DE60020814T2

DE60020814T2 - Zolpidem salze

Info

Publication number: DE60020814T2
Application number: DE60020814T
Authority: DE
Inventors: Jan Gerrit ETTEMA; Maria Jacobus LEMMENS; Hendricus Theodorus PETERS; Frantisek Picha
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 1999-03-25
Filing date: 2000-03-13
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2020-03-14
Also published as: ES2240074T3; PT1163241E; WO2000058310A1; EP1163241A1; DE60020814D1; AU3464200A; NL1014634C1; EP1163241B1; ATE297924T1; DK1163241T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salze von Zolpidem und pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, welche dieselben enthalten.
Zolpidem, ein Imidazopyridin mit der chemischen IUPAC-Nomenklatur N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-acetamid, ist ein bekanntes hypnotisches Mittel mit der folgenden Formel.
Es ist in festen Dosierungsformen für die perorale Verabreichung (Tabletten) unter den eingetragenen Marken AMBIEN^® und STILNOX^® auf dem Markt. Zolpidem liegt als aktive Substanz in diesen pharmazeutischen Dosierungsformen in Form eines Salzes mit natürlicher L-(+)-Weinsäure ((2R,3R)-2,3-Dihydroxybutandicarbonsäure) vor, wobei das Molverhältnis von Zolpidem und Weinsäure in dem Salz 2:1 beträgt. Dieses Salz wird herkömmlich als Zolpidemhemitartrat bezeichnet, aber eine korrektere Bezeichnung desselben, die nachstehend verwendet wird, ist Zolpidemtartrat.
Die EP 50563 offenbart Imidazo[1,2-a]pyridine, zu denen die freie Base Zolpidem gehört, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
CA 35459v, Band 105, Nr. 5,1986 offenbart die Verwendung von Zolpidemhemitartrat als kurzwirkendes Nicht-Benzodiazepin-Hypnotikum.
Zolpidemtartrat, bisher das einzige bekannte Salz von Zolpidem, ist im Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 237(2), 659–65 (1986) [CA 105:35459v] und spezieller in der EP 251859 (U.S. Patent 4,794,185) zusammen mit einem Syntheseschema für dasselbe offenbart. Ein Beispiel darin zeigt die Herstellung von Zolpidem und die Bildung von dessen Tartrat. Speziell werden 25 g freie Zolpidem-Base in 180 ml Methanol gelöst und mit 60 ml einer Methanollösung, die 6,1 g Weinsäure enthält (ein 2:1 Molverhältnis) vereinigt, und dann lässt man das Lösungsgemisch kristallisieren. Es wird mitgeteilt, dass das kristalline Produkt einen Schmelzpunkt von 197°C aufweist. Die speziellen Einzelheiten, wie die Kristallisation durchgeführt wird, sind nicht offenbart.
Die Europäische Pharmakopoe, Monographie Nr. 1999:1280, führt an, dass Zolpidemtartrat als weißes oder fast weißes kristallines Pulver gekennzeichnet ist, das hygroskopisch, in Wasser etwas löslich, in Methanol wenig löslich und in Methylenchlorid praktisch unlöslich ist. Für Identifikationszwecke ist ein Pharmakopoe-Bezugsstandard, nämlich Zolpidemtartrat CRS, eine im Handel erhältliche Substanz, die als Bezug für jede Analyse oder jeden Vergleich dient.
Untersuchungen, die von den Erfindern durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die Bildung des Zolpidemtartrat-Salzes physikalisch schwierig ist und dass das Zolpidemtartrat-Salz in seinem festen Zustand physikalisch nicht stabil ist.
Das in den oben erörterten Dokumenten beschriebene Herstellungsverfahren von Zolpidemtartrat umfasst die Kristallisation eines Lösungsgemischs von freier Zolpidem-Base und Weinsäure (Molverhältnis 2:1) in Methanol.
Die Erfinder haben dieses Verfahren mit dem Ziel wiederholt, die Robustheit des Herstellungsverfahrens in Modellsituationen zu testen, auf die man im industriellen Maßstab trifft (Änderungen des Temperaturbereichs, der Konzentration der Komponenten, der Qualität des verwendeten Lösungsmittels usw.) und gefunden, dass das Kristallisationsverfahren hoch irreproduzierbar ist. Die korrekte Bildung von kristallinem Zolpidemtartrat in wünschenswerter Ausbeute und Qualität hängt im hohem Maß von der strikten Kontrolle und Aufrechterhaltung der optimalen Kristallisationsbedingungen, der Qualität der Ausgangsmaterialien (nämlich dem Wassergehalt im Methanol) und dem Molverhältnis von Zolpidem und Weinsäure ab. Es passierte häufig, dass von Ansatz zu Ansatz und unter ansonsten gleichen Bedingungen sich bei der vorgewählten Temperatur keine Kristalle in einer vernünftigen Zeit bildeten und dass es erforderlich war, das Abkühlen der Mischung auf niedrigere Temperaturen fortzusetzen, um ein festes Produkt zu erhalten. Bei niedrigeren Temperaturen als Umgebung können auch Verunreinigungen, die in den Ausgangsmaterialien vorliegen, mit ausfallen und so die Qualität des erhaltenen Produkts verringern. Auch wird, und dies manchmal unvorhersagbar, anstelle des gewünschten Tartrats ein anderes Salz erhalten. Demgemäß ist es in hohem Maß unvorhersagbar, abzuschätzen, ob und wann das gewünschte Produkt aus der Lösung erhalten wird und was die Ausbeute und Qualität des Produkts aus einem Produktionsansatz sein werden.
Darüber hinaus haben die Erfinder gefunden, dass das bekannte Zolpidemtartrat eine geringe physikalische Stabilität aufweist. Das heißt, die Anwendung von Energie, wie mechanischem Mahlen, Wärme usw., auf das bekannte Zolpidemtartrat kann leicht verursachen, dass die Kristallstruktur die Formen ändert, und kann insbesondere die Freisetzung von freier Zolpidem-Base verursachen.
Diese physikalische Instabilität kann zu unbeabsichtigten Änderungen der Zolpidem-Salzform bei der Herstellung oder Lagerung führen. Beispielsweise könnte bei der Lagerung das Zolpidemtartrat anfangen, sich in eine physikalische Mischung von Zolpidemhydrogentartrat (einem Salz mit einem 1:1 Molverhältnis von Zolpidem zu Weinsäure) und freier Zolpidem-Base zu zersetzen. Die freie Zolpidem-Base ist nicht so wasserlöslich wie das Zolpidemtartrat oder Zolpidemhydrogentartrat und könnte so vom Körper in vivo nicht aufgenommen werden, wodurch die Bioverfügbarkeit verringert wird.
Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Zolpidem-Salzform bereitzustellen, die eine größere physikalische Stabilität als das bekannte Zolpidemtartrat aufweist und auf reproduzierbare Weise, insbesondere im industriellen Maßstab, herstellbar ist.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zolpidem-Salzform bereitgestellt, wie in Anspruch 1 beansprucht.
Die Erfinder haben gezeigt, dass die neuen Zolpidem-Salzformen gemäß der vorliegenden Erfindung nicht die Stabilitätsprobleme des bekannten Zolpidemtartrats aufweisen.
Ein Zolpidem-Salz gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt am bevorzugtesten eine einzige Schmelzendotherme, wenn es erwärmt wird.
Im Gegensatz dazu zeigt die bekannte Zolpidemtartrat-Form zwei Schmelzendothermen: eine für das Zolpidemhydrogentartrat und eine für die freie Zolpidem-Base, die während des Erwärmungsprozesses freigesetzt wird. Dies zeigt eine Änderung der Kristallstruktur bei erhöhter Temperatur an, die zum Verlust der ursprünglichen pharmazeutischen Eigenschaften führen kann.
Die Festphasen-Zolpidem-Salze der vorliegenden Erfindung haben in festem Zustand eine ausreichende physikalische Stabilität, dass sie beim Erwärmen von etwa 20°C auf etwa 250°C mit einer Geschwindigkeit von etwa 5°C/min keine Schmelzendotherme zeigen, die freier Zolpidem-Base entspricht.
Die Erfinder vertreten die Theorie, dass durch Bildung von Zolpidem-Salzen, die starke ionische Bindungen zwischen Zolpidem und Säureanion-Einheiten enthalten, eine Zolpidem-Salzform erhalten wird, die eine überlegene physikalische Stabilität im Vergleich zu der bekannten Zolpidemtartrat-Salzform zeigt.
Eine Weise, um ein derartiges Salz zu erhalten, besteht darin, ein Molverhältnis von protonierter Zolpidem-Einheit zu Anion im Bereich von etwa 0,9–1,35:1, bevorzugter etwa 1:1 vorliegen zu haben. Derartige Salze stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. Die Salze gemäß der vorliegenden Erfindung können aus pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Fumarat, Tartrat, Sulfat und Sulfonaten, hergestellt werden.
Die Zolpidem-Salze gemäß der vorliegenden Erfindung können kristallin oder amorph sein und sie können gebundenes Wasser oder Lösungsmittel enthalten oder im Wesentlichen frei von denselben sein. Bevorzugte Salze umfassen verschiedene Formen von Zolpidemhydrogentartrat, Zolpidemhydrochlorid und Zolpidemmethansulfonat.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der physikalisch stabilen Zolpidem-Salze der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte bei der Herstellung eines anderen Zolpidem-Salzes, einschließlich des bekannten Zolpidemtartrats.
Die Zolpidem-Salzformen der vorliegenden Erfindung sind in pharmazeutischen Zusammensetzungen und für die Behandlung von Säugern, wie zur Einleitung von Schlaf oder Schläfrigkeit, nützlich. Bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es sich um feste Dosierungsformen oder flüssige Dosierungsformen handeln, die das Zolpidem-Salz darin gelöst enthalten.
Beim Erwärmen von etwa 20°C auf etwa 250°C mit einer Geschwindigkeit von etwa 5°C/min zeigt keine der Zolpidem-Salzformen der vorliegenden Erfindung eine Schmelzendotherme, welche der freien Zolpidem-Base entspricht. In der Praxis bedeutet dies, dass die Zolpidem-Salzform nicht aufgrund der Anwendung von Wärme disproportioniert, um vor dem Schmelzen eine freie Zolpidem-Base freizusetzen. Stattdessen sind die Zolpidem-Salze der vorliegenden Erfindung thermisch stabil; d.h. keine merkliche Freisetzung einer freien Zolpidem-Base. Der obige Erwärmungstest wird gewöhnlich in einem Differentialscanningkalorimeter (DSK) unter Stickstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Alternativ kann der Erwärmungstest unter Verwendung von Differentialthermoanalyse (DTA) durchgeführt werden.
Normalerweise zeigen die Zolpidem-Salzformen der vorliegenden Erfindung nur eine Schmelzendotherme. Jedoch ist es möglich, dass eine Salzform zwei oder mehr Schmelzendothermen aufweist und immer noch nicht die freie Base von Zolpidem freisetzt. Zum Beispiel kann die Salzform schmelzen und als neue Kristallform rekristallisieren und dann wiederum schmelzen, aber ohne die freie Zolpidem-Base freizusetzen. Eine derartige Zusammensetzung hätte zwei Schmelzendothermen, aber keine derselben würde einer Schmelzendothermen für freie Zolpidem-Base entsprechen. Ähnlich könnte sich ein Salz vor dem Schmelzen in Zersetzungsprodukte zersetzen; wenn dadurch keine freie Zolpidem-Base gebildet wird, liegt ein derartiges Salz ebenfalls im Bereich der Erfindung.
Im Gegensatz dazu zeigt das herkömmliche Zolpidemtartrat zwei Schmelzendothermen, da die Zusammensetzung thermisch nicht stabil ist und während des Erwärmungsprozesses hauptsächlich in eine physikalische Mischung von Zolpidemhydrogentartrat und freier Zolpidem-Base überführt wird. Die erste Schmelzendotherme entspricht der freien Zolpidem-Base, während die zweite Zolpidemhydrogentartrat entspricht.
Die Zolpidem-Salze der vorliegenden Erfindung zeigen allgemein eine gute physikalische Stabilität gegenüber einer Vielfalt von Energiezufuhren. Beispielsweise sind die Salze gemäß der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen gegenüber einer Vielfalt von Wärmebehandlungen stabil, einschließlich langer Einwirkung einer konstanten Wärmzufuhr auf niedrigem Niveau.
Das gleiche gilt nicht für das herkömmliche Zolpidemtartrat. Ähnlich sind die Zolpidem-Salze der vorliegenden Erfindung allgemein gegenüber einer Ultraschalleinwirkung und mechanischen Beanspruchungen, wie Mahlen und Kompression, stabil. Das heißt, nachdem sie diesen Behandlungen unterzogen worden sind, wird keine freie Zolpidem-Base auf wahrnehmbare Weise freigesetzt. Eine freie Zolpidem-Base wird als "auf wahrnehmbare Weise freigesetzt" oder auf wahrnehmbare Weise in der Zusammensetzung anwesend angesehen, wenn die freie Zolpidem-Base einen sichtbar wahrnehmbaren Peak in einer IR-, DSK- oder Röntgen-Pulverbeugungs-Grafik liefert. Im Allgemeinen ist ein Peak nicht sichtbar wahrnehmbar, wenn die Menge an freier Zolpidem-Base weniger als 2 % und bevorzugt weniger als 1 % der Zolpidem-Einheiten ausmacht, die in der Zusammensetzung vorliegen.
Im Gegensatz zu der vorliegenden Erfindung hat die Anwendung von Energie auf das bekannten Zolpidemtartrat, wie durch Erwärmen, eine Zusammensetzung zum Ergebnis, die von Zolpidemtartrat verschieden ist, aber von einer künstlich hergestellten Mischung von Zolpidemhydrogentartrat und freier Zolpidem-Base mit Bezug auf IR und Röntgen-Pulverbeugung ununterscheidbar ist. Überraschend wurde die gleiche Festphasen-Zersetzung beobachtet, als Zolpidemtartrat einem Mahlen, einer Langzeittrocknung oder einer Einwirkung von Ultraschall selbst bei Temperaturen nahe Umgebung unterzogen wurde. Die Überprüfung eines derartigen behandelten Zolpidemtartrats mittels IR-Spektrums oder Röntgen-Pulverbeugungs-Analyse zeigt, dass sich das Produkt zumindest teilweise in eine physikalische Mischung von freier Zolpidem-Base und Zolpidemhydrogentartrat umgewandelt hat. Dasselbe Verhalten könnte während des Tablettierungsprozesses erwartet werden, bei dem man häufig bei der Homogenisierung und/oder Kompression (dem Pressen) der Tablettenzusammensetzung auf eine lokale Überwärmung trifft. In der Tat ist der Tablettierungsprozess einer der häufigsten Gründe für die Zersetzung von empfindlichen Verbindungen in der End-Dosierungsform.
Die Festphasen-Zolpidem-Salzformen der vorliegenden Erfindung können kristallin oder amorph sein. Im Allgemeinen beträgt das Verhältnis von Zolpidem zu Anion deutlich weniger als 2:1 in der Salzform, zum Beispiel innerhalb des Bereichs von 0,9–1,35:1, typischer etwa 1:1. Das Anion ist ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz. Die Salze umfassen Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Fumarat, Tartrat, Sulfat und Sulfonate, wie Mesylat und Tosylat. Das Salz kann durch Vereinigung einer Zolpidem-Quelle und einer Anion-Quelle in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Lösung, die mindestens eine der Zolpidem- und der Anion-Quelle darin gelöst enthält; und Gewinnen eines festen Zolpidem-Salzes aus der Lösung gebildet werden.
Überraschend haben die Erfinder gefunden, dass die Stabilität der Zolpidem-Salze außer dem Tartrat nicht durch die Wahl des Lösungsmittels beeinflusst wird, siehe später.
Das Lösungsmittel ist typisch ein Alkohol, Keton, Kohlenwasserstoff, chlorierter Kohlenwasserstoff oder Wasser. Die Zolpidem-Quelle ist gewöhnlich freie Zolpidem-Base, obwohl andere Quellen, wie Salze oder Vorstufen derselben, ebenfalls verwendet werden können. Die Anion-Quelle ist im Allgemeinen eine pharmazeutisch annehmbare Säure, bevorzugt eine Säure, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus HCl, HBr, Maleinsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und Alkyl- oder Arylsulfonsäure. Wenn jedoch die Zolpidem-Quelle freie Zolpidem-Base ist und die Anion-Quelle Weinsäure ist, ist es vorzuziehen, dass Methanol nicht das Lösungsmittel ist. Allgemeiner ist es, wenn die Zolpidem-Quelle die freie Zolpidem-Base ist, gewöhnlich wünschenswert, dass ein nichtmethanolisches Lösungsmittel verwendet wird. Der Gewinnungsschritt kann durch Kristallisation mit oder ohne Ultraschall, Gefriertrocknung, Sprühtrocknung oder andere bekannte Verfahren durchgeführt werden.
Ein bevorzugtes Salz der vorliegenden Erfindung ist Zolpidemhydrochlorid. Dieses Salz kann in mehreren kristallinen Formen abhängig von den Verfahren der Salzbildung gebildet werden. Jedoch fallen alle nachstehend beschriebenen Modifikationen in den Bereich der Erfindung, d.h. sie zersetzen sich unter Energieeinwirkung nicht in freie Zolpidem-Base und Chlorwasserstoffsäure.
Kristallines Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat kann durch Kristallisation einer äquimolaren Mischung von Zolpidem und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aus deren Lösung in Aceton erhalten werden. Der Schmelzpunkt des Produkts liegt, wenn er auf einer Büchi-Schmelzpunktsapparatur gemessen wird, bei etwa 277°C.
Die DSK-Kurve zeigt, dass diese Salzform bei etwa 120°C unter Bildung eines wasserfreien Zolpidemhydrochlorids Wasser freisetzt, das dann eine einzige Schmelzendotherme bei 282°C aufweist. Der Wassergehalt entspricht einem Moläquivalent, und Wasser ist, wie es aus der erhöhten Freisetzungstemperatur ersichtlich ist, im Kristallgitter ziemlich fest gebunden.
Wasserfreies kristallines Zolpidemhydrochlorid kann durch Kristallisation aus n-Butanol erhalten werden. Diese Salzform zeigt eine einzige Schmelzendotherme im DSK bei 282°C, und der Schmelzpunkt liegt gemäß dem obigen Kommentar zum Monohydrat ebenfalls bei etwa 277°C.
Wenn Zolpidemhydrochlorid aus einer ethanolischen Lösung kristallisiert wird, wird eine Verbindung erhalten, die im DSK noch einen weiteren Peak bei etwa 86°C aufweist. Die chemische Analyse zeigt, dass die erzeugte Salzform ein Solvat mit einem Ethanolgehalt ist, der einem halben Moläquivalent entspricht. So kann das Produkt als Zolpidemhydrochlorid-Hemiethanolat charakterisiert werden.
Die Schmelzendotherme im DSK ist ähnlich wie oben etwa 282°C, was anzeigt, dass nach der Freisetzung von Ethanol diese Salzform ebenfalls ohne Zersetzung zu freier Zolpidem-Base schmilzt.
Eine weitere Form von Zolpidemhydrochlorid kann hergestellt werden, indem man Wasserstoffgas durch eine Lösung von freier Zolpidem-Base in einem geeigneten Lösungsmittel leitet. In diesem Fall können sogar weniger polare Lösungsmittel wie Dichlormethan geeignet verwendet werden.
Amorphes Zolpidemhydrochlorid kann durch Lösen einer kristallinen Salzform, wie irgendeiner der obigen Salzformen, in Wasser und Gefriertrocknung der resultierenden Lösung hergestellt werden.
Eine weitere vorteilhafte Salzform der vorliegenden Erfindung sind Zolpidemsulfonate, insbesondere das Methansulfonat-Salz oder Mesylat. Allgemein können diese Salzformen durch Lösen von Zolpidem und Methansulfonsäure (oder einer anderen Alkyl- oder Arylsulfonsäure) in Methanol, Verdampfen des Lösungsmittels zur Trockne und Kristallisation der resultierenden Mischung aus Aceton hergestellt werden.
Zolpidemmethansulfonat zeigt in der DSK-Kurve eine einzige Schmelzendotherme bei 206°C. Ähnlich kann Zolpidem-p-toluolsulfonat hergestellt werden, das eine einzige Schmelzendotherme bei 219°C zeigt.
Bei der Herstellung der Zolpidem-Salze der vorliegenden Erfindung kann das Ausgangs-Zolpidem durch synthetische Verfahren des Standes der Technik z.B. in der EP 50563 und der EP 251859 und auch durch die Verfahren erhalten werden, die in der uns ebenfalls gehörenden U.S. Patentanmeldung 60/126,494 beschrieben sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch eine Zolpidemtartrat-Salzform bereitgestellt, die nicht an den Problemen des bekannten Zolpidemtartrats leidet.
Die Erfinder haben gefunden, dass die Anwesenheit einer Schicht von unprotoniertem Zolpidem vermieden werden sollte, wenn die erfindungsgemäßen Zolpidem-Salze hergestellt werden, und dass auch, wenn Zolpidemtartrat gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, Methanol als Lösungsmittel vermieden werden sollte.
Was das Methanol-Lösungsmittel betrifft, haben die Erfinder gefunden, dass Methanol eine sehr wichtige Rolle bei der Bildung des herkömmlichen Zolpidemtartrats spielt. Überraschend wurde beim Versuch, Zolpidemtartrat durch Kristallisation unter Verwendung eines 2:1 Molverhältnisses von Zolpidem und Weinsäure und unter Verwendung von nicht-methanolischen Lösungsmitteln, wie Ethanol, Isopropanol und Aceton, herzustellen, kein Zolpidemtartrat gebildet. Stattdessen ist nur Zolpidemhydrogentartrat erhältlich. Dieses Salz ist bisher nicht beschrieben worden und wird nachstehend in mehr Einzelheiten erörtert. Die Analyse des frisch hergestellten Zolpidemtartrats zeigt, dass es in der Tat ein Solvat mit Methanol ist. Zwei Moleküle Methanol pro Molekül Zolpidemtartrat liegen darin vor.
Methanol ist, wie es scheint, ein wichtiger Partner für Zolpidem- und Weinsäure-Moleküle im Kristallisationsprozess und bei der Bildung des Kristallgitters des bekannten Zolpidemtartrats.
Das Methanol kann zumindest teilweise durch herkömmliches Trocknen oder durch längere Lagerung bei Umgebungstemperaturen aus dem Gitter entfernt werden. Wenn das Methanol verschwindet, wird das Gitter ziemlich empfindlich und wird leicht durch Energieanwendung gestört, was den Zusammenbruch des Gitters und die Freisetzung von freier Zolpidem-Base zum Ergebnis hat.
Die Erfinder nehmen an, dass in nicht-methanolischen Lösungsmitteln ein Lösungsmittel-Molekül wahrscheinlich zu groß ist, um in ein derartiges orientiertes Kristallgitter eingeschlossen zu werden, und so werden die Zolpidemtartrat-Kristalle nicht gebildet.
Auch scheint es, dass das Wasser und/oder die Verunreinigungen, die in Methanol vorliegen, eine Rolle bei der Bildung des Kristallgitters bilden. Dies kann auch das unerwartete Versagen bei der Herstellung von Zolpidemtartrat erklären, da stattdessen manchmal Zolpidemhydrogentartrat aus Methanol erhältlich war, selbst wenn ein korrektes 2:1 Molverhältnis verwendet wurde.
Aus Weinsäure können gemäß der Erfindung Salze gebildet werden, die eine physikalische Stabilität zeigen, so dass freie Zolpidem-Base nicht freigesetzt wird. Typisch sind diese Salze kristallin, obwohl amorphe Formen ebenfalls hergestellt werden können. Ein Salz mit einem Zolpidem-Weinsäure-Molverhältnis von 1:1 ist Zolpidemhydrogentartrat. In einem bevorzugten Aspekt liegt das Zolpidemhydrogentartrat in kristalliner Form vor und weist bevorzugter die folgenden Charakteristika auf:
F. p.: 203–204°C
DSK (5°C/min): einzige Schmelzendotherme bei etwa 209–211 °C, wie in 4 gezeigt.
IR (KBr): wie in 5 gezeigt.
Röntgen-Pulverbeugung: wie in 6 gezeigt.
Ein Produkt, das im Wesentlichen aus diesem kristallinen Zolpidemhydrogentartrat-Salz besteht, kann auf reproduzierbare Weise und im industriellen Maßstab hergestellt werden, wie nachstehend gezeigt wird. Die Worte "im Wesentlichen besteht aus", wie oben verwendet, bedeuten, dass der Gehalt des Zolpidemhydrogentartrats in dem isolierten Produkt mehr als 95 % rein, bevorzugt mehr als 98 % rein ist. Diese Reinheit ist insofern vorteilhaft, als die beabsichtigte Verwendung des Produkts als pharmazeutisch aktives Mittel ist.
Es wird bevorzugt, dass das obige Produkt im Wesentlichen frei von gebundenem Lösungsmittel, d.h. weniger als 5 %, bevorzugt weniger als 2 % und bevorzugter weniger als 1 % Lösungsmittel, erzeugt wird. Jedoch kann das Produkt zu einem beschränkten Ausmaß hydratisiert sein, da es nach längerem Stehen in einer Umgebung mit höherer Feuchtigkeit Wasser absorbieren kann. Vorzugsweise enthält das Produkt weniger als 3 % Wasser. Wasser und/oder gebundene Lösungsmittel, die aus der Produktion entstehen, können durch herkömmliches Trocknen entfernt werden, und das resultierende Produkt ist immer noch gegenüber Änderungen der Kristallstruktur nach Erwärmen stabil.
Zolpidemhydrogentartrat kann gebildet werden, wenn freie Zolpidem-Base und Weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Aceton oder Isopropanol, bevorzugt in Mengen nahe der theoretischen (Molverhältnis 1:1) gemischt werden, aber es wird auch gebildet, wenn freie Zolpidem-Base mit einem Überschuss an Weinsäure (z.B. bis zu einem Molverhältnis 1:3) oder einem Mangel an Weinsäure (z.B. bis zu einem Molverhältnis 3:1) gemischt werden. Allgemein ist jedes der Lösungsmittel, in denen sowohl Zolpidem als auch Weinsäure zumindest teilweise löslich ist, ein geeignetes Lösungsmittel, und in der Realität kann, solange zumindest eines aus Zolpidem oder Weinsäure in dem Lösungsmittel teilweise löslich ist, die Salzbildung vonstatten gehen, wenn auch viel langsamer.
Dies erläutert ebenfalls die Vorteile der Herstellung von kristallinem Zolpidemhydrogentartrat der Erfindung, da es unter Bedingungen gebildet werden kann, die keine sorgfältige Steuerung der Kristallisationsbedingungen, der Qualität der Lösungsmittel, der Qualität der Ausgangsmaterialien und ihres gegenseitigen Verhältnisses erfordern. Die Verbindung kann so auf reproduzierbare Weise mit zuverlässigen Ergebnissen im industriellen Maßstab produziert werden.
Obwohl das Zolpidemhydrogentartrat herkömmlich als Kristall gebildet wird, kann auch eine amorphe Form hergestellt werden. Speziell wird, wenn man das obige kristalline Zolpidemhydrogentartrat einer Gefriertrocknung aus einer Wasserlösung unterzieht, eine andere Form von Zolpidemhydrogentartrat erhalten. Diese Form weist die gleiche chemische Zusammensetzung wie das Ausgangs-Zolpidemhydrogentartrat auf, weist aber kein definiertes Röntgen-Pulverbeugungsmuster auf und ist so ein amorphes Zolpidemhydrogentartrat. Die physikalische Stabilität im festen Zustand ist bei der amorphen Form die gleiche wie im Fall der kristallinen Verbindung.
Amorphes Zolpidemhydrogentartrat wird als mikroteilchenförmiges festes Material mit niedriger Schüttdichte gebildet, so dass es sich rasch und zuverlässig in pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln (Trägern oder Verdünnungsmitteln) wie Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung löst. Demgemäß ist die amorphe Form bei der Formulierung von flüssigen Dosierungsformen, wie für Injektionen, nützlich.
Zusätzlich zu Zolpidemhydrogentartrat können andere Tartrat-Salze durch Steuerung der Salzbildungsbedingungen gebildet werden. Zum Beispiel können Formen mit einem anderen Verhältnis als 1:1 hergestellt werden, einschließlich einer Salzform, bei der das Molverhältnis von Zolpidem zu Anion 4:3 (oder 1,33:1) beträgt.
Alle oben beschriebenen erfindungsgemäßen Zolpidem-Salzformen sind als Pharmazeutika in der gleichen therapeutischen Kategorie wie das bekannte Zolpidemtartrat nützlich und sie können zu herkömmlichen pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert werden. Speziell können Zolpidem-Salzformen als Hypnotika, um bei Schlafstörungen Abhilfe zu schaffen, oder bei jeder Anwendung verwendet werden, bei der Schlaf- oder Schläfrigkeit gewünscht wird. In jüngerer Zeit ist Zolpidem im U.S. Patent 5,891,891, dessen gesamter Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird, zur Verwendung bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, von Parkinson-Symptomen, obsessiver Zwangsstörung und gewissen Demenzen vorgeschlagen worden. Die Zolpidem-Salze können in Dosierungsformen und auf Wegen verabreicht werden, die in der Technik wohlbekannt sind. Im Allgemeinen umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel und eine wirksame Menge, z.B. eine hypnotisch wirksame Menge, einer der oben beschriebenen neuen Zolpidem-Salzformen. Die Menge an Zolpidemtartrat, die für einen gegebenen Zustand oder eine gegebene Behandlung wirksam ist, ist in der Technik wohlbekannt und/oder kann leicht vom Fachmann ermittelt werden. Im Allgemeinen ist die Zolpidem-Salzform in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 5 mg bis 50 mg pro Dosiseinheit enthalten. Die Dosierungsformen umfassen Festkörper sowie Flüssigkeiten und können oral oder parenteral sein. In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger mit einer wirksamen hypnotischen Menge des erfindungsgemäßen Zolpidem-Salzes darin gelöst. Diese Zusammensetzung kann entweder für die orale Verabreichung oder für die Injektion bestimmt sein. Der flüssige Träger ist bevorzugt Wasser oder Ethanol oder eine Kombination derselben. Bevorzugt ist die Zusammensetzung eine Tablette, eine Kapsel oder eine Flüssigkeit. Bevorzugte Salze umfassen Zolpidemhydrogentartrat, Zolpidemhydrochlorid, Zolpidemmesylat, Zolpidemtosylat und Zolpidemhydrogensulfat und spezieller amorphes Zolpidemhydrogentartrat, kristallines Zolpidemhydrogentartrat-Anhydrat, amorphes Zolpidemhydrochlorid, kristallines Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat, kristallines Zolpidemhydrochlorid-Anhydrat, kristallines Zolpidemhydrochlorid-Hemiethanolat, kristallines Zolpidemsulfat (1:1) oder Zolpidemhydrogensulfat und kristallines Zolpidemmesylat.
Eine typische Tablettenformulierung kann Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Carboxymethylstärke-Natrium und Magnesiumstearat enthalten. Die Tabletten können durch herkömmliche Beschichtungstechniken beschichtet sein.
Weiter können Zolpidem-Salze, insbesondere jene, die eine gute Wasserlöslichkeit aufweisen, zu parenteralen pharmazeutischen Dosierungsformen, wie injizierbaren Zusammensetzungen, formuliert werden. Derartige Injektionen sollten bevorzugt aus einer sterilen wässrigen Lösung des entsprechenden Salzes von Zolpidem mit oder ohne übliche Hilfsstoffe, wie Natriumchlorid, um eine Hämolyse zu vermeiden, und einem physiologisch annehmbaren Puffer bestehen. In der folgenden Tabelle ist die Löslichkeit von Zolpidem und verschiedenen Salzen desselben in Wasser bei 20°C in mg/ml angegeben:

Zolpidem 0,12

Zolpidemtartrat 18,8

Zolpidemhydrogentartrat 19,9

Zolpidemtosylat 22,2

Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat 110,0

Zolpidemhydrogensulfat 150,4

Zolpidemmesylat 432,0
Es ist offensichtlich, dass Zolpidemhydrochlorid, -hydrogensulfat und -mesylat (-methansulfonat) Beispiele für Salze sind, die leicht zu flüssigen parenteralen Formen formuliert werden und zur Verwendung in derartigen Anwendungen bevorzugt sind.
Die Dosierungsmengen der aktiven Substanzen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen und nützliche therapeutische Schemata sollten vorteilhaft den bereits empfohlenen Mengen und Schemata des bekannten Zolpidemtartrats entsprechen, aber sie sind nicht darauf beschränkt. Die Zolpidem-Salzform kann in einer wirksamen Menge durch irgendeines der oben beschriebenen oder bekannten Mittel an ein Lebewesen, insbesondere einen Säuger, in einer wirksamen hypnotischen Menge, d.h. wirksam, um Bewusstlosigkeit oder Schläfrigkeit und bevorzugt Bewusstlosigkeit zu induzieren, verabreicht werden.
Über die pharmazeutische Anwendung hinaus können erfindungsgemäße Zolpidem-Salzformen, insbesondere Zolpidemhydrogentartrat, auch als Zwischenprodukt bei der Bildung von anderen oder bekannten Salzen von Zolpidem verwendet werden. Insbesondere kann das bekannte Zolpidemtartrat durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die Vereinigung von Zolpidemhydrdogentartrat mit freier Zolpidem-Base im Molverhältnis 1:1 in Methanol unter Bildung einer Methanollösung mit einer Temperatur von mindestens 50°C und dann das Abkühlen der Methanollösung zur Fällung von festem Zolpidemtartrat umfasst. Weiter kann eine amorphe Form von Zolpidemtartrat durch Mischen von Zolpidemhydrogentartrat entweder in fester Form oder in Lösung mit freier Zolpidem-Base in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser oder einem alkoholischem Lösungsmittel in einem Molverhältnis 1:1 und Abtrennen des festen Produkts durch Gefriertrocknen und/oder Sprühtrocknen hergestellt werden. Das amorphe Zolpidemtartrat besitzt vorteilhafte Eigenschaften gegenüber denjenigen der bekannten kristallinen Form, da es in mikroteilchenförmiger Form gebildet wird, die eine geringe Schüttdichte aufweist. Deshalb löst es sich schneller in Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Alkohol und ähnlichen pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, und diese Tatsache ist nämlich für die industrielle Produktion von flüssigen pharmazeutischen Dosierungsformen vorteilhaft. In oralen pharmazeutischen Formulierungen wie Tabletten löst es sich rascher als die kristalline Verbindung, so dass es eine bessere Bioverfügbarkeit nach einer peroralen Verabreichung liefern kann.
Allgemeiner können alle Zolpidem-Salze der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte bei der Bildung eines anderen Zolpidem-Salzes verwendet werden. Durch Bildung eines Zolpidem-Salzes der vorliegenden Erfindung, insbesondere eines Salzes, das leicht kristallisierbar ist, kann ein reineres Zolpidem-Produkt erhalten werden. Das Salz, das bei der Kristallisation gebildet wird, kann direkt, oder indem man zuerst die freie Zolpidem-Base freisetzt, gefolgt von der Salzbildung, in ein anderes Salz überführt werden. Ein derartiger Zwischen-Kristallisationsprozess-Schritt stellt ein wirksames Verfahren zur Reinigung entweder der freien Zolpidem-Base oder eines Zolpidem-Salzes dar. Demgemäß ist jedes Salz der vorliegenden Erfindung auch bei der Herstellung eines anderen Salzes von Zolpidem nützlich.
Die Erfindung wird weiter mittels der folgenden Beispiele mit Bezug auf die begleitenden Figuren erläutert, in denen:
1 eine DSK-Kurve von Standard-Zolpidemtartrat zeigt;
2 ein IR-Spektrum von Standard-Zolpidemtartrat zeigt;
3 ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von Standard-Zolpidemtartrat zeigt;
4 eine DSK-Kurve von Zolpidemhydrogentartrat zeigt;
5 ein IR-Spektrum von Zolpidemhydrogentartrat zeigt;
6 ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von kristallinem Zolpidemhydrogentartrat zeigt;
7 ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster von wärmebehandeltem Zolpidemtartrat-Salz zeigt;
8 einen Vergleich von Röntgen-Pulverbeugungsmustern von wärmebehandelten Zolpidemtartrat (Grafik A) und einer äquimolaren Mischung von freier Zolpidem-Base und Zolpidemhydrogentartrat (Grafik B) zeigt;
9 eine DSK-Kurve von amorphem Zolpidemhydrogentartrat zeigt;
9A ein NMR-Spektrum des amorphen Zolpidemhydrogentartrats aus Beispiel 6 zeigt;
9B ein NMR-Spektrum des amorphen Zolpidemhydrogentartrats aus Beispiel 6 zeigt;
10 eine DSK-Kurve von Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat zeigt;
11 eine DSK-Kurve von Zolpidemhydrochlorid-Anhydrat zeigt;
12 eine DSK-Kurve von Zolpidemmesylat aus Beispiel 10 zeigt;
13 ein Infrarot-Spektrum des Zolpidemhydrochlorid-Anhydrats aus Beispiel 8 zeigt;
14 ein Infrarot-Spektrum des Zolpidemhydrochlorid-Anhydrats aus Beispiel 8 zeigt, gemessen nach Einwirkung von Luft über 1 Stunde bei 20°C;
15 ein Infrarot-Spektrum des Zolpidemhydrochlorid-Anhydrats aus Beispiel 8 zeigt, gemessen nach Einwirkung von Luft über 16 Stunden bei 20°C;
16 das NMR-Spektrum des Zolpidemhydrochlorid-Anhydrats aus Beispiel 8 zeigt;
17 eine DSK-Kurve des Zolpidemhydrochlorids aus Beispiel 11 zeigt;
18 DSK-Kurven des Zolpidemhydrochlorid-Monohydrats aus Beispiel 12 zeigt;
19 ein NMR-Spektrum des Zolpidemhydrochlorid-Monohydrats aus Beispiel 7 zeigt;
19A ein IR-Spektrum des Zolpidemhydrochlorid-Monohydrats aus Beispiel 7 zeigt;
20 eine DSK-Kurve des Zolpidemhydrochlorid-Hemiethanolats aus Beispiel 9 zeigt;
21 ein NMR-Spektrum des Zolpidemhydrochlorid-Hemiethanolats aus Beispiel 9 zeigt;
22 ein IR-Spektrum des Zolpidemhydrochlorid-Hemiethanolats aus Beispiel 9 zeigt;
23 eine DSK-Kurve des Zolpidemhydrogensulfats aus Beispiel 13 zeigt;
24 ein NMR-Spektrum des Zolpidemhydrogensulfats aus Beispiel 13 zeigt;
25 ein IR-Spektrum des Zolpidemhydrogensulfats aus Beispiel 13 zeigt;
26 und 27 das ¹H- bzw. ¹³C-NMR-Spektrum des Zolpidemmesylats aus Beispiel 10 zeigen;
28 ein IR-Spektrum des Zolpidemmesylats aus Beispiel 10 zeigt;
29 eine DSK-Kurve des Zolpidemmesylats aus Beispiel 14 zeigt;
30 eine DSK-Kurve des Zolpidemtosylats aus Beispiel 15 zeigt;
31–32 das ¹H- bzw. ¹³C-NMR-Spektrum des Zolpidemtosylats aus Beispiel 15 zeigen;
33 ein IR-Spektrum des Zolpidemtosylats aus Beispiel 15 zeigt;
34 eine DSK-Kurve des Zolpidemmaleats aus Beispiel 16 zeigt;
35–36 das ¹H- bzw. ¹³C-NMR-Spektrum des Zolpidemmaleats aus Beispiel 16 zeigen;
37 ein IR-Spektrum des Zolpidemmaleats aus Beispiel 16 zeigt;
38 eine DSK-Kurve des Zolpidemtrifluoracetats aus Beispiel 18 zeigt;
39–41 das ¹H-, ¹³C- bzw. ¹⁹F-NMR-Spektrum des Zolpidemtrifluoracetats aus Beispiel 18 zeigen;
42 ein IR-Spektrum des Zolpidemtrifluoracetats aus Beispiel 18 zeigt; und
43 eine DSK-Kurve des Zolpidemhydrobromids aus Beispiel 19 zeigt.
Um zu bestimmen, ob eine Schmelzendotherme dem Schmelzen eines Bruchteils von freier Zolpidem-Base innerhalb der Zusammensetzung entspricht, wurde eine Probe der gleichen Testzusammensetzung wiederum getestet, aber dieses Mal mit zugesetzter freier Zolpidem-Base, die darin eingemischt war. Wenn die Schmelzendotherme, die ursprünglich im ersten Test beobachtet wurde, größer war, dann entsprach die Endotherme dem Schmelzen von freier Zolpidem-Base.
Wenn andererseits eine verschiedene Schmelzendotherme durch die künstliche Einführung von freier Zolpidem-Base eingeführt wurde, entsprach die ursprüngliche Schmelzendotherme nicht der freien Zolpidem-Base.
Zur Klarheit sind "Schmelzendothermen", wie es in der Technik verstanden wird, diejenigen Endothermen, bei denen das Bedienungspersonal des DSK visuell beobachtet, dass die Probe schmilzt.
Beispiel 1 (Bezug)
Eine Probe des europäischen Standards für Zolpidemtartrat (CRS) wurde erhalten und unter Verwendung herkömmlicher und/oder Standardmethoden und -techniken einer DSK-Analyse, IR-Spektroskopie und Röntgen-Pulverbeugung unterzogen. Repräsentative Ergebnisse des DSK, IR und der Röntgen-Pulverbeugung sind in den 1, 2 bzw. 3 dargestellt.
Beispiel 2 (Bezug)
Eine Lösung von 1 g (3,25 mMol) Zolpidem in 10 ml Methanol wird bei Raumtemperatur hergestellt. Eine zweite Lösung von 0,244 g (1,625 mMol) Weinsäure wird bei 50°C hergestellt. Beide Lösungen werden bei 50°C unter Rühren zusammengemischt, und die klare Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Es bilden sich keine Kristalle. Die Lösung wird über Nacht bei 4°C aufbewahrt, und es bilden sich immer noch keine Kristalle. Die Lösung wird 2 Stunden bei –20°C gehalten, was eine Kristallbildung zur Folge hat. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Ether gewaschen. Die DSK-, IR- und Röntgen-Pulverbeugungsanalyse geben die gleichen Ergebnisse wie in den 1–3 wieder, was anzeigt, dass das Produkt Zolpidemtartrat CRS (Europäische Pharmakopoe, 3. Aufl.) entspricht.
Beispiel 3 (kristallines Zolpidemhydrogentartrat)
In einem 100 ml-Kolben wird 1 g Zolpidem unter Erwärmen in 20 ml Isopropanol gelöst. In einem anderen Kolben werden 0,244 g Weinsäure unter Erwärmen in 10 ml Isopropanol gelöst. Die heißen Lösungen werden unter Rühren vereinigt, und die klare Lösung wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 30 Minuten beginnt spontan eine Kristallisation. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt, dass es Zolpidemhydrogentartrat ist. Repräsentative DSK-, IR- und Röntgen-Pulverbeugungs-Grafiken sind in den 4, 5 bzw. 6 gezeigt.
Beispiel 4 (kristallines Zolpidemhydrogentartrat)
Unter Rühren werden 15 ml wasserfreies Methanol am Rückfluss erwärmt, und 1 g Zolpidem und 0,244 g Weinsäure werden in der Wärme dazugegeben. Die resultierende Lösung wird über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Das Produkt ist mit dem in Beispiel 3 erzeugten kristallinen Zolpidemhydrogentartrat identisch.
Beispiel 5 (Bezug)
100 mg Zolpidemtartrat aus Beispiel 2 werden drei Tage lang bei 100°C erwärmt. Nach Abkühlen wird die Probe durch Röntgen-Pulverbeugung analysiert, und repräsentative Ergebnisse sind in 7 gezeigt. Dieses wärmebehandelte Produkt ist nicht mehr mit Zolpidemtartrat identisch. Stattdessen ist das Produkt mit einer künstlich erzeugten äquimolaren Mischung von freier Zolpidem-Base und Zolpidemhydrogentartrat identisch, wie in 8 gezeigt. Man bemerke, dass die Grafik A dem 1:1 gemischten Produkt entspricht und die Grafik B dem wärmebehandelten Produkt entspricht. Demgemäß wandelt das Erwärmen den Zolpidemtartrat-Kristall in eine Mischung von Zolpidemhydrogentartrat und freier Zolpidem-Base um.
Beispiel 6 (amorphes Zolpidemhydrogentartrat)
Eine Lösung von 488 mg (3,25 mMol) Weinsäure in 100 ml Wasser wird hergestellt, und 1,0 g (3,25 mMol) Zolpidem werden unter Rühren zu der Lösung gegeben. Die resultierende Lösung wird bei –80°C eingefroren und gefriergetrocknet. Ein weißer flaumiger Festkörper wird in quantitativer Ausbeute erhalten und wird als amorphes Zolpidemhydrogentartrat identifiziert. Eine repräsentative DSK-Kurve ist in 9 gezeigt. Ein repräsentatives NMR-Spektrum ist in 9A gezeigt. Ein repräsentatives Infrarot-Spektrum ist in 9B gezeigt.

Ausbeute: 1,5 g

NMR: Fig. 9A

IR: Fig. 9B

DSK: Fig. 9
Beispiel 7 (Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat)
Ein Gramm freie Zolpidem-Base wird unter Rühren zu einer Lösung von 0,32 g (einem Moläquivalent) konzentrierter Salzsäure in 10 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird unter Rühren auf 50°C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, der gebildete Festkörper wird abfiltriert, mit 3 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet. Die Wassermenge, bestimmt durch Thermogravimetrie (TGA), entspricht einem Monohydrat. Eine repräsentative DSK-Kurve ist in 10 gezeigt.

Ausbeute: 1,28 g

F.p.: 267–277°C

NMR: Fig. 19

IR: Fig. 19A

DSK: Fig. 10
Beispiel 8 (Zolpidemhydrochlorid-Anhydrat)
Ein Gramm Zolpidem wird in 35 ml 1-Butanol suspendiert, 0,32 g konzentrierte Salzsäure werden dazugegeben, und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird zum Rückfluss erwärmt, und 25 ml einer Wasser/1-Butanol-Mischung werden abdestilliert. Die resultierende Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Festkörper wird abfiltriert, mit 2 ml 1-Butanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet, um Zolpidemhydrochlorid-Anhydrat zu erzeugen. Eine repräsentative DSK-Kurve ist in 11 gezeigt.

Ausbeute: 0,755 g

NMR: Fig. 16

IR: Fig. 13–Fig. 15

DSK: Fig. 11

F.p.: 268–277°C
Beispiel 9 (Zolpidemhydrochlorid-Hemiethanolat)
Freie Zolpidem-Base (1,0 g) wird in 10 ml Ethanol suspendiert und bis zur Auflösung bei 50°C erwärmt. Dann werden 0,32 g (Moläquivalent) konzentrierte Salzsäure dazugegeben, und die Lösung wird 10 Minuten gerührt. Dann wird das Bad entfernt, und die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Schließlich wird die Mischung über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 3 ml kaltem Ethanol gewaschen und bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet, um Zolpidemhydrochlorid-Hemiethanolat zu erzeugen.

Ausbeute: 0,47 g

F.p.: > 240°C (Zersetzung vor Schmelzen)

NMR: Fig. 21

IR: Fig. 22

DSK: Fig. 20
Beispiel 10 (Zolpidemmethansulfonat)
Ein Gramm freie Zolpidem-Base wird in 10 ml Ethanol bei 50°C gelöst. Dann werden 0,313 g (ein Moläquivalent) Methansulfonsäure bei dieser Temperatur dazugegeben, die Mischung wird 5 Minuten gerührt und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt, der verbleibende Festkörper wird abfiltriert und mit 5 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet, was Zolpidemmethansulfonat liefert. Eine repräsentative DSK-Kurve ist in 12 gezeigt.

Ausbeute: 1,22 g

NMR: Fig. 26, Fig. 27

IR: Fig. 28

DSK: Fig. 12

F.p.: 198–200°C
Beispiel 11 (Zolpidemhydrochlorid aus CH₂Cl₂ und HCl-Gas)
Verfahren:
1 g Zolpidem wurde in 10 ml trockenem Dichlormethan gelöst. HCl-Gas wurde 30 Minuten durchgeleitet. Der Festkörper, der sich bildete, wurde abfiltriert und mit 2 ml trockenem Dichlormethan gewaschen. Trocknen im Vakuumofen bei 40°C.

DSK: Fig. 17
Beispiel 12 (Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat)
Verfahren:
Bei Raumtemperatur wurden 5 g Zolpidem zu einer Lösung von 1,6 g konzentrierter HCl in 50 ml Aceton gegeben, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, der Festkörper wurde abfiltriert und mit 10 ml Aceton gewaschen. Trocknen in einem Vakuumofen bei 50°C.

Ausbeute: 5,15 g

F.p.: 267–277°C (Zersetzung vor Schmelzen

DSK: Fig. 18
Beispiel 13 (Zolpidemhydrogensulfat)
Verfahren:
1 g Zolpidem wurde in 10 ml Ethanol bei 50°C gelöst. 0,336 g konzentrierte Schwefelsäure wurden dazugegeben. Nach Zugabe bildete sich ein weißer Festkörper. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, der Festkörper wurde abfiltriert und mit 3 ml kaltem Ethanol gewaschen, 1 Stunde in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 1,20 g

F.p.: >235–237°C (Zersetzung vor Schmelzen)

NMR: Fig. 24

IR: Fig. 25

DSK: Fig. 23
Beispiel 14 (Zolpidemmesylat, kristallisiert aus Aceton)
Verfahren:
Bei Raumtemperatur wurden 5 g Zolpidem zu einer Lösung von 1,56 g Methansulfonsäure in 50 ml Aceton gegeben, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, der Festkörper wurde abfiltriert, mit 3 × 4 ml Aceton gewaschen, in einem Vakuumofen bei 25°C getrocknet.

Ausbeute: 6,1 g

DSK: Fig. 29
Beispiel 15 (Zolpidemtosylat)
Verfahren:
1 g Zolpidem wurde in 5 ml Aceton bei 50°C suspendiert. 0,62 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 5 ml Aceton gelöst und zu der heißen Suspension gegeben. Nach 5 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und bei 4°C zur Seite gestellt. Nach 1 Stunde war ein Festkörper gebildet. Abfiltriert, mit 3 ml Aceton gewaschen, in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet.

Ausbeute: 1,5 mg

NMR: Fig. 31–Fig. 32

IR: Fig. 33

DSK: Fig. 30

F.p.: 209–212°C
Beispiel 16 (Zolpidemmaleat)
Verfahren:
1 g Zolpidem wurde in 10 ml Ethanol bei 50°C gelöst. 0,38 g Maleinsäure wurden dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde 10 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 2 Stunden bei 4°C beiseite gestellt. Kein Festkörper, Lösungsmittel verdampft. Zum Rückstand 10 ml Aceton gegeben. Wieder Lösungsmittel verdampft, was einen Festkörper zurückließ.

Ausbeute: 1,34 g

NMR: Fig. 35, 36

IR: Fig. 37

DSK: Fig. 34
Beispiel 17 (Zolpidemtrifluoracetat)
Verfahren:
1 g Zolpidem wurde in 10 ml Ethanol bei 50°C gelöst. 0,37 g Trifluoressigsäure wurden dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde 10 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 2 Stunden bei 20°C beiseite gestellt. Kein Festkörper, eine Nacht bei 4°C beiseite gestellt. Kein Festkörper, bei –20°C beiseite gestellt. Kein Festkörper, Lösungsmittel verdampft und 10 ml Aceton dazugegeben. Festkörper abfiltriert, mit 3 ml Aceton gewaschen.

Ausbeute: 1,1 g

NMR: Fig. 39–41

F.p.: 163–165°C

IR: Fig. 42

DSK: Fig. 38
Beispiel 18 (Zolpidemhydrobromid)
Verfahren:
5 g Zolpidem wurden in 50 ml Aceton suspendiert und auf 50°C erwärmt. 2,75 g HBr-Lösung in Wasser (48%-ig) wurden dazugegeben, und die Suspension wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, und der Festkörper wurde abfiltriert. Der Festkörper wurde mit 2 × 3 ml Aceton gewaschen und 16 Stunden in einem Vakuumofen bei 30°C getrocknet.

Ausbeute: 6,05 g

F.p.: 280°C (Zersetzung vor Schmelzen)

DSK: Fig. 43
In dieser ganzen Beschreibung bedeutet das Wort "Weinsäure" natürlich vorkommende L-(+)-Weinsäure. Jedoch sind umgekehrt die beschriebenen Verfahren auch für die Herstellung der entsprechenden Salze von Zolpidem mit D- oder DL-Weinsäure nützlich.
Bestimmung der Löslichkeit
Für jede untersuchte Salzform sind die Werte für C_S,av in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben. Der Wert für C_S,Salz stellt die Löslichkeit jeder Salzform in Wasser bei 25°C dar. Obwohl die Löslichkeit durch die Salzform definiert ist, kann C_S,av verwendet werden, wenn die Löslichkeit in mg Zolpidem/ml anstelle von mg aktiver Substanz/ml gewünscht wird.
Tabelle: Werte für C_S,av und C_S,Salz
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die freie Zolpidem-Base in Wasser nahezu unlöslich ist. Die Löslichkeiten des bekannten Zolpidemtartrats, von Zolpidemhydrogentartrat, Zolpidemhemitartrat, Zolpidemtartrat und Zolpidemtosylat unterscheiden sich nicht stark voneinander. Die Löslichkeit von Zolpidemtrifluoracetat ist etwas höher. Zolpidemhydrochlorid-Hydrat, Zolpidemsulfat und Zolpidemmesylat weisen eine deutlich höhere Löslichkeit auf. Die höchste Löslichkeit wird mit Zolpidemmesylat erhalten.
Die Erfindung ist nicht auf die obige Beschreibung beschränkt; die beantragten Rechte werden vielmehr durch die folgenden Ansprüche bestimmt.

Claims

Zolpidem-Salz, das aus der Gruppe von Zolpidemhydrochlorid, Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat, Zolpidemhydrochlorid-Ethanolat, Zolpidemmethansulfonat (-mesylat), Zolpidemtosylat, Zolpidemmaleat, Zolpidemacetat, Zolpidemtrifluoracetat, Zolpidemhydrobromid, Zolpidemfumarat, Zolpidemhydrogensulfat und Zolpidemhydrogentartrat ausgewählt ist.
Zolpidem-Salz nach Anspruch 1, in dem das Molverhältnis der Zolpidem-Einheit zum Anion im Bereich von etwa 0,9–1,35 : 1 liegt.
Zolpidem-Salz nach Anspruch 1 oder 2, in dem das Molverhältnis der Zolpidem-Einheit zum Anion etwa 1 : 1 beträgt.
Zolpidem-Salz nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in dem die Salz-Form eine einzige Schmelzendotherme zeigt, wenn sie erwärmt wird.
Zolpidem-Salz nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in dem die Festphase amorph ist.
Zolpidem-Salz nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in dem die Festphase kristallin ist.
Zolpidem-Salz nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in dem das Salz im Wesentlichen frei von gebundenem Wasser und organischem Lösungsmittel ist.
Zolpidem-Salz nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in dem das Salz Zolpidemhydrogentartrat, Zolpidemhydrochlorid, Zolpidemmesylat, Zolpidemtosylat und Zolpidemhydrogensulfat ist.
Zolpidem-Salz nach Anspruch 8, das Zolpidemhydrogentartrat ist.
Zolpidem-Salz nach Anspruch 9, in dem die Salz-Form kristallin mit einem Schmelzpunkt bei etwa (203–204 °C) ist und/oder eine einzige Schmelzexotherme unter DSK-Analyse unter Verwendung von 5 °C/min von etwa (209–211 °C) zeigt.
Zolpidem-Salz nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus amorphem Zolpidemhydrogentartrat, amorphem Zolpidemtartrat, kristallinem Zolpidemhydrochlorid-Anhydrat, amorphem Zolpidemhydrochlorid, kristallinem Zolpidemhydrochlorid-Monohydrat, kristallinem Zolpidemhydrochlorid-Anhydrat, kristallinem Zolpidemhydrochlorid-Hemiethanolat, kristallinem Zolpidemhydrogensulfat und kristallinem Zolpidemmesylat besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Konzentration einer Zolpidem-Salzform, wie in irgendeinem der vorangehenden Ansprüche 1–11 beansprucht, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der die Zusammensetzung eine feste Dosierungsform ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, in der das Zolpidem-Salz in einer Menge im Bereich von etwa 5 mg bis 50 mg pro Dosiseinheit enthalten ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, in dem eine wirksame Schlaf-induzierende Menge des Zolpidem-Salzes nach irgendeinem der Ansprüche 1–11 gelöst ist.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, in der der flüssige Träger eine wässrige Lösung ist.
Verfahren, welches das Lösen einer Zolpidem-Salzform nach irgendeinem der Ansprüche 1–11 in einem Lösungsmittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 17, in dem das Lösungsmittel ein pharmazeutisch annehmbarer Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel ist.
Verfahren, welches umfasst: Vereinigen von Zolpidemhydrogentartrat nach Anspruch 8 mit einer freien Zolpidem-Base in einem Molverhältnis von 1 : 1 in Methanol, um eine methanolische Lösung mit einer Temperatur von mindestens 50 °C zu bilden; und Abkühlen der methanolischen Lösung, um festes Zolpidemtartrat zu fällen.
Verfahren zur Bereitstellung von amorphem Zolpidemtartrat, umfassend die Schritte: Mischen von Zolpidemhydrogentartrat nach Anspruch 8 mit freier Zolpidem-Base in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 in einem Lösungsmittel und Abtrennen des festen Produkts durch Trocknen.
Verfahren zur Bereitstellung eines Zolpidem-Salzes nach den Ansprüchen 1–11, umfassend die Schritte: Zusammenmischen von freier Zolpidem-Base und einer Säure in einem Lösungsmittel unter reaktiven Bedingungen, mit der Maßgabe, dass Methanol nicht als Lösungsmittel verwendet wird, wenn Zolpidemtartrat hergestellt wird.
Zolpidem-Salz, erhältlich nach Anspruch 21, wobei das Zolpidem-Salz eine ausreichende physikalische Stabilität aufweist, damit es beim Erwärmen von etwa 20 °C auf etwa 250 °C mit einer Geschwindigkeit von 5 °C/Minute keine Schmelzendotherme zeigt, welche freier Zolpidem-Base entspricht.
Verwendung eines Zolpidem-Salzes nach irgendeinem der Ansprüche 1– 11, 22 zur Herstellung eines Medikaments.
Verwendung eines Zolpidem-Salzes nach irgendeinem der Ansprüche 1– 11, 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlafstörungen.
Verwendung eines ersten Zolpidem-Salzes nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, 22 bei der Herstellung eines separaten Zolpidem-Salzes.