[go: up one dir, main page]

DE2329452A1 - Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2329452A1
DE2329452A1 DE2329452A DE2329452A DE2329452A1 DE 2329452 A1 DE2329452 A1 DE 2329452A1 DE 2329452 A DE2329452 A DE 2329452A DE 2329452 A DE2329452 A DE 2329452A DE 2329452 A1 DE2329452 A1 DE 2329452A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
far
wide
sodium
solution
potassium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE2329452A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick Lanny Grab
Edmund Stanley Granatek
Frederick Domenick Ruva
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE2329452A1 publication Critical patent/DE2329452A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
Erfindungsgenäß werden kristallines Natrium- und Kaliumcephalexinmonohydrat hergestellt. Diese Verbindungen erweisen sich als stabile, brauchbare Formen von Cephalexin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antibakterielle Mittel, der allgemein Cephalosporine genannten Klasse.
Cephalexin ist ein antibakterielles Mittel, das in der Humanmedizin verwendet und in Form des Monohydrats der freien Säure (das heißt in Zwitterionenform) vertrieben wird. Es ist beispielsweise in J. Med. Chem. 12, 310-313 (1969) und J. Org. Chem. 36(9), 1259-1267 (1971) und in der USA-Patentschrift 3 507 861, in der britischen Patentschrift 1 335 und in der kanadischen Patentschrift 856 786 beschrieben.
.3JLSÜBJ Zt 1 62
Es liegen zahlreiche Beschreibungen von Alternatiwerfahren zur Herstellung und Reinigung von Cephalexin (in Form der freien Säure) vor. Dazu gehören_ beispielsweise die belgische Patentschrift 696 026 (Farmdoc 29 494), die niederländische Patentschrift 6905073 (Farmdoc 40 228), die belgische Patentschrift 737 76I (Farmdoc 12 621R), die südafrikanische Patentschrift 1260/67 (Farmdoc 28 654), die niederländische Patent schrift 7010977 (Farmdoc 24 140S), die niederländische Patentschrift 7010978 (Farmdoc 24 141S) und die japanische Patent schrift 16871/66 (Farmdoc 23 231)· Diese Veröffentlichungen beschreiben alle die Herstellung von Natriumcephalexin und Kaliumcephalexin nur allgemein (durch herkömmliche Verfahren) und geben keine spezifischen Hinv/eise für die Herstellung der Salze (mit der Ausnahme, wie sie sich bei der Herstellung in wässrigen Medien, beispielsweise während Hydrierung, ergeben) In keinem Fall werden diese Salze isoliert oder werden ihre besonderen Eigenschaften beschrieben. Insbesondere findet sich keine Beschreibung der kristallinen Form oder des Hydratationsgrades für Natrium- oder Kaliumcephalexin.
Verschiedene Veröffentlichungen bezüglich kristalliner Formen und Hydrate der freien Säuren von Cephalexin sind beispielsweise lediglich in Journal of Pharmaceutical Sciences, 59(12), 1809-1814 (1970), in den USA-Patentschriften 3 502 663, 3 5:ü 481 und 3 655 656 (alle Farmdoc 78 507R), in der kanadischen Patentschrift 881 195 (und in der belgischen Patentschrift 764 055, Farmdoc 60 23IS) enthalten.
Die vorliegende Erfindung schafft eine spezielle kristalline Form von Natriumcephalexinmonohydrat und von Xaliumcephalexin- monohydrat und Verfahren zu deren Herstellung. Diese Ver bindungen sind brauchbare antibakterielle Mittel in der Tier- und Humanmedizin, haben eine gute Stabilität und ergeben sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Verabreichung wirksame Blutspiegel. Ihre präzise und reproduzierbare chemische und physikalische Natur machen sie' höchst geeignet
M/12 644
für eine gut funktionierende kommerzielle Herstellung und anschließende Formulierung.
Die vorliegende Erfindung schafft somit kristallines Kalium-' cephalexinmonohydrat, das im wesentlichen die folgenden Röntgenstrahlen-Pulver-Beugungsliagramme aufweist:
Linie
1 2
5 6
7 8 9
10 11 12 13 14 15 16 17
Abstand O
d (A)		 Relative Intensität
17.99 10
16.32 ■ 100
11.07 weit 10
9.36 15
8.30 45
7.92 20
6.00 5
4.75 30
4.58 weit 25
4.32 weit .. 5
4.06 35
3.82 30
3.67 20
3.32 15
3.15 weit 5
3.00 weit 15
2.78 5
- 3 3Ö9B81/1162
Die vorliegende Erfindung schafft auch kristallines Natrium- cephalexinmonohydrat, das im wesentlichen die folgenden Röntgenstrahlen-Pulver-Beugungsdiagramme auf v/ei st:
Linie
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Abstand d O
(A)		 Relati
17.68 15
15.68 100
10.42 50
9.50 2C
7.75 30
5.91 30
5.10 25
4.67 weit 70
4.34 30
4.25 15
4.00 50
3.88 30
3.78 weit 30
3.65 weit 30
3.53 10
3.35 v/eit 5
3.27 weit 5
3.12 weit 5
3.04 weit 30
2.72 10
.- 4 - '.. 309881 /1162
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Kaliumcephalexinmonohydrat, das im wesentlichen die folgenden Röntgenstrahlen-Pulver-Beugungsdiagramme aufweist:
ο
Linie Abstand d (A) Relative Intensits
1 17.99 10
2 . 16.32 100
3 11.07 weit 10
4 9.36 15
5 8.30 45
6 7.92 20
7 6.00 · 5
8 4.75 30
9 4.58 weit 25
.4.32 weit 5
4.06 · 35
3.82 30
3.67 20
3.32 15
3.15 weit 5
3.00 weit 15
2.78 5
- 5 -3 09881/1Ϊ62
oder von kristallinem Natriumcephalexinmonohydrat, das im wesentlichen die folgenden Röntgenstrahlen -Pulver-Beugungsdiagramme aufweist:
ο
Linie Abstand d (A) Relative Intensität
1 17.68 15
2 ' 15.6 8 lon
3 10.42 50
4 ' ' 9.50 20
5 ' 7.75 80
6 5.91 30
7 5.10 25
8 4.67 weit 7 0
9 4.34 .71
10 4.25 15
11 ■ 4.00 50
12 3.88 30
13 3.78 v/eit . 30
14 3.65 weit 30
15 3.53 10
16 " 3.35 weit 5
17 3.27 weit 5
18 . 3.12 weit 5
19 3.04 weit 30
20 2.72 10
309881/1162
M/12 644
gemäß dem man Cephalexin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines Äquivalents einer Base löst, wobei sich eine Lösung bildet, und diese Lösung mit einer zurvor hergestellten Lösung einer starken, lösungsmittellöslichen Natrium- oder Kaliumbase zur Reaktion bringt, wodurch das gewünschte kristalline Produkt hergestellt und ausgefällt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt das Cephalexinausgangsmaterial am bevorzugtesten in Form des Monohydrats vor. Das Cephalexin wird in einem organischen Lösungsmittel, das bevorzugt trocken und bevorzugt entweder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthan, oder ein aliphatischer Alkohol, wie beispielsweise Isopropylalkohol, ist, gelöst. Zu dem Cephalexin und dem organischen Lösungsmittel gibt man mindestens ein Äquivalent einer Base, die bevorzugt ein organisches Amin und am bevorzugtesten ein tert.-Amin, wie Triäthylamin,ist. Die kristallinen Natrium- oder Kaliumsalze werden hergestellt, indem man zu der oben beschriebenen Lösung eine zuvor hergestellte Lösung einer starken lösungsmittel-löslichen Natrium- oder Kaliumbase, bevorzugt eines Natrium- oder Kaliumsalzes einer organischen Säure, wie Essigsäure, Buttersäure oder Capronsäure, oder ein Natrium- oder Kaliumalkylat, wie Natrium- oder Kaliumtert.-butoxyd, gibt. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren am bevorzugtesten verwendeten Basen sind,wegen ihrer Verfügbarkeit und geeigneten Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, Natrium- und Kalium-2-äthyl-hexanoat. Die Natriumoder Kaliumbase wird bevorzugt in einem wasserfreien Lösungsmittel und am bevorzugtesten in einem wasserfreien Alkohol, wie Isopropylalkohol, Methanol, Äthanol oder tert.-Butylalkohol gelöst.
30988 1/116 2
Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen j werden die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch, oral : und parenteral gemäß herkömmlichen Verfahren zur Verabreichung von Antibiotika in. einer Menge Von etwa 5 bis 125 mg/kg/Tag und bevorzugt im Bereich von 15 bis 50 mg/kg/Tag in aufgeteilten Dosen, beispielsweise drei- oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250, 500, 1000 und 2000 mg aktiven Bestandteil mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Bindemitteln enthalten. Diese Dosierungseinheiten können in Form von flüssigen Präparaten, wie Lösungen, Dispersionen, Emulsionen oder in fester Form, wie Tabletten, Kapseln, etc. vorliegen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken. Alle Temperaturen sind in 0C gemessen. "Skellysolve B" ist eine . Petrolätherfraktion mit Kp 60 bis 680C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht.
- 8 309881/1162
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Beispiel 1 Synthese von Natriumcephalexinmonohydrat
Zu 12 g (0,0327 Mol) Cephalexinmonohydrat in 100 ml Isopropylalkohol gibt man bei 250C 16 ml (0,113 Mol) Triäthylamin und 16 ml entionisiertes Wasser. Zu der klaren Lösung gibt man 100 ml Isopropylalkohol und während einer Zeitspanne von 5 Minuten 20 ml (0,036 Mol) einer 30 %-igen Lösung von Natriumäthylhexanoat in Isopropylalkohol. Nachdem man 30 Minuten bei 250C (Raumtemperatur) gerührt hat, gibt man 200 ml Isopropylalkohol zu. Nachdem man 1 Stunde bei O0C gerührt hat, filtriert man die Reaktionsmischung ab und trocknet den Niederschlag 15 bis 20 Stunden bei 200C bis 250C (Raumtemperatur) in einem Vakuumofen. Nach dem Trocknen liegt das Material als weißes, kristallines Pulver vor. Die Ausbeute beträgt 11,45 g (90 %). IR, NMR, Elementaranalyse und Biotest stehen in Einklang mit der Theorie.
Analyse C16H16N3SO4- Na- H2O H 66 N ,85 H 2°
C 4, 76 10 ,64 4 ,65
berechnet: 49 ,60 4, 10 5 ,25
gefunden: 49 ,39
Theoretische Biowirksamkeit: 897 γ/mg Experimentell festgestellte Biowirksamkeit: 915 y/mg Kristallform: Fußball- bis kurze Nadelform F: 175 bis 2250C (Zers.)
Das so hergestellte Natriumcephalexin wird zur Formulierung oraler und parenteraler Dosierungsformen, nämlich Pulver, Kapseln und Filme (foils) verwendet.
- 9 309881/1162
Beispiel 2 Synthese von Kaliumcephalexinmonohydrat
Zu 12 g (0,0327 Mol) Cephalexinmonohydrat in 100 ml Isopropylalkohol gibt man bei 250C 16 ml (0,113 Mol) Triäthylamin und 12 ml entionisiertes Wasser. Zu der klaren Lösung gibt man 100 ml Isopropylalkohol und während 5 Minuten 22 ml (0,036 Mol) einer 30 %-igen Lösung von Kaliumäthylhexanoat in Isopropylalkohol· Nachdem man 30 Minuten bei 250C (Raumtemperatur) gerührt hat, gibt man 200 ml Isopropylalkohol zu. Nachdem man 1 Sxunde bei NuIl0C gerührt hat, filtriert man die Reaktionsmischung ab und trocknet den Niederschlag 15 bis 20 Stunden bei 200C bis 250C (Raumtemperatur) in einem Vakuumofen. Nach dem Trocknen liegt das Material als weißes, kristallines Pulver vor. Die Ausbeute beträgt 11,85 g, 89 %· IR, NT-IR, Elementaranalyse und Biotest stehen in Einklang mit der Theorie-
Analyse C1^H-, ,-N^SO,-K-H?0
C ,60 H 47 N ,40 H 2°
berechnet: 47 ,40 4, 39 10 ,08 4 ,48
gefunden: 48 4, 11 3 ,69
Theoretische Biowirksamkeit: 86Ο γ/mg
Experimentell festgestellte Biowirksamkeit: 864 γ/mg Kristallform: Rosetten
F 190 bis 2300C (Zers.).
Das so gebildete Kaliumcephalexin wird zur Formulierung oraler und parenteraler Produkte, beispielsweise von Pulvern und Kapseln, verwendet.
- 10 -
309881/1162
Beispiel 3 Synthese von Natriumcephalexinmonohydrat
550 mg (1,5 mMol) Cephalexinmonohydrat werden in 25,0 ml Acetonitril bei 250C aufgeschlämmt. Zu der Suspension gibt man 1,25 ml (5 %) Wasser. Durch Zugeben von 1,0 ml (7 mMol) Triäthylamin erreicht man Auflösung. In diesem Stadium kann die klare Lösung rasch feinfiltrieren (polish filter). Das Natriumsalz bildet man durch tropfenweises Zugeben von 1,0 ml einer 30 %-igen Lösung von Natriumäthylhexanoat in Aceton (1,8 mMol). Ein Feststoff fällt rasch aus der Lösung aus. Das sich ergebende System verdünnt man mit 75,0 ml Äthylacetat. Nach 1 Stunde werden die weißen Kristalle abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man eine Ausbeute von 470 mg, 89 % der Theorie.
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Analyse
N ,85 S 28 H2 0
10 ,99 8, 57 4, 65
10 8, 4, 63
C H
berechnet: 49,60 4,69 gefunden: 49,49 4,62
Theoretische Biowirksamkeit: 897 γ/mg
Experimentell festgestellte Biowirksamkeit: 908 γ/mg :
Kristallform: kurze Stäbchen und Nadeln.
Das so gebildete Natriumcephalexin wird zur Formulierung oraler i und parenteraler Dosierungsformen, beispielsweise von Pulvern, Tabletten, Kapseln und Filmen (foils) verwendet. '
- 11 -
309881 /1162
Beispiel 4
Verfahren für Natriumcephalexinmonohydrat
■ (A) Herstellung von Natriumäthylhexanoat-Isopropylalkohol-HpO
Natriumäthylhexanoat-Isopropylalkohol (38,9 % Natriumäthylhexanoat) (Wassergehalt nach Karl Fischer 0,25 %) wird wie folgt auf einen Gehalt von 25 % Natriumäthylhexanoat und 10 % Wasser eingestellt:
Man rührt 644 ml Natriumäthylhexanoat-Isopropylalkohol (38,9 % . Natriumäthylhexanoat) und gibt 100 ml entionisiertes Wasser zu. Durch Zugeben von Isopropanol bringt man die Lösung auf 1000 ml. Diese Grundlösung wird für die Kristallisation verwendet.
(B) Herstellung von Natriumcephalexinmonohydrat
(1) Man rührt 1000 g (2,88 Mol) Cephalexin (wasserfreie Form) in 8 Liter trockenes Methylenchlorid (MeCl2) und 600 ml Triäthylamin (4,28 Mol) bei 20 bis 250C, (1,5 Mol Triäthylamin pro Mol Cephalexin). Man rührt weiter bis Lösung erfolgt, was ; ziemlich rasch erreicht wird, wenngleich eine leichte Trübung beobachtet werden kann. » '
: (2) Wenn die Lösung vollständig ist, gibt man 200 g Aktivkohle ("Darko KB") zu und rührt die Aufschlämmung 15 Minuten.
(3) Man filtriert die Aufschlämmung ab und wäscht den Filterkuchen mit Methylenchlorid, um einen völligen Übergang des Produkts zu erhalten. Es sollte ein Volumen von etwa 12 Litern erhalten werden.
- 12 309881/1162
(4) Die Methylenchloridlösung erhitzt man auf 38 bis 4O0C. ι Das System ist dann nahe am Siedepunkt. Zu der Methylenchloridlösung gibt man 600 ml Methanol und anschließend sofort während
einer Zeitspanne von einigen Minuten 2000 ml der vorher her- ' gestellten Natriumäthylhexanoat-Isopropylalkohol-Wasser-Lösung. | Die Zugabe erfolgt langsam genug, so daß keine große Trübung ; eintritt (andererseits jedoch wieder so rasch wie möglich, ; da sich gezeigt hat, daß wenn die Kristallisation nicht rasch I stattfindet, sich eine Zersetzung ergibt und man ein Produkt
mit geringer Wirksamkeit erhält). Nach vollständiger Zugabe
stellt man eine leichte Trübung fest.
(5) Während 4 bis 5 Minuten gibt man 6 Liter Äthylacetat
zu. Während der Zugabe hält man die Temperatur bei etwa 380C.
Man beimpft die Lösung mit Natriumcephalexinkristallen und die
Kristallisation sollte recht leicht einsetzen. Wenn nach 5
Minuten keine Kristallisation beobachtet wird, gibt man 1,5 Liter Äthylacetat zu. Man rührt die Aufschlämmung 20 Minuten und
gibt weitere 4,5 Liter Äthylacetat während einiger Minuten zu
(insgesamt 12,0 Liter Äthylacetat).
(6) Man rührt die Aufschlämmung 15 Minuten bei 35 bis 380C
und kühlt dann langsam während 30 Minuten auf 200C ab. Dann
rührt man die Aufschlämmung 1 Stunde bei 200C.
(7) Man filtriert die Aufschlämmung ab und wäscht den
Kuchen mit 12 Liter Äthylacetat-Methylenchlorid (50/50) und
dann mit 12 Litern Äthylacetat. Man trocknet den Kuchen in
einem Vakuumofen bei etwa 250C. Im Laboratorium wurde der
Kuchen über Nacht in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
(Der Kuchen könnte wahrscheinlich bei 300C unter Hochvakuum
getrocknet werden.)
(8) Die Ausbeute beträgt etwa 1000 g des Natriumsalzes
(88 bis 90 %).
- 13 -
309881/1162
M/12644 Λ~ " ?329452
: Röntgenstrahlen-Pulverfilme von Natriumcephalexinmonohydrat
' und Kaliumcephalexinmonohydrat
!
Die Röntgenstrahlenbeugungsmuster der obigen Materialien ; werden mit einer Debye-Scherrer Pulverkamera 114,6 mm Duchmesser aufgenommen. Die verwendete Strahlenquelle war CuKa gefiltert mit Vanadium. Das Pulver (200 mesh, 0,075 mm) ist in einem Lindemann-Kapillarrohr 0,3 mm Durchmesser. Nachstehend werden die interplanaren Abstände [d (A)] sowie die relativen Intensitäten der Linien angegeben, wie visuell bestimmt.
Kaliumcephalexinmonohydrat
nie O
Abstand d(A)		 Relative Intensität
1 17.99 10
2 16.32 100
3 11.07 weit 10
4 9.36 15
5 8.30 45
6 7.92 20
7 6.00 5
8 4.75 30
9 4.58 weit 25
10 4.32 weit 5
11 4.06 35
12 3.82 30
13 3.67 20
14 3.32 15
15 3.15 weit 5
16 3.00 weit 15
17 2.78 5
3 0 9-8^1 /116
m/12 644 7329452
JlS
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Natriumcephalexinmonohydrat
O
Abstand d (A)		 Relative Intensität
17.68
15.68 "		 15
100
10.42 50
9.50 20
7.75 80
5.91 30
5.10 25
4.67 weit 70
4.34 30
4.25 15
4.00 . 50
3.88 30
3.78 weit 30
3.65 weit 30
3.53 10
3.35 weit 5
3.27 weit 5
3.12 weit 5
.3.04 weit 30
2.72 10
- 15 -
309881/1162

Claims (1)

  1. m/12 644 ?3?9A52
    JW
    Patentansprüche
    Lj Verfahren zur Herstellung von kristallinem Kalium- cephalexinmonohydrat mit im wesentlichen folgenden Röntgen- s trahlenpulverb eugungsdi agr aminen:
    Linie
    1 2 3
    4 5 6 7 8 9
    10 11 12 13 14 15
    16 17
    O
    Abstand d (A)     Relat:     17.99 10 16.32 lon 11.07 weit 10 9.36 15 8.30 45 7.92 20 6.00 5 4.75 30 4.58 weit 25 4.32 weit 5 4.06 35 3.82 30 3.67 20 3.32 . 15 3.15 weit 5 3.00 weit 15 2.78 5
    ! - 16 -
    309881/1162
    m/12 644 7329452
    oder von kristallinem Natriumcephalexinmonohydrat mit im wesentlichen folgenden Röntgenstrahlenpulverbeugungsdiagrammen:
    1
    10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
    O
    Abstand 'd (A)     Relative Intensität     .17.68 15 15.68 ·* •100 10.42 . 50 9.50 20 7.75 80 5.91 30 5.10 25 4.67 weit 70 4.34 30 4.25 15 4.00 50 3.88 30 3.78 weit 30 3.65 weit 30 3.53 10 3.35 weit 5 3.27 weit 5 3.12 weit 5 3.04 weit 30 2.72 10
    - 17 -
    309881/1162
    M/12 6A4 7329452
    dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines Äquivalents einer Base löst, wobei sich eine Lösung bildet, und man diese Lösung mit einer zuvor hergestellten Losung einer starken lösungsmittel- löslichen Natrium- oder Kaliumbase umsetzt, wodurch das gewünschte kristalline Produkt hergestellt und ausgefällt wird.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexinmonohydrat in einem trockenen organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines tert.-Amins löst, v/obei sich eine Lösung bildet und man diese Lösung mit einer zuvor hergestellten Lösung einer starken ,lösungsmitte^-löslichen Kalium- oder Natriumbase in einem wasserfreien Lösungsmittel zur Reaktion bringt, wobei diese Base entweder ein Natrium-oder Kaliumsalz einer organischen Säure oder ein Natrium- oder Kaliumalkylat ist.
    3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexinmonohydrat in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Methylenchlorid, Isopropylalkohol oder Acetonitril in Gegenwart von Triäthylamin löst und diese Cephalexinlösung dann mit einer vorher hergestellten Lösung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol oder Aceton umsetzt.
    - 18 309881/1162
    m/12 644 7329452
    4. Kristallines Kaliumcephalexinmonohydrat mit im wesentlichen folgenden Röntgenstrahlenpulverbeugungsdiagrammen:
    ο
    Linie Abstand .d (A) Relative Intensität
    1 17.99 10.
    2 ' 16.32 100
    3 · 11.07 weit 10
    4 9.36 15
    5 8.30 45
    6 7.92 20
    7 6.00 5
    8 4.75 30
    9 4.58 weit 25
    4.32 weit 5
    4.06 35
    -. 3.82 30
    ■ 3.67 20
    - 3.32 15
    3.15 weit 5
    3.00 weit 15
    2.78 . 5
    - 19 309881/1162
    m/12 644 7329452
    5. Kristallines Natriumcephalexinmonohydrat mit im wesentlichen folgenden Röntgenstrahlenpulverbeugungsdiagrammen:
    Linie Abstand-d (A) Relative Intensität
    1 ~ .17.68 15
    2 ' 15.68 100
    3 10.42 50
    4 9.50 20
    5 7.75 80
    6 5.91 30
    7 5.10 25
    8 4.67 weit 70 .9 4.34 30
    10 4.25 15
    11 4.00 50
    12 ' . 3.88 30 j
    13 ■ ■ 3.78 weit 30 14" 3.6 5 weit .30
    15 3.53 10
    16 3.35 weit 5 ;
    17 3.27 weit 5
    18 3.12 weit 5 j
    19 3.04 weit 30
    20 . 2.72 10
    - 20 -
    309881/1162
DE2329452A 1972-06-08 1973-06-08 Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung Ceased DE2329452A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00260885A US3822256A (en) 1972-06-08 1972-06-08 Crystalline monohydrates of sodium and potassium cephalexin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2329452A1 true DE2329452A1 (de) 1974-01-03

Family

ID=22991055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2329452A Ceased DE2329452A1 (de) 1972-06-08 1973-06-08 Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3822256A (de)
JP (1) JPS604189B2 (de)
AR (1) AR197510A1 (de)
AU (1) AU472861B2 (de)
BE (1) BE800635A (de)
CA (1) CA1021322A (de)
CH (1) CH581661A5 (de)
DD (1) DD106183A5 (de)
DE (1) DE2329452A1 (de)
ES (1) ES415675A1 (de)
FI (1) FI62311C (de)
FR (1) FR2187303B1 (de)
GB (1) GB1413066A (de)
HU (1) HU165661B (de)
IE (1) IE37771B1 (de)
IL (1) IL42439A (de)
NL (1) NL7307817A (de)
SE (1) SE409207B (de)
SU (1) SU525430A3 (de)
YU (1) YU146173A (de)
ZA (1) ZA733835B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5623217A (en) * 1979-07-31 1981-03-05 Kawasaki Steel Corp Pouring starting method of continuous casting
JPS60120886A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Takeda Chem Ind Ltd セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶
JPS63108988U (de) * 1987-01-08 1988-07-13
JPS63136198U (de) * 1987-02-26 1988-09-07
US5142042A (en) * 1989-01-23 1992-08-25 Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives
EP0381915B1 (de) * 1989-02-06 1995-04-12 Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall-Salze von 3,7-substituierten 7-Aminocephalosporansauerderivaten
CN115043853A (zh) * 2022-08-16 2022-09-13 齐鲁晟华制药有限公司 一种头孢氨苄钠的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2187303A1 (de) 1974-01-18
IL42439A0 (en) 1973-08-29
IE37771L (en) 1973-12-08
IE37771B1 (en) 1977-10-12
SE409207B (sv) 1979-08-06
FI62311B (fi) 1982-08-31
HU165661B (de) 1974-10-28
JPS604189B2 (ja) 1985-02-01
FI62311C (fi) 1982-12-10
US3822256A (en) 1974-07-02
FR2187303B1 (de) 1977-09-09
SU525430A3 (ru) 1976-08-15
IL42439A (en) 1975-12-31
YU146173A (en) 1982-02-28
NL7307817A (de) 1973-12-11
DD106183A5 (de) 1974-06-05
AU5665373A (en) 1974-12-12
CA1021322A (en) 1977-11-22
AU472861B2 (en) 1976-06-10
JPS4948815A (de) 1974-05-11
ZA733835B (en) 1974-04-24
ES415675A1 (es) 1976-06-01
GB1413066A (en) 1975-11-05
CH581661A5 (de) 1976-11-15
BE800635A (fr) 1973-12-07
AR197510A1 (es) 1974-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69814069T2 (de) Neuartige form von s-omeprazol
DE69318077T2 (de) Triazolylthiomethylthiocephalosporin-Hydrochlorid, sein kristallines Hydrat und seine Herstellung
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
DE69322087T2 (de) Neues kristall von heterozyclischen bis(phosphonsäure) monohydrat-derivat
DE29724281U1 (de) 4-Phenylpiperidin-Verbindungen
WO2011107295A1 (de) Kristalline formen zu 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1,4-dion natriumsalz, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD273634A5 (de) Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins
DD202573A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-aethyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphthyridin-3-carbonsaeure
DE2112026B2 (de) 3-Phenyl-H2-[pyrroUdinyl-(l)] äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seiner Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen
DE60131416T2 (de) Chirale fluochinolon-argininsalzformen
DE69011013T2 (de) 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
DE2329452A1 (de) Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung
CH668970A5 (de) 5-pyrimidincarboxamide, die fuer die behandlung von leukaemie und tumoren verwendbar sind.
DE2641388C3 (de) 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE68903059T2 (de) Strontiumsalz, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel, die es enthalten.
DE69121807T2 (de) 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat
DE2360096A1 (de) 2-aminomethylenindanone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2655130C3 (de) Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes
DE2716172C2 (de) Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel
DE2513693A1 (de) Theophyllinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE1493618A1 (de) Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE830994C (de) Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Streptomycins
DE2817558C2 (de) Antitumormittel mit einem Gehalt an Derivaten von Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure
EP0176716B1 (de) Kristallines Natriumsalz der D-6-(alpha-[(2-Oxo-3-furfuryliden-amino-imidazolidin-1-yl)carbonylamino]-thienyl-2-acetamido)-penicillansäure, Verfahren zur Herstellung und seine Verwendung in Arzneimitteln
DE2549863C3 (de) Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8131 Rejection