Ihre Anwendung hängt von vielen Faktoren ab, wobei der wichtigste die organoleptische Akzeptanz der Individuengruppe ist, die die pharmazeutischen Formulierungen einnimmt.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe für orale Formulierungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, synthetische und natürliche Farbstoffe, wie Titandioxid, β-Carotin und Extrakte von Grapefruitschale.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Überzüge für orale Formulierungen, die typischerweise zur Erleichterung des Schluckens, Modifizierung der Freisetzungseigenschaften, Verbesserung des Aussehens und/oder Maskierung des Geschmacks der Formulierungen verwendet werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Acrylat-Methacrylat-Copolymere.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Süßungsmittel für orale Formulierungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Aspartam, Saccharin, Saccharinnatrium, Natriumcyclamat, Xylit, Mannit, Sorbit, Lactose und Saccharose.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Puffer umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Citronensäure, Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, zweibasiges Natriumphosphat, Magnesiumoxid, Calciumcarbonat und Magnesiumhydroxid.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche oberflächenaktive Mittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Natriumlaurylsulfat und Polysorbate.
Die Formulierungen der erfindungsgemäßen isostrukturellen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-A-Pseudopolymorphe können auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Dispersionen können auch in einem flüssigen Träger oder Vermittler, wie Glycerin, flüssige Polyethylenglycole, Triacetinöle und Gemische davon, hergestellt werden. Zur Verbesserung der Lagerstabilität können solche Zubereitungen auch einen Konservierungsstoff enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formulierungen, die zur Injektion oder Infusion geeignet sind, können in Form einer sterilen wässrigen Lösung, einer Dispersion oder in Form eines sterilen Pulvers vorliegen, das den Wirkstoff enthält, und sind, sofern notwendig, zur Herstellung von solchen sterilen Lösungen oder Dispersionen, die zur Infusion oder Injektion geeignet sind, ausgelegt. Diese können gegebenenfalls in Liposome verkapselt werden. In sämtlichen Fällen muss die Endzubereitung steril, flüssig und unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein.
Der flüssige Träger oder Vermittler kann ein Lösungsmittel oder ein flüssiges Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol oder dergleichen), Pflanzenöle, nicht toxische Glycerinester und geeignete Gemische davon enthält. Eine geeignete Fließfähigkeit kann durch Erzeugung von Liposomen, Verabreichung einer geeigneten Teilchengröße im Falle von Dispersionen oder durch Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch Zugabe verschiedener antibakterieller und fungizider Mittel, z.B. Paraben, Chlorbutanol oder Sorbinsäure, erreicht werden. In vielen Fällen werden isotone Substanzen, z.B. Zucker, Puffer und Natriumchlorid, empfohlen, um den osmotischen Druck entsprechend dem in den Körperfluiden, insbesondere im Blut, zu gewährleisten. Eine verlängert Absorption von solchen injizierbaren Gemischen kann durch Einbringen von absorptionsverzögernden Mitteln, wie Aluminiummonostearat oder Gelatine, erreicht werden.
Sterile injizierbare Lösungen können durch Mischen der isostrukturellen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphe mit einem geeigneten Lösungsmittel oder einem oder mehreren der zuvor genannten Exzipientien und anschließende Sterilfiltration hergestellt werden. Im Falle steriler Pulver, die zur Verwendung bei der Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen geeignet sind, umfassen bevorzugte Herstellungsverfahren das Trocknen im Vakuum und das Lyophilisieren, das pulverige Gemische der isostrukturellen Pseudopolymorphe und der gewünschten Exzipientien zur späteren Herstellung von sterilen Lösungen liefert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Herstellung von lokal wirkenden topischen Formulierungen verwendet werden. Solche Formulierungen können auch andere pharmazeutisch verträgliche Exzipientien enthalten, wie Polymere, Öle, flüssige Träger, oberflächenaktive Mittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Antioxidantien, Feuchtigkeitsspender, Emollentien, Farbmittel und Odorantien.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Polymere, die für solche topischen Formulierungen geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Acryl-Polymere; Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose oder Hydroxypropylcellulose; natürliche Polymere, wie Alginate, Tragacanth, Pektin, Xanthan und Cytosan.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Öle, die somit geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Mineralöle, Silikonöle; Fettsäuren, Alkohole und Glycole.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche flüssige Träger umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Wasser, Alkohole oder Glycole, wie Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Hexylenglycol, Glycerin und Polyethylenglycol oder Gemische davon, in denen das Pseudopolymorph gelöst oder dispergiert ist, gegebenenfalls unter Zugabe von nicht toxischen, anionischen, kationischen oder nicht ionischen Tensiden, und anorganischen oder organischen Puffern.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Konservierungsstoffe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel, wie Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Propylenglycol, Benzylalkohol, Chlorbutanol, quaternäre Ammoniumsalze und Parabene (wie Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, etc.).
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Stabilisatoren und Antioxidantien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Thioharnstoff, Tocopherol und Butylhydroxyanisol.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Feuchtigkeitsspender umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Glycerin, Sorbit, Harnstoff und Polyethylenglycol.
Geeignete Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Emollentien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Mineralöle, Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat.
Die Verwendung von Farbstoffen und Odorantien in den erfindungsgemäßen topischen Formulierungen hängt von vielen Faktoren ab, wovon der wichtigste die organoleptische Verträglichkeit gegenüber der Individuengruppe, die die pharmazeutischen Formulierungen anwendet, ist.
Die therapeutisch verträgliche Menge der verabreichten erfindungsgemäßen isostrukturellen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphe variiert in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung, der Verabreichungsweise, den Behandlungsbedingungen, dem Alter und dem Status des Patienten oder der Tierspezies und unterliegt der endgültigen Entscheidung des Arztes, Chemikers oder Veterinärmediziners, der den Verlauf der Behandlung überwacht.
Geeignete orale und parenterale Dosen können innerhalb des Bereichs von etwa 1 bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht und mehr bevorzugt von etwa 5 bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag variieren. Die 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphe können in Form einer Einzeldosis formuliert werden, die von etwa 1 bis etwa 3000 mg, vorzugsweise von etwa 100 bis etwa 200 mg und mehr erwünscht von etwa 150 bis etwa 600 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit variiert.
BEISPIELE
Die erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphe wurden, wie in den Beispielen 1–22 nachstehend beschrieben, unter Verwendung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in verschiedenen Reinheiten und kristallinen Formen, einschließlich der wasserfreien, hydratisierten und solvatisierten Formen, als dabei verwendete Ausgangssubstrate hergestellt. Die verschiedenen, so verwendeten 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Materialien waren im Handel erhältlich oder wurden auf die in der bisherigen Technik offenbarte Weise hergestellt, mit der Maßgabe, dass die vorliegenden Bedingungen gewährleistet werden konnten. In den in den Beispielen beschriebenen Experimenten wurde der Gehalt der entsprechenden 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Produkte durch HPLC analysiert, und der Lösungsmittel-Restgehalt wurde durch GC bestimmt. Teilchengrößen und Verteilungen wurden nach der Malvern-Methode erhalten. TGA- und DSC-Messungen wurden auf Perkin-Elmer-Instrumenten durchgeführt; SEM-Scans wurden auf einem Jeol JFM-5800 durchgeführt, und die Beugungsexperimente wurden auf einem Bruker-Nonius-FR591/KappaCCD-Einkristall-Röntgendiffraktometer und einem Philips X'PertPRO-Pulverröntgendiffraktometer durchgeführt, das zur Sammlung der Nicht-Umgebungsdaten mit einer Anton Paar TTK-100 Feuchtigkeitskamera ausgestattet war. Die Kristallstrukturen der so hergestellten verschiedenen Pseudopolymorphe sind in Tabelle 1 nachstehend angegeben, und die bei ihrer Herstellung angewandten Bedingungen sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben.
Formulierungen, die das neue isostrukturelle Pseudopolymorph der allgemeinen Formel I enthielten, wobei x = 1, y = 0 bedeutete, der Beispiele 11 und 14 bis 21, sind in den Beispielen 23 und 24 beschrieben, und die Vergleichsdaten, die die mögliche folgerichtige Bioverfügbarkeit und die hervorragenden Auflösungs- und Stabilitätseigenschaften des neuen Pseudopolymorphs relativ zu dem handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl- 9a-homoerythromycin A-Dihydratprodukt angeben, sind in den Beispielen 25 bis 26 angegeben.
Herstellung der Pseudopolymorphe
Beispiel 1
Herstellung des Pseudopolymorphs der Formel II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5) durch Ausfällen aus Aceton/Wasser
(Verfahren A)
Die 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (9a-DeMet)-Zwischenstufe, erhalten durch das Verfahren A der US 4,328,334 , wurde mit Ameisensäure (1,8 bis 2,5 mol/mol 9a-DeMet) und Formalin (1–1,5 mol Formaldehyd/mol 9a-DeMet) in Aceton (4–8 l/kg des 9a-DeMet-Materials) umgesetzt. Das Gemisch wurde auf seinen Siedepunkt (etwa 56°C) erhitzt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch aktiviert, und Aktivkohle wurde zugesetzt. Nach Rühren wurde das Gemisch abfiltriert, und die auf dem Filter verbleibende Kohle wurde mit Aceton (0,5–2,0 l/kg des 9a-DeMet-Substrats) gewaschen. Die vereinigte Acetonlösung (sowohl das Filtrat als auch die Waschlösung) wurde anschließend dem Wasser (10–20 l/kg des 9a-DeMet) zugesetzt. Die Produktkristalle wurden so teilweise ausgefällt.
Das resultierende Gemisch wurde stufenweise mit 10% Natriumhydroxid auf einen pH von 9,8 alkalisch gemacht und anschließend 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag war ein kristallines isostrukturelles Pseudopolymorph der Formel I (II: S = Aceton, x = 1 und y = 0,5). Der Niederschlag wurde filtriert, mit einer wässrigen Acetonlösung (10% Vol./Vol.) gewaschen und bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. So wurden mindestens 0,7 mol des isostrukturellen Pseudopolymorphs hergestellt. Durch die Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse wurde das isostrukturelle Pseudopolymorph, das in Tabelle 1 nachstehend als Verbindung II identifiziert ist, charakterisiert. Die speziellen bei der Herstellung dieses Pseudopolymorphs angewandten Bedingungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Beispiel 2
Herstellung des Pseudopolymorphs der Formel Ie (S = iso-Propanol, x = 1,5, y = 0,5) durch Ausfällen aus Isopropanol/Wasser
(Verfahren A)
Die native Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, das wie in Beispiel 1 beschrieben aus 9a-DeMet (1 Mol), Ameisensäure (1,8–2,5 mol/mol 9a-DeMet) und Formalin (1–1,5 mol Formaldehyd/mol 9a-DeMet) gebildet wurde, wurde zu Isopropanol (4–8 l/kg des 9a-DeMet-Materials) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, d.h. es wurde auf seinen Siedepunkt erhitzt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und Aktivkohle wurde zugesetzt. Nach Rühren wurde das Gemisch filtriert, und die auf dem Filter zurückbleibende Kohle wurde mit Isopropanol (0,5–2,0 l/kg des 9a-DeMet-Substrats) gewaschen. Die vereinigte Isopropanol-Lösung (sowohl das Filtrat als auch die Waschlösung) wurde anschließend dem Wasser (10–20 l/kg des 9a-DeMet) zugesetzt. Somit wurden Produktkristalle ausgefällt.
Das resultierende Gemisch wurde mit 10% Natriumhydroxid stufenweise bis auf einen pH von 9,8 alkalisch gemacht und sodann weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag war ein kristallines isostrukturelles Pseudopolymorph der Formel Ie in Form eines Isopropanolsolvats (S = Isopropanol, x = 1,5 und y = 0,5). Der Niederschlag wurde filtriert, mit einer wässrigen Isopropanollösung (10% Vol./Vol.) gewaschen und bei einer Temperatur von 70–80°C unter einem reduzierten Druck von 3–5 kPa bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Es wurden somit mindestens 0,7 mol des isostrukturellen Pseudopolymophs Ie hergestellt. Durch die Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse wurde das isostrukturelle Pseudopolymorph, wie in Tabelle 1 angegeben, charakterisiert. Die speziellen bei der Herstellung verwendeten Bedingungen sind in Tabelle 2 offenbart.
Beispiel 3:
Herstellung des Pseudopolymorphs der Formel Id (S = n-Propanol, x = 1, y = 0,5) durch Ausfällen aus n-Propanol/Wasser
(Verfahren B)
Rohes 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (5 g) mit einem Wassergehalt von 5,7 Mol-% wurde unter Rühren in 20 ml n-Propanol gelöst und auf eine Temperatur von 40–50°C erhitzt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und während eines 2-stündigen Zeitraums auf eine Temperatur von 35°C abgekühlt. Das Gemisch wurde mit 0,25 g des isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel Ie (S = n-Propanol, x = 1 und y = 0,5) angeimpft und während 24 h auf 0°C abgekühlt. Der so gebildete Niederschlag war das kristalline isostrukturelle Pseudopolymorph in Form des n-Propanolsolvats. Der Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem n-Propanol gewaschen und unter einem reduzierten Druck von 6-8 kPa und bei einer Temperatur von 40°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Somit wurden 2,6 g des isostrukturellen Pseudopolymorphs Id, charakterisiert wie in Tabelle 1 angegeben, hergestellt. Die bei der Herstellung angewandten Bedingungen sind in Tabelle 2 offenbart.
Beispiel 4:
Herstellung des Pseudopolymorphs der Formel Ig (S = iso-Butanol, x = 1,25, y = 0,5) durch Ausfällen aus Isobutanol/Wasser
(Verfahren C)
Amorphes 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (5 g) mit einem Wassergehalt von 3,8 Mol-% wurde in 15 ml Isobutan gelöst und auf eine Temperatur von 40°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde der Lösung nach und nach Wasser unter Rühren zugesetzt, bis sich eine leichte Trübung bildete. Anschließend wurde die Lösung nach und nach während 5 h auf Raumtemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur ohne Rühren weitere 18 h stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag war ein kristallines isostrukturelles Pseudopolymorph der Formel Ig in Form eines Isobutanolsolvats (S = Isobutanol, x = 1,25 und y = 0,5). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer kalten wässrigen Lösung von Isobutanol (10% Vol/Vol.) gewaschen und unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Somit wurden 2,2 g des Pseudopolymorphs Ig hergestellt. Durch Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse wurde die in Tabelle 1 charakterisierte Kristallstruktur identifiziert. Die Bedingungen der präparativen Technik sind in Tabelle 2 offenbart.
Beispiel 5:
Herstellung des Pseudopolymorphs der Formel Ic (S = Ethanol, x = 1, y = 0,5) durch Ausfällung aus Ethanol/Wasser
(Verfahren D)
9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat (5 g; Reinheit: USP 25) wurde in 35 ml 96% Ethanol gelöst. Die gerührte Lösung wurde auf eine Temperatur von 30–40°C erwärmt und anschließend nach und nach während eines Zeitraums von 2 h bei 40°C unter Animpfen mit 50 mg des isostrukturellen Pseudopolymorphs der Formel Ia, wobei x = 1 und y = 0 bedeuten, zu 70 ml Wasser zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch nach und nach während eines Zeitraums von 24 h auf 5°C unter Bildung eines Niederschlags abgekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem 96%igem Ethanol gewaschen und unter Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 0°C bis 10°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Es wurden 2,0 g des Pseudopolymorphs Ic erhalten. Nach der Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse wurde das isostrukturelle, in Tabelle 1 charakterisierte Pseudopolymorph Ic identifiziert. Die Parameter der präparativen Technik sind in Tabelle 2 offenbart.
Beispiele 6–9:
Herstellung der Pseudopolymorphe der Formeln Ij (S = Glycerin, x = 1, y = 0,5), Ik (S = Glycerin, x = 1,5, y = 0,5), Ib (S = Methanol, x = 1,25, y = 1); und Im (S = DMSO, x = 1, y = 0,5)
Entsprechend den in den Beispielen 3–5 ausgeführten Verfahrensweisen wurden die kristallinen isostrukturellen Pseudopolymorphe der Formel I in Form der Glycerinsulfate Ij (S = Glycerin, x = 1 und y = 0,5) und Ik (S = Glycerin, x = 1,5 und y = 0,5), das Methanolsovat Ib (S = Methanol, x = 1,25 und y = 1) und das Dimethylsulfoxid (DMSO)-Solvat Im (S = DMSO, x = 1 und y = 0,5) hergestellt. Durch die Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse wurden die entsprechenden Pseudopolymorphe Ij, Ik, Ib und Im, wie in Tabelle 1 angegeben, charakterisiert. Die präparativen Bedingungen sind in Tabelle 2 offenbart.
Beispiel 10:
Herstellung der Pseudopolymorphe der Formeln Ih (S = 1,2-Ethandiol, x = 1, y = 0,5) durch Ausfällung aus 1,2-Ethandiol
(Verfahren E)
60 ml einer nativen Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in Ethylacetat, hergestellt wie in WO 01/00640 beschrieben, wurden mit weiteren 40 ml Ethylacetat verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde stufenweise mit 10% NaOH-Lösung auf einen pH von 9,8 alkalisch gemacht, und die Schichten wurden getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, und die auf dem Filter zurückbleibende Kohle wurde mit Ethylacetat (5 ml) gewaschen. Der vereinigten Ethylacetatlösung (sowohl das Filtrat als auch die Waschlösung) wurden 30 ml 1,2-Ethandiol zugesetzt. Anschließend wurde das Ethylacetat bei Atmosphärendruck abdestilliert. Der Rückstand nach der Destillation wurde während eines Zeitraums von 30 h langsam von 90°C auf 0°C abgekühlt.
Der resultierende Niederschlag war ein kristallines isostrukturelles Pseudopolymorph der Formel Ih in Form eines 1,2-Ethandiol-Solvats (S = 1,2-Ethandiol, x = 1 und y = 0,5). Der Niederschlag wurde filtriert, mit einer kalten wässrigen Lösung von 1,2-Ethandiol (10% Vol./Vol.) gewaschen und unter Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 0°C bis 10°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Somit wurden 3,4 g des Pseudopolymorphs Ih hergestellt. Durch die Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse wurde das isostrukturelle Pseudopolymorph Ih, wie in Tabelle 1 angegeben, charakterisiert. Die präparativen Bedingungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Beispiel 11:
Umwandlung von Pseudopolymorph II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5) in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
Eine native Dichlormethanlösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, hergestellt unter Anwendung der in der US-Patentschrift Nr. 4,474,768 beschriebenen Verfahrensweise, wurde unter Anwendung der in den Beispielen 10 und 5 vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen durch die Verfahren E und D in ein kristallines isostrukturelles Pseudopolymorph der Formel II (S = Aceton, x = 1 und y = 0,5) übergeführt. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer wässrigen Acetonlösung (10% Vol./Vol.) gewaschen. Nach Trocknen unter reduziertem Druck von 2-5 kPa und bei einer Temperatur von 70°C bis 80°C wurden 0,6 mol Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0) erhalten (Reinheit: USP 25). Die Kristallstruktur des Pseudopolymorphs Ia wurde charakterisiert, wie in Tabelle 1 angegeben. Die angewandten Bedingungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Beispiele 12–13:
Herstellung der Pseudopolymorphe der Formeln If (S = n-Butanol, x = 1,5, y = 0,5) und Ii (S = 1,3-Propandiol, x = 1, y = 0,5)
Eine native Chloroformlösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, hergestellt nach der in den US-Patentschrift Nr. 4,517,359 beschriebenen Verfahrensweise, wurde in das Pseudopolymorph If (S = n-Butanol, x = 1,5 und y = 0,5) übergeführt. Eine native Butylacetatlösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, hergestellt nach der in WO 99/58541 offenbarten Verfahrensweise, wurde in das Pseudopolymorph Ii (S = 1,3-Propandiol, x = 1 und y = 0,5) übergeführt.
Die Pseudopolymorphe wurden entsprechend den in den Beispielen 3, 5, 10 und 11 beschriebenen Verfahrensweisen durch die Verfahren E und B sowie E und D hergestellt. Durch die Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse wurden die Pseudopolymorphe If und Ii, wie in Tabelle 1 angegeben, charakterisiert. Die angewandten Bedingungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Beispiel 14:
Umwandlung von Pseudopolymorph II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5) in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
Das Pseudopolymorph II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5), erhalten nach Beispiel 1, wurde unter einem reduzierten Druck von 0,1 kPa und bei einer Temperatur von 50°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Das resultierende Pseudopolymorph wurde als Formel Ia (x = 1 und y = 0, Tabelle 1) charakterisiert. Die Ausbeute war quantitativ; Reinheit: nach USP 25.
Beispiel 15:
Umwandlung von Pseudopolymorph Ic (S = Ethanol, x = 1, y = 0,5) in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
Das Pseudopolymorph Ic (S = Ethanol, x = 1, y = 0,5), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde unter einem reduzierten Druck von 2 kPa und bei einer Temperatur von 80°C bis auf konstantes Gewicht getrocknet. Das erhaltene Pseudopolymorph Ia war in Form und Ausbeute zu demjenigen identisch, das in Beispiel 14 hergestellt wurde.
Beispiel 16:
Umwandlung von Pseudopolymorph Ib (S = Methanol, x = 1,25, y = 1) in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
Das nach Beispiel 8 erhaltene kristalline Pseudopolymorph Ib (S = Methanol, x = 1,25 und y = 1) wurde unter einem reduzierten Druck von 2 kPa und bei einer Temperatur von 80°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Das resultierende, in Tabelle 1 charakterisierte Pseudopolymorph Ia war in Form und Ausbeute zu demjenigen identisch, das in Beispiel 14 erhalten wurde.
Beispiel 17:
Umwandlung von Pseudopolymorph Id (S = n-Propanol, x = 1, y = 0,5) in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
Das kristalline nach Beispiel 3 erhaltene Pseudopolymorph Id (S = n-Propanol, x = 1 und y = 0,5) wurde unter einem reduzierten Druck von 13 Pa und bei einer Temperatur von 80°C getrocknet. Ausbeute und Reinheit des so hergestellten Pseudopolymorphs Ia (x = 1 und y = 0) waren zu denjenigen von Beispiel 14 identisch.
Beispiel 18:
Umwandlung von Pseudopolymorph Ie (S = iso-Propanol, x = 1,5, y = 0,5) in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
Das nach Beispiel 2 erhaltene kristalline Pseudopolymorph Ie (S = Isopropanol, x = 1,5 und y = 0,5), wurde unter einem reduzierten Druck von 1 Pa und bei einer Temperatur von –95°C einer Sublimation unterzogen, bis ein Produkt von konstantem Gewicht hergestellt wurde. Ausbeute und Reinheit des Pseudopolymorphs Ia (x = 1 und y = 0) waren zu denjenigen von Beispiel 14 identisch.
Beispiel 19:
Umwandlung von rohem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
Das rohe handelsübliche 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (100 g) wurde in 500 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur schrittweise während eines Zeitraums von 105 min unter Verwendung von 10 Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH von 5,2 angesäuert. Die resultierende Lösung wurde anschließend während etwa 35 min bei Raumtemperatur zu 1360 ml von etwa 3% Aceton (gebildet durch Zugabe von 1320 ml Wasser zu 40 ml Aceton) zugetropft. Dieser Lösung wurde während 55 min bei Raumtemperatur eine 10%ige Natriumhydroxidlösung zugetropft, bis ein pH-Wert von 9,8 erhalten wurde. Anschließend wurde das Gemisch auf 40°C erhitzt, bei dieser Temperatur 120 min gerührt und sodann auf 30°C abgekühlt. Der Niederschlag war ein kristallines isostrukturelles Pseudopolymorph II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5). Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal mit 30 ml einer 10%igen Acetonlösung gewaschen. So wurden 234,1 g nasses Pseudopolymorph II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5) erhalten, welches nach dem Trocknen bis zu einem konstanten Gewicht bei 55°C unter einem Vakuum von 2,0 kPa 93,5 g des isostrukturellen Pseudopolymorphs Ia (x = 1 und y = 0) mit einer USP-Reinheit von 25 (Charge 1) ergab.
Das zweimalige Wiederholen dieser Verfahrensweise (Chargen 2 und 3) ergab das Pseudopolymorph Ia (x = 1 und y = 0) in Ausbeuten von 92,5 g (Charge 2) und 93,8 g (Charge 3). USP-Reinheit 25.
Beispiel 20:
Umwandlung von rohem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
Das rohe handelsübliche 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A (40 g) wurde in 200 ml Wasser suspendiert und schrittweise bei Raumtemperatur für etwa 60 min auf einen pH von 5,5 angesäuert. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur während 30 min zu 600 ml einer 10%igen Acetonlösung (gebildet durch Zugabe von 60 ml Aceton zu 540 ml Wasser) zugetropft. Dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 80 min eine 10%ige Kaliumcarbonatlösung zugetropft, bis ein pH-Wert von 9,8 erreicht war, unter gleichzeitigem Animpfen mit 0,8 g des Pseudopolymorphs II (S = Aceton, x = 1 und y = 0,5). Das Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur weitere 15 min gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert, zweimal mit 20 ml einer 10%igen Acetonlösung gewaschen und bei 2,0 kPa und bei einer Temperatur von 75°C unter Vakuum bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Somit wurden 37,5 g des isostrukturellen Pseudopolymorphs Ia (x = 1 und y = 0) erhalten.
Beispiel 21:
Umwandlung von Pseudopolymorph II (S = Aceton, x = 1 und y = 0,5) in das Pseudopolymorph Ia (x = 1, y = 0)
40 g des isostrukturellen Pseudopolymorphs II (S = Aceton, x = 1 und y = 0,5) wurden in 200 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur für etwa 60 min mit 10% Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 5,5 angesäuert, bis sich das Pseudopolymorph II gelöst hatte. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur während 30 min zu 600 ml einer 10%igen Acetonlösung (gebildet durch Zugabe von 60 ml Aceton zu 540 ml Wasser) zugetropft. Dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur während 80 min eine 10%ige Natriumhydroxidlösung zugetropft, bis ein pH von 9,8 erreicht war, unter gleichzeitigem Animpfen mit 0,4 g des isostrukturellen Pseudopolymorphs II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5). Anschließend wurde das Gemisch für weitere 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert, zweimal mit 20 ml einer 10%igen Acetonlösung gewaschen und unter einem Vakuum von 2,0 kPa bei 55°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Somit wurden 35,5 g des isostrukturellen Pseudopolymorphs Ia (x = 1 und y = 0) erhalten.
Beispiel 22:
Wiederausfällung von Pseudopolymorph Im (S = DMSO, x = 1 und y = 0,5)
2,0 g des isostrukturellen Pseudopolymorphs Im (S = DMSO, x = 1 und y = 0,5), erhalten wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden bei einer Temperatur von 50°C in 10 ml DMSO gelöst. Der Lösung wurde Wasser bei einer Temperatur zugetropft, bis sie leicht trübe wurde. Sodann wurde das Gemisch während eines Zeitraums von 2 h auf Raumtemperatur abgekühlt und für weitere 72 h bei dieser Temperatur gehalten. Das ausgefällte kristalline isostrukturelle Pseudopolymorph Im (S = DMSO, x = 1 und y = 0,5) wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 25°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Somit wurden 1,1 g des umkristallisierten Pseudopolymorphs Im (S = DMSO, x = 1, y = 0,5) erhalten.

TABELLE 3: BILDUNG VON ISOSTRUKTURELLEM 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-PSEUDOPOLYMORPH Ia (x = 1, y = 0)

1. Pseudopolymorph II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5), hergestellt aus rohem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A und nassem in situ getrocknetem Solvat
2. Pseudopolymorph II (S = Aceton, x = 1, y = 0,5), kristallisiert unter Anwendung der Impftechnik

Formulierungen der Pseudopolymorphe
Beispiel 23:
Tabletten-Formulierungen
9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph-Formulierungen wurden durch Granulieren des isostrukturellen Pseudopolymorphs (97%) der Beispiele 11 und 14 bis 21 (x = 1 und y = 0) mit Stärke, mikrokristalliner Cellulose und Croscaramellosenatrium durch Granulationsstandardtechniken hergestellt. Die getrockneten Granulate wurden mit Magnesiumstearat homogenisiert und unter Verwendung einer Standard-Tablettiermaschine tablettiert. Die Tablettenkerne wurden mit einem Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-Überzug überzogen. Die Mengen der Bestandteile für 150-, 200-, 250-, 300-, 500- und 600-mg-Tabletten sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4: TABLETTENFORMULIERUNGEN VON 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-MONOHYDRATPSEUDOPOLYMORPH (x = 1, y = 0)
Beispiel 24:
Topische Formulierungen
Wasser, Colösungsmittel (Glycerin, Polyethylenglycol), Konservierungsstoffe (Methyl- und Propylparaben), Stabilisator und gelierendes Polymer werden durch die Standardtechnik zur Bildung einer wässrigen Phase homogenisiert.
Das isostrukturelle Pseudopolymorph Ia (x = 1 und y = 0) wurde einer solchen wässrigen Phase zugesetzt, und es wurde dispergiert/gelöst. Die öligen Komponenten (wie Flüssigparaffin und Cetylalkohol), mit Zugabe von Emulgator, wurden geschmolzen, und nach dem Abkühlen wurden sie mit der zuvor hergestellten wässrigen Phase vermischt. Die letzte Homogenisierung wurde unter reduziertem Druck durchgeführt. Der fertigen Phase, d.h. einem homogenen Gel, kann ein Geruchsstoff zugesetzt werden und gegebenenfalls kann ihr pH eingestellt werden. Eine typische so hergestellte Pseudopolymorphenthaltende Formulierung ist in Tabelle 5 angegeben. TABELLE 5 TOPISCHE FORMULIERUNG DIE ISOSTRUKTURELLES 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-PSEUDOPOLYMORPH Ia ENTHÄLT
In diesen Gemischen kann ein breiter Bereich von Konzentrationen der isostrukturellen Pseudopolymorphe von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A verwendet werden; auch ein Konservierungsstoff kann, in Abhängigkeit von der Darreichungsform (d.h. Mehrfachdosis oder Einzeldosis), in die Zubereitung eingearbeitet werden.
Die überragenden Eigenschaften des erfindungsgemäßen isostrukturellen Pseudopolymorphs
Beispiel 25:
Auflösungsprofile des erfindungsgemäßen neuen Pseudopolymorphs vs. handeslüblichem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat
Zum Vergleich des Verhaltens in vitro des erfindungsgemäßen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ia mit dem handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydratprodukt wurden die Auflösungsprofile bei pH 3 und pH 6 bei 37°C bestimmt. Zum Vergleich wurden 3 Chargen von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph Ia aus Beispiel 19 vorstehend eingesetzt. Die Vergleichs-Auflösungsprofile wurden durch das USP-Verfahren 2, PharmaTest Dissolution Tester, PTW SII, bestimmt; der Gehalt an gelöstem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A wurde durch HPLC gemessen. Die so erhaltenen Daten sind in Tabelle 6 nachstehend aufgeführt und in den 17 und 18 aufgetragen. TABELLE 6 PROZENT VON GELÖSTEM 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-PSEUDOPOLYMORPH Ia UND GELÖSTEM HANDELSÜBLICHEM 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a- HOMOERYTHROMYCIN A-DIHYDRAT-PRODUKT
Zusätzlich zu den obigen Daten wurden für das neue erfindungsgemäße Pseudopolymorph und das handelsübliche Dihydrat die natürlichen Auflösungsgeschwindigkeiten (IDR's) bei pH 3 und pH 6 und 37°C durch den Intrinsic Dissolution Tester, TypVan Kel, bestimmt. Für das neue Pseudopolymorph betrug die IDR etwa 2,5 bis 2,8 mg min^–1 cm^–2, etwa 40 bis 50% über der IDR des Stand-der-Technik-9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrats (etwa 1,8 mg min^–1 cm^–2).
Beispiel 26:
Vergleich der Auflösungsprofile von 3 Chargen des neuen erfindungsgemäßen Pseudopolymorphs und des handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrats
Um die Daten aus Tabelle 6 weiter zu bewerten, wurden Ähnlichkeitsfaktoren (f2) nach dem in Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (EMEA, December 1998, London) beschriebenen Verfahren für die Auflösungsprofile der beiden Spezies (erfindungsgemäßes 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph Ia und handelsübliches 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat) berechnet.
Ein Ähnlichkeitsfaktor (f2) zwischen 50 und 100 legt nahe, dass die beiden verglichenen Auflösungsprofile ähnlich sind und legt nahe, dass sie eine ähnliche Bioverfügbarkeit aufweisen. Andererseits zeigen f2-Werte unter 50 wesentliche Unterschiede in den beiden Auflösungsprofilen und daher in ihrer relativen Bioverfügbarkeit. Ein Vergleich der berechneten f2-Werte für die entsprechenden Paare der 3 Chargen des nach Beispiel 19 hergestellten 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ia (x = 1, y = 0) sind in Tabelle 7 angegeben. Ebenfalls angegeben ist ein Vergleich der f2-Werte für jede Charge von Beispiel 19 im Vergleich mit dem handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat-Produkt. TABELLE 7: BERECHNETE ÄHNLICHKEITSFAKTOREN FÜR DAS 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-PSEUDOPOLYMORPH Ia VON BEISPIEL 19 UND FÜR DAS HANDELSÜBLICHE 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-DIHYDRAT-PRODUKT
Nach Tabelle 7 weisen die Chargen 1, 2 und 3 des 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ia (x = 1, y = 0) von Beispiel 19 ähnliche Auflösungsprofile (und daher ähnliche Bioverfügbarkeit) auf, wohingegen die Auflösungsprofile des Dihydrats relativ zu jeder Charge des neuen erfindungsgemäßen Pseudopolymorphs unähnlich sind (und sich daher die Bioverfügbarkeit erwartungsgemäß nennenswert unterscheidet). Angesichts dieser Eigenschaften würde erwartet werden, dass die erfindungsgemäßen Pseudopolymorphe überragende reproduzierbare Freisetzungsmerkmale, insbesondere bezüglich unmittelbar oder kontrolliert freisetzender Formulierungen, aufweisen würden.
Beispiel 27:
Festzustandsstabilität des neuen erfindungsgemäßen
Pseudopolymorphs Ia
Die Festzustandsstabilität des 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ia (x = 1, y = 0) wurde durch Messen des Festzustand-Röntgenpulverbeugungsmusters für dieses Material bei 4 verschiedenen relativen Feuchtigkeiten in% (% RH) im Bereich von 5 bis 75% RH und bei fünf verschiedenen Temperaturen, ansteigend von 30 bis 75°C, unter Verwendung eines Philips X'PertPRO-Pulver-Röntgendiffraktometers, ausgestattet mit einer Anton Paar TTK-100-Feuchtigkeitskamera, die zur Nicht-Umgebungs-Datensammlung verwendet wurde, bestimmt. Die Ergebnisse sind in 19 gezeigt. Wie erläutert, treten keine Phasenübergänge auf, d.h. es existiert keine Interkonversion des 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ia (x = 1, y = 0) in eine andere beliebige Form, wenn entweder die Temperatur oder die relative Feuchtigkeit zunimmt.
Beispiel 28:
Pharmakokinetische in vivo Profile des neuen erfindungsgemäßen Pseudopolymorphs Ia vs. handelsüblichem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat
Zum Vergleich des Verhaltens in vivo des erfindungsgemäßen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ia mit dem handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat-Produkt wurden Plasma- und Vollblut-Konzentrations-Zeit-Kurven in Ratten nach per os Verabreichung in einer Konzentration von 50 mg/kg Körpergewicht bestimmt. 32 Tiere wurden unter Anwendung einer Cross-over-Experimentanordnung studiert. Zur Bestimmung der Konzentrationen der jeweiligen Materialien im Vollblut und Plasma als Funktion der Zeit wurde eine Nicht-Kompartiment-Analyse eingesetzt. Die so erhaltenen Daten sind in den 20 und 21 ausgeführt.
Die pharmakokinetischen Parameter für das erfindungsgemäße 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph Ia und das handelsübliche 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat-Produkt im Vollblut und Plasma in Ratten nach einer per os Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht sind in Tabelle 8 nachstehend angegeben. TABELLE 8 PHARMAKOKINETISCHE IN VIVO PARAMETER FÜR DAS 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-PSEUDOPOLYMORPH Ia UND FÜR DAS HANDELSÜBLICHE 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-DIHYDRAT
Wie in Tabelle 8 angegeben, werden in Ratten sowohl im Vollblut als auch im Plasma höhere Konzentrationen des erfindungsgemäßen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ia im Vergleich mit dem handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat-Produkt nach einer per os Verabreichung festgestellt. Der größte Konzentrationsunterschied zwischen den beiden 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Produkten wird nach 2 Stunden (T_max) festgestellt.
Höhere AUC-Werte wurden insbesondere für das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph Ia während der ersten 12 Stunden nach der Verabreichung festgestellt. Der berechnete AUC-Wert für die ersten 0–12 Stunden, AUC_(0–12), ist sowohl im Vollblut als auch im Plasma für das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph Ia relativ zu dem handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat-Produkt überraschenderweise etwa 20% höher.
Die Ergebnisse legen eine schnellere Absorption, höher Bioverfügbarkeit und schnellere Verteilung des 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ia in die Zellen und/oder Gewebe relativ zu dem handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat-Produkt nahe.
Beispiel 29:
Auflösungsprofile des neuen erfindungsgemäßen Pseudopolymorphs Ik (S = Glycerin; x = 1,5, y = 0,5) vs. handelsüblichem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat
Um das Verhalten in vitro des erfindungsgemäßen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorphs Ik mit dem handelsüblichen 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Dihydrat-Produkt zu vergleichen, wurden die Auflösungsprofile bei pH 6 bei 37°C bestimmt. Zum Vergleich wurde das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph Ik aus Beispiel 6 verwendet. Die Vergleichsauflösungsprofile wurden durch das USP-Verfahren 2, PharmaTest Dissolution Tester, PTW SII, bestimmt; der Gehalt an gelöstem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A wurde durch HPLC gemessen. Die so erhaltenen Daten sind in Tabelle 9 nachstehend aufgeführt und in 22 aufgetragen. TABELLE 9 PROZENT GELÖSTES 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-PSEUDOPOLYMORPH Ik UND GELÖSTES HANDELSÜBLICHES 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A-DIHYDRAT-PRODUKT
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die folgenden Aspekte:

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines im Wesentlichen reinen isostrukturellen Pseudopolymorphs von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A mit der Formel I:
wobei S ein organisches Lösungsmittel ist, das zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist, x 1, 1,25, 1,5 oder 2 ist, y 0, 0,5 oder 1 ist, wobei das Pseudopolymorph durch die monokline Raumgruppe P2₁, und die durchschnittlichen Einheitszellenparameter gekennzeichnet ist, umfassend Kristallachsenlängen von a = 15,5–17,0 Å, b = 15,5–17,0 Å und c = 17,5–19,5 Å, und Winkel zwischen den Kristallachsen von α = γ = 90° und β = 106°–112°; wobei das Verfahren umfasst: (a) Auflösen eines 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Materials in (1) einem organischen Lösungsmittel, das zumindest teilweise wassermischbar ist, (2) einem Gemisch von solchen organischen Lösungsmitteln, (3) einem Gemisch des organischen Lösungsmittels mit Wasser oder (4) einem Gemisch von Wasser und mindestens einer mineralischen oder organischen Säure; (b) Kristallisieren des isostrukturellen Pseudopolymorphs aus der Lösung; (c) Isolieren des isostrukturellen Pseudopolymorphs; und (d) Umwandeln des isostrukturellen Pseudopolymorphs der Formel I in ein stabiles isostrukturelles Pseudopolymorph der Formel Ia, wobei x = 1 und y = 0 bedeuten.
2. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei das in Schritt (a) gelöste 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Material folgendes ist (i) ein kristallines 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, entweder in roher oder gereinigter Form, (ii) ein amorphes 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, entweder in roher oder gereinigter Form, (iii) Solvate oder Hydrate von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, entweder in roher oder in gereinigter Form oder (iv) eine native Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, das während des letzten Schrittes seiner Synthesen aus einer seiner letzten Zwischenstufen gebildet wird.
3. Das Verfahren nach Aspekt 2, wobei das zur Herstellung neuer Pseudopolymorphe verwendete 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Material, das in Schritt (a) gelöst wird, ein rohes 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in einer von seinen bekannten Formen und mit weniger als einer pharmazeutisch verträglichen Reinheit ist.
4. Das Verfahren nach Aspekt 2, wobei die native, zur Herstellung neuer Pseudopolymorphe verwendete Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, das in Schritt (a) gelöst wird, eine Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A ist, das in der nativen Lösung während des letzten Schrittes seiner Synthese aus einer seiner letzten Zwischenstufen gebildet wird.
5. Das Verfahren nach Aspekt 2, wobei die zur Herstellung neuer Pseudopolymorphe verwendete native Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, gelöst in Schritt (a), eine Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A ist, das in der nativen Lösung während des letzten Schrittes seiner Synthese aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A als seine letzte Zwischenstufe gebildet wird.
6. Das Verfahren nach Aspekt 2, wobei das in Schritt (a) gelöste 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A in Form einer Dispersion von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A und der 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-Zwischenstufe in der nativen Lösung vorliegt, die in dem letzten Stadium der Synthese von rohem 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A verwendet wird.
7. Das Verfahren nach Aspekt 4, wobei das Lösungsmittel in der nativen Lösung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem oder mehreren Halogenalkanen mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen, Estern von Essigsäure mit einer C₂-C₄-Niederalkylgruppe, einwertigen C₂-C₄-Alkanolen, C₁-C₄-Ketonen, aromatischen oder substituierten aromatischen Verbindungen oder einem Gemisch davon.
8. Das Verfahren nach Aspekt 2, wobei das in Schritt (a) gelöste 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A folgendes ist (a) amorphes 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A; ein kristallines, wasserfreies Monohydrat, Dihydrat oder Solvatform von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A oder ein isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel I.
9. Das Verfahren nach Aspekt 2, wobei das in Schritt (a) gelöste 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A von pharmazeutisch verträglicher Reinheit ist.
10. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei Schritt (a) bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 100°C durchgeführt wird.
11. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei das organische Lösungsmittel, in dem das in Schritt (a) gelöste 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A ein oder mehrere niederaliphatische geradkettige oder verzweigte Alkanole, Cycloalkanole, Arylalkanole, Diole, Triole, Ether, Ketone, Ester, Amide, Harnstoffe, Nitrile, Sulfoxide oder Sulfone; eine oder mehrere heterocyclische Amine oder Lactame; oder Gemische davon ist.
12. Verfahren nach Aspekt 1, wobei das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph in Schritt (b) durch kontrolliertes Abkühlen der Lösung, enthaltend das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, bei Temperaturen von etwa 80°C bis etwa –10°C kristallisiert wird.
13. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph in Schritt (b) isotherm bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 60°C durch Stehen lassen oder Mischen der Lösung, die in Schritt (a) in einem organischen Lösungsmittel, das unter den angegebenen isothermen Bedingungen zumindest teilweise wassermischbar ist, kristallisiert wird.
14. Verfahren nach Aspekt 1, wobei das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph in Schritt (b) bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 60°C durch Sättigung der Lösung kristallisiert wird, die in Schritt (a) in einem organischen Lösungsmittel, das zumindest teilweise wasserlöslich ist, mit Wasser bis zur leichten Trübung der Lösung kristallisiert wird.
15. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph in Schritt (b) durch Neutralisieren der wässrigen sauren Lösung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, die in Schritt (a) gebildet wird, bei Temperaturen von etwa 80 bis etwa –10°C kristallisiert wird.
16. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei das isostrukturelle Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel I der Lösung in Schritt (b) in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 5,0 Gew.-%, bezogen auf die Menge des 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Ausgangsmaterials zugesetzt wird, um Kristallisationskeime des isostrukturellen Pseudopolymorphs einzubringen.
17. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei das 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A-Pseudopolymorph der Formel I in Schritt (c) isoliert wird durch: (i) Abtrennen des Pseudopolymorphs von der in Schritt (a) gebildeten Lösung; (ii) Waschen des resultierenden Produkts mit Lösungsmitteln (1), (2) oder (3), die in Schritt (a) verwendet werden, bei Temperaturen von etwa –10 bis etwa 40°C; und (iii) Trocknen des gewaschenen Produkts unter Atmosphärendruck bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 120°C oder unter reduzierten Drücken von etwa 2 kPa bis etwa 80 kPa.
18. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei das Pseudopolymorph der Formel I in Schritt (d) in das stabile isostrukturelle Pseudopolymorph der Formel Ia, wobei x = 1 und y = 0 bedeuten, durch Lyophilisieren oder weiteres Trocknen des Pseudopolymorphs bei Atmosphärendruck oder bei reduzierten Drücken von etwa 0,01 bis etwa 80 kPa und Temperaturen von etwa –100°C bis etwa 120°C übergeführt wird.
19. Das Verfahren nach Aspekt 1, wobei das Pseudopolymorph der Formel I (Ia: x = 1, y = 0), in Schritt (d) gebildet wird, das durch die monokline Raumgruppe P2₁ mit den Einheitszellenparametern bei einer Temperatur von 22°C von a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90°, und β = 110,04(2)° gekennzeichnet ist.
20. Das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph der Formel I, das durch das Verfahren nach Aspekt 1 hergestellt wird.
21. Das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph der Formel Ia, das durch das Verfahren von Aspekt 1 hergestellt wird, das durch monokline Raumgruppe P2₁ mit den durchschnittlichen Einheitszellenparametern bei einer Temperatur von 22°C von a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90°, und β = 110,04(2)° gekennzeichnet ist.
22. Ein im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A mit der Formel I:
wobei S ein organisches Lösungsmittel ist, das zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist, x 1, 1,25, 1,5 oder 2 ist, y 0, 0,5 oder 1 ist, wobei das Pseudopolymorph durch die monokline Raumgruppe P2₁ und die durchschnittlichen Einheitszellenparameter von Kristallachsenlängen von a = 15,5–17,0 Å, b = 15,5–17,0 Å und c = 17,5–19,5 Å, und Winkeln zwischen den Kristallachsen von α = γ = 90° und β = 106°–112° gekennzeichnet ist.
23. Das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph nach Aspekt 22, ausgewählt aus der Gruppe von Pseudopolymorphen (Ia)–(Im), die nachstehend ausgeführt sind, wobei x, y und S in Formel I und die durchschnittlichen Einheitszellenparametern, d.h. die Kristallachsenlängen a, b und c und die Winkel α, β und γ zwischen den Kristallachsen der Kristallstrukturen, folgende sind: (Ia) x = 1, y = 0 und bei 22°C: a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90° und β = 110,04(2)°. (Ib) x = 1,25, y = 1 (S = MeOH) und bei 22°C: a = 16,546(3) Å, b = 16,185(6) Å, c = 18,511(7) Å, α = γ = 90° und β = 110,53(3)°. (Ic) x = 1, y = 0,5 (S = EtOH) und bei –173°C: a = 16,1400(10) Å, b = 16,1530(10) Å, c = 18,2640(10) Å, α = γ = 90° und β = 109,590(10)°. (Id) x = 1, y = 0,5 (S = n-PrOH) und bei 22°C: a = 16,32(2) Å, b = 16,344(16) Å, c = 18,610(18) Å, α = γ = 90° und β = 108,88(9)°. (Ie) x = 1,5, y = 0,5 (S = i-PrOH) und bei 22°C: a = 16,29410(10) Å, b = 16,24440(10) Å, c = 18,80600(10) Å, α = γ = 90°, und β = 108,5701(3)°. (If) x = 1,5, y = 0,5 (S = n-BuOH) und bei –173°C: a = 16,1580(10) Å, b = 16,0190(10) Å, c = 18,4570(10) Å, α = γ = 90° und β = 108,866(10)°. (Ig) x = 1,25, y = 0,5 (S = i-BuOH) und bei 22°C: a = 16,166(8) Å, b = 16,123(4) Å, c = 18,591(14) Å, α = γ = 90° und β = 107,68(14)°. (Ih) x = 1, y = 0,5 (S = 1,2-Ethandiol) und bei 22°C: a = 16,232(15) Å, b = 16,213(10) Å, c = 18,531(9) Å, α = γ = 90° und β = 109,63(3)°. (Ii) x = 1, y = 0,5 (S = 1,3-Propandiol) und bei 22°C: a = 16,001(6) Å, b = 16,21(2) Å, c = 18,497(11) Å, α = γ = 90° und β = 109,20(6)°. (Ij) x = 1, y = 0,5 (S = Glycerin) und bei 22°C: a = 16,20(4) Å, b = 16,253(13) Å, c = 18,613(10) Å, α = γ = 90° und β = 109,30(5)°. (Ik) x = 1,5, y = 0,5 (S = Glycerin) und bei 22°C: a = 16,303(6) Å, b = 16,304(4) Å, c = 18,725(13) Å, α = γ = 90° und β = 108,968(15)°. (Il) x = 1,5, y = 0,5 (S = Aceton) und bei 22°C: a = 16,370(6) Å, b = 16,235(7) Å, c = 18,538(7) Å, α = γ = 90° und β = 109,09(3)°. (Im) x = 1, y = 0,5 (S = DMSO) und bei 22°C: a = 16,349(3) Å, b = 16,304(3) Å, c = 18,401(3) Å, α = γ = 90° und β = 108,948(12)°.
24. Das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph nach Aspekt 22, das die Strukturparameter: x = 1, y = 0 besitzt und durch die monokline Raumgruppe P2₁ und die Einheitszellenparameter, d.h. die Kristallachsenlängen a, b und c und die Winkel α, β und γ zwischen den Kristallachsen bei einer Temperatur von 22°C von a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90° und β = 110,04(2)° gekennzeichnet ist.
25. Eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend ein im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A mit der Formel I:
wobei S ein organisches Lösungsmittel ist, das zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist x 1, 1,25, 1,5 oder 2 ist, y 0, 0,5 oder 1 ist, wobei das Pseudopolymorph durch die monokline Raumgruppe P2₁ und die durchschnittlichen Einheitszellenparameter von Kristallachsenlängen von a = 15,5–17,0 Å, b = 15,5–17,0 Å und c = 17,5–19,5 Å und Winkeln zwischen den Kristallachsen von α = γ = 90° und β = 106°–112° gekennzeichnet ist, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
26. Die pharmazeutische Zubereitung nach Aspekt 25, wobei das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph der Formel I aus der Gruppe der Pseudopolymorphe (Ia)-(Im), die nachstehend aufgeführt sind, ausgewählt ist, wobei x, y und S in Formel I und die mittleren Einheitszellenparameter, d.h. die Kristallachsenlängen a, b und c und die Winkel α, β und γ zwischen den Kristallachsen der kristallinen Strukturen, folgende sind: (Ia) x = 1, y = 0 und bei 22°C: a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90° und β = 110,04(2)°. (Ib) x = 1,25, y = 1 (S = MeOH) und bei 22°C: a = 16,546(3) Å, b = 16,185(6) Å, c = 18,511(7) Å, α = γ = 90° und β = 110,53(3)°. (Ic) x = 1, y = 0,5 (S = EtOH) und bei –173°C: a = 16,1400(10) Å, b = 16,1530(10) Å, c = 18,2640(10) Å, α = γ = 90° und β = 109,590(10)°. (Id) x = 1, y = 0,5 (S = n-PrOH) und bei 22°C: a = 16,32(2) Å, b = 16,344(16) Å, c = 18,610(18) Å, α = γ = 90° und β = 108,88(9)°. (Ie) x = 1,5, y = 0,5 (S = i-PrOH) und bei 22°C: a = 16,29410(10) Å, b = 16,24440(10) Å, c = 18,80600(10) Å, α = γ = 90° und β = 108,5701(3)°. (If) x = 1,5, y = 0,5 (S = n-BuOH) und bei –173°C: a = 16,1580(10) Å, b = 16,0190(10) Å, c = 18,4570(10) Å, α = γ = 90° und β = 108,866(10)°. (Ig) x = 1,25, y = 0,5 (S = i-BuOH) und bei 22°C: a = 16,166(8) Å, b = 16,123(4) Å, c = 18,591(14) Å, α = γ = 90° und β = 107,68(14)°. (Ih) x = 1, y = 0,5 (S = 1,2-Ethandiol) und bei 22°C: a = 16,232(15) Å, b = 16,213(10) Å, c = 18,531(9) Å, α = γ = 90°, und β = 109,63(3)°. (Ii) x = 1, y = 0,5 (S = 1,3-Propandiol) und bei 22°C: a = 16,001(6) Å, b = 16,21(2) Å, c = 18,497(11) Å, α = γ = 90° und β = 109,20(6)°. (Ij) x = 1, y = 0,5 (S = Glycerin) und bei 22°C: a = 16,20(4) Å, b = 16,253(13) Å, c = 18,613(10) Å, α = γ = 90° und β = 109,30(5)°. (Ik) x = 1,5, y = 0,5 (S = Glycerin) und bei 22°C: a = 16,303(6) Å, b = 16,304(4) Å, c = 18,725(13) Å, α = γ = 90° und β = 108,968(15)°. (Il) x = 1,5, y = 0,5 (S = Aceton) und bei 22°C: a = 16,370(6) Å, b = 16,235(7) Å, c = 18,538(7) Å, α = γ = 90° und β = 109,09(3)°. (Im) x = 1, y = 0,5 (S = DMSO) und bei 22°C: a = 16,349(3) Å, b = 16,304(3) Å, c = 18,401(3) Å, α = γ = 90° und β = 108,948(12)°.
27. Die pharmazeutische Zubereitung nach Aspekt 25, wobei das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph die Strukturparameter: x = 1, y = 0 besitzt und durch die monokline Raumgruppe P2₁ und die Einheitszellenparameter, d.h. die Kristallachsenlängen a, b und c und die Winkel α, β und γ zwischen den Kristallachsen bei einer Temperatur von 22°C von a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90° und β = 110,04(2)° gekennzeichnet ist.
28. Ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen und protozoischen Infektionen und entzündungsbedingten Krankheiten in menschlichen oder tierischen Individuen, umfassend die Verabreichung an einen Menschen oder ein Tier, der einer solchen Behandlung bedarf, die pharmazeutische Zubereitung, die das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A der Formel Ia, wie in Aspekt 25 ausgeführt, enthält.
29. Das Verfahren nach Aspekt 28, wobei das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph der Formel I aus der Gruppe der Pseudopolymorphe (Ia)-(Im) ausgewählt ist, die nachstehend ausgeführt sind, wobei x, y und S in Formel I und die durchschnittlichen Einheitszellenparameter, d.h. die Kristallachsenlängen a, b und c und die Winkel α, β und γ zwischen den Kristallachsen der kristallinen Struktur folgende sind: (Ia) x = 1, y = 0 und bei 22°C: a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90° und β = 110,04(2)°. (Ib) x = 1,25, y = 1 (S = MeOH) und bei 22°C: a = 16,546(3) Å, b = 16,185(6) Å, c = 18,511(7) Å, α = γ = 90° und β = 110,53(3)°. (Ic) x = 1, y = 0,5 (S = EtOH) und bei –173°C: a = 16,1400(10) Å, b = 16,1530(10) Å, c = 18,2640(10) Å, α = γ = 90° und β = 109,590(10)°. (Id) x = 1, y = 0,5 (S = n-PrOH) und bei 22°C: a = 16,32(2) Å, b = 16,344(16) Å, c = 18,610(18) Å, α = γ = 90° und β = 108,88(9)°. (Ie) x = 1,5, y = 0,5 (S = i-PrOH) und bei 22°C: a = 16,29410(10) Å, b = 16,24440(10) Å, c = 18,80600(10) Å, α = γ = 90° und β = 108,5701(3)°. (If) x = 1,5, y = 0,5 (S = n-BuOH) und bei –173°C: a = 16,1580(10) Å, b = 16,0190(10) Å, c = 18,4570(10) Å, α = γ = 90° und β = 108,866(10)°. (Ig) x = 1,25, y = 0,5 (S = i-BuOH) und bei 22°C: a = 16,166(8) Å, b = 16,123(4) Å, c = 18,591(14) Å, α = γ = 90° und β = 107,68(14)°. (Ih) x = 1, y = 0,5 (S = 1,2-Ethandiol) und bei 22°C: a = 16,232(15) Å, b = 16,213(10) Å, c = 18,531(9) Å, α = γ = 90° und β = 109,63(3)°. (Ii) x = 1, y = 0,5 (S = 1,3-Propandiol) und bei 22°C: a = 16,001(6) Å, b = 16,21(2) Å, c = 18,497(11) Å, α = γ = 90° und β = 109,20(6)°. (Ij) x = 1, y = 0,5 (S = Glycerin) und bei 22°C: a = 16,20(4) Å, b = 16,253(13) Å, c = 18,613(10) Å, α = γ = 90° und β = 109,30(5)°. (Ik) x = 1,5, y = 0,5 (S = Glycerin) und bei 22°C: a = 16,303(6) Å, b = 16,304(4) Å, c = 18,725(13) Å, α = γ = 90° und β = 108,968(15)°. (Il) x = 1,5, y = 0,5 (S = Aceton) und bei 22°C: a = 16,370(6) Å, b = 16,235(7) Å, c = 18,538(7) Å, α = γ = 90° und β = 109,09(3)°. (Im) x = 1, y = 0,5 (S = DMSO) und bei 22°C: a = 16,349(3) Å, b = 16,304(3) Å, c = 18,401(3) Å, α = γ = 90° und β = 108,948(12)°.
30. Das Verfahren nach Aspekt 29, wobei das im Wesentlichen reine isostrukturelle Pseudopolymorph die Strukturparameter x = 1, y = 0 besitzt und durch die monokline Raumgruppe P2₁ und die Einheitszellenparameter, d.h. die Kristallachsenlängen a, b und c und die Winkel α, β und γ zwischen den Kristallachsen bei einer Temperatur von 22°C von a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90° und β = 110,04(2)° gekennzeichnet ist.

Claims

Im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A mit der Formel Ia:
wobei S ein organisches Lösungsmittel ist, das zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist, und y 0 ist und x 1 ist und wobei das Pseudopolymorph durch die monokline Raumgruppe P2₁, und die durchschnittlichen Einheitszellenparameter, umfassend die Kristallachsenlängen von a = 15,5–17,0 Å, b = 15,5–17,0 Å und c = 17,5–19,5 Å und die Winkel zwischen den Kristallachsen von α = γ = 90° und β = 106°–112°, gekennzeichnet ist.
Im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph nach Anspruch 1, wobei die durchschnittlichen Einheitszellenparameter, die Kristallachsenlängen a, b und c und die Winkel α, β und γ zwischen den Kristallachsen der Kristallstrukturen bei 22°C folgende sind: a = 16,368(5) Å, b = 16,301(3) Å, c = 18,408(5) Å, α = γ = 90° und β = 110,04(2)°, wobei die Daten in Klammern die statistische Schwankung der letzten Stelle des angegebenen Parameters angeben.
Im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A nach entweder Anspruch 1 oder 2, das nicht mehr als 10% einer anderen Verbindung enthält.
Im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A nach Anspruch 3, das nicht mehr als 10% von einer anderen kristallinen oder amorphen Form von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A enthält.
Im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A nach Anspruch 3, das nicht mehr als 5% einer anderen Verbindung enthält.
Im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A nach Anspruch 4, das nicht mehr als 5% einer anderen kristallinen oder amorphen Form von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A enthält.
Pharmazeutische Zubereitung, die ein im Wesentlichen reines isostrukturelles Pseudopolymorph von 9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, wie nach einem der Ansprüche bis 6 definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger einschließt.