DE20116391U1

DE20116391U1 - Amlodipinhemimaleat

Info

Publication number: DE20116391U1
Application number: DE20116391U
Authority: DE
Original assignee: BIOORG BV
Current assignee: Pfizer Ltd Great Britain
Priority date: 2001-10-05
Filing date: 2001-10-05
Publication date: 2001-12-20
Anticipated expiration: 2011-10-06

Description

Hamburg · München ■ Düsseldorf

Patentanwälte

Dr, Walter Maiwald (München) Dr. Volker Hamm (Hamburg) Dr. Stefan Michalski (Düsseldorf) Dr Regina Neuefeind (München) Dipl.-Ing. Univ. Udo Preuss (München)

Rechtsanwalt

Stephan N. Schneller (München)

In Kooperation mit:

Dr. Schmidt-Felzmann & Kozianka

Rechtsanwälte

(Hamburg)

Parr ■ Tauche ■

Leutheusser-Schnarrenberger Rechtsanwälte (München ■ Starnberg)

Aktenzeichen Gebrauchsmusteranmeldung

Unser Zeichen

B 2007 / VH

Hamburg,

05. Oktober 2001

BioOrganics B. V.
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Niederlande

Amlodipinhemimaleat

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung zur Behandlung medizinischer Funktionsstörungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Säureadditionssalz des Amlodipins.

Pharmazeutische Produkte zur Behandlung von Angina und Hochdruck werden in US 4,572,909 und US 4,879,303 beschrieben. Eine besonders wichtige Verbindung unter den dort offenbarten ist Amlodipin, ±2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydro-o-methyl-S.S-pyridindicarbonylsäure-S-ethyl-S-methylester. Amlodipin hat die folgende Strukturformel.

VH:SG:jo

Postfach 113417 ■ 20434 Haii*.urg.«*allinct«mn»e7-20095 Hpnritesirg ···:.··. .; : : .!
Tel. +49 (0)40 555 895 0 ■ Fax; +4·?|'&thgr;·40 555 4/*5·25· ht1;3://wvjw.:-,'_laiwald'd6*_itt3mi:i@mc:iw<!ld.c:e
Geschäftsführer: Dr. Walter BtaiVf-Jil.· Dr. .\&&Igr;|&iacgr;€?&iacgr;.&udiagr;&&igr;&tgr;,|-:&igr;.- Dr.Stefari'Mic'riiirski.-.ßRP.r;'. 71485* .*.

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Diese Verbindung wird zur Herstellung eines Medikaments mit Calciumkanal-blockierender Wirkung verwendet, das zur Behandlung von Hochdruck und Angina Pectoris geeignet ist. Besonders geeignete Formen des Amlodipins zur Verwendung in der Humanmedizin sind seine Maleate und Benzolsulfonatsalze. Die Beispiele 9, 11, 12 und 22 von US 4,572,909, als auch J. Med. Chem. 29, 1698 (1986) offenbaren die Herstellung von AmIodipinmaleat (in einem molaren Verhältnis von 1:1) durch Auflösen einer Reaktionsmischung enthaltend in situ gebildete rohe Amlodipinbase in Ethylacetat oder Ethanol und Zugabe von fester Maleinsäure, wobei das Amlodipinmaleatsalz ausfallt. Das Salz wird dann durch Filtration isoliert und aus Ethylacetat oder einer l:l-Mischung von Aceton/Ethylacetat umkristallisiert. Das aus dem Stand der Technik bekannte Amlodipinmaleat ist somit eine Verbindung mit einem molaren Verhältnis von Amlodipin zu Maleinsäure von 1:1. Diese Verbindung sollte genauer als Amlodipinhydrogenmaleat bezeichnet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden eines neuen Amlodipinsalzes, das für die Herstellung eines Medikaments umfassend Amlodipin geeignet ist und ein geeignetes Äquivalent zum vertriebenen Amlodipmbenzolsulfonat ist. Insbesondere betrifft die Erfindung Amlodipinhemimaleat der Formel (1)

COOH

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Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Amlodipinhemimaleat, das durch ein Verfahren herstellbar ist, das das Inkontaktbringen der freien Amlodipinbase oder eines Salzes davon mit Maleinsäure oder ihrem Ammoniumsalz in Gegenwart eines Lösungsmittels umfaßt.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Angina oder Hochdruck umfassend eine wirksame Menge an Amlodipinhemimaleat zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Figur 1 ist ein IR-Spektrum des Materials gemäß Beispiel 1. Figur 2 ist ein IR-Spektrum des Materials gemäß Beispiel 2.

Die vorliegende Erfindung basiert auf dem Auffinden einer neuen Form eines Maleatsalzes von Amlodipin, nämlich des Amlodipinhemimaleats. Ein Hemimaleat ist charakterisiert durch ein molares Verhältnis zwischen Amlodipin und Maleinsäure von im wesentlichen 2:1. Die Verbindung der Formel (1) ist geeignet zur Behandlung verschiedener kardiovaskulärer Funktionsstörungen, wie z.B. Hochdruck und Angina.

Die Verbindung der Formel (1) hat ein chirales Zentrum an dem 1,4-Dihydropyridinring der Amlodipinkomponente, so daß sie in zwei optisch aktiven Formen existieren kann. Die Formen können durch Kristallisation oder Chromatographie der freien Base, gegebenenfalls als Salz mit einer optisch aktiven Säure, getrennt werden und in das entsprechende Hemimaleatsalz überfuhrt werden. Die einzelnen Isomere der Verbindung der Formel (1) und ihre Mischungen werden alle von dem Begriff &ldquor;Amlodipinhemimaleat" umfaßt.

Die Verbindung der Formel (1) ist herstellbar durch ein Verfahren, welches das Inkontaktbringen von Amlodipin oder eines Salzes davon mit Maleinsäure umfaßt, um Amlodipinhemimaleat zu bilden. Bevorzugt wird das Amlodipinhemimaleat nach dem Schritt des Inkontaktbringens aus dem Lösungsmittel ausgefällt. Das Ausfällen kann spontan bei der Mischtemperatur erfolgen aber es kann auch durch Kühlen der erhaltenen Lösung, durch

Reduktion des Lösungsvolumens oder durch Zugabe eines Gegenlösungsmittels, d.h. einer Flüssigkeit, die mit dem Lösungsmittel mischbar, in der das Amlodipinhemimaleat aber weniger löslich ist, unterstützt werden. Gemäß einer Ausfuhrungsform werden zwei molare Äquivalente Amlodipin oder ein Salz davon mit einem molaren Äquivalent Maleinsäure oder dessen Ammoniumsalz in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt, wobei anschließend die Amlodipinhemimaleat-Verbindung aus dem Lösungsmittel ausfällt. Die Temperatur kann vom Schmelzpunkt des Lösungsmittels, typischerweise aber von Raumtemperatur, bis hin zur Siedetemperatur des Lösungsmittels variieren.

Amlodipinhemimaleat kann jedoch gebildet werden, wenn ein Äquivalent Amlodipin oder dessen Salz mit einem Äquivalent Maleinsäure in Kontakt gebracht werden, z.B. durch Lösen einer molaren Menge von 1:1 von Amlodipinbase zu Maleinsäure in einer sehr verdünnten wäßrigen Umgebung (mindestens 200 ml Wasser auf 1 g Amlodipin) bei Raumtemperatur, wobei das Amlodipinhemimaleat nach einer Latenzperiode spontan kristallisiert.

Die freie Amlodipinbase kann gemäß dem in US 4,572,909 allgemein beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein anderes geeignetes Syntheseschema zur Herstellung von Amlodipin oder dessen Salzen in guten Ausbeuten und Reinheiten über ein Phthalimidoamlodipin-Intermediat wird in der Provisional Application Nummer 60/258,613, angemeldet am 29. Dezember 2000, und in der US-Patentanmeldung Nummer 09/809,351, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel &ldquor;Process For Making Amlodipine, Derivatives Thereof, and Precursors Therefor", beschrieben. Maleinsäure ist kommerziell erhältlich.

Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ketone wie Aceton oder Methylisobutylketon, Ester wie Ethylacetat, Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril, dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Toluol und Mischungen davon.

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Um die Bildung bestimmter Verunreinigungen während der Salzbildungsreaktion zu verhindern, kann es wünschenswert sein, daß das Amlodipin und die Maleinsäure unter sauren Bedingungen kombiniert werden, wie in der Provisional Application Nummer 60/258,612, angemeldet am 29. Dezember 2000, und in der US-Patentanmeldung Nummer 09/809,343, angemeldet am 16. März 2001, der vorliegenden Anmelderin mit dem Titel &ldquor;Process For Making Amlodipine Maleate", beschrieben.

Das ausgefallene Amlodipinhemimaleat kann in festem Zustand isoliert werden durch herkömmliche Verfahren wie etwa Filtration oder Zentrifugation, gegebenenfalls gefolgt von Waschen und/oder Trocknen, und kann durch Kristallisation, z.B. bei erhöhten Temperaturen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Alkoholen wie Methanol oder Ketonen wie Aceton, gereinigt werden. Solche Verfahren erlauben die Herstellung der Verbindung in kristallinem Zustand.

Das Amlodipinhemimaleat kann auch in amorpher Form erhalten werden, z.B. durch Gefriertrocknen einer Lösung desselben in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser. Solche amorphen Formen können im Vergleich zu der kristallinen Form insofern vorteilhaft sein, als daß sie in feingepulverter Form mit guten Lösungseigenschaften erhalten werden können.

Amlodipinhemimaleat kann in einer lösungsmittelfreien Form existieren oder als Hydrat oder Solvat isoliert werden. Nach herkömmlicher Isolation eines durch Kristallisation oder Ausfällung von Amlodipinhemimaleat aus einer wäßrigen Lösung erhaltenen Produkts, das heißt nach Filtration, Waschen und Vakuumtrocknen bei Raumtemperatur, erhält man üblicherweise ein Hydrat des Amlodipinhemimaleats. Das Produkt enthält verschiedene Mengen an Wasser (bis zu 7 %) und nach verlängertem Vakuumtrocknen unter leicht erhöhten Temperaturen reduziert sich der Wassergehalt auf ungefähr 1,9 bis 2 %, entsprechend einem Monohydrat. Andererseits können nach längerem Aufenthalt von wasserfreiem Amlodipinhemimaleat unter gesteigerter Luftfeuchtigkeit Hydrate mit 2,5, 4 und 5 molaren Äquivalenten an Wasser isoliert werden. Die Amlodipinhemimaleathydrate, insbesondere das Monohydrat, bilden einen besonderen Aspekt der Erfindung und sind alle durch die obige Formel (1) sowie die Bezeichnung &ldquor;Amlodipinhemimaleat" umfaßt.

Während des Trocknens bei erhöhten Temperaturen kann das im Hydrat gebundene Wasser unter Bildung eines Anhydrats entfernt werden. Die Anhydratform des Amlodipinhemimaleats ist im wesentlichen metastabil (hygroskopisch) und absorbiert bei Umgebungsfeuchtigkeit und insbesondere bei erhöhter Feuchtigkeit langsam Wasser und wandelt sich in die Hydratform um. Der Dehydrierungs- und Rehydrierungs-Schritt kann vorteilhafterweise zum Verbessern/Ändern der Kristallgröße des Amlodipinhemimaleathydrats genutzt werden. Dies ist nützlich für praktische Anwendungen des Hemimaleats in pharmazeutischen Darreichungsformen wie etwa Tabletten oder Kapseln, bei denen die Partikelgröße der aktiven Komponente wichtig sein kann.

Ein Methanol-Solvat des Amlodipinhemimaleats kann durch Ausfällen von Amlodipinhemimaleat aus einer methanolischen Lösung, Filtrieren und Trocknen des erhaltenen Feststoffes im Vakuum bei Umgebungstemperatur hergestellt werden. Das Methanol-Solvat enthält ungefähr 6 % Methanol, wenngleich die Menge an gebundenem Methanol variieren kann. Längeres Trocknen im Vakuum unter erhöhter Temperatur führt zu einem unsolvatisierten Amlodipinhemimaleat, welches identisch ist mit dem oben beschriebenen Anhydrat.

Es ist nicht ausgeschlossen, daß Amlodipinhemimaleat auch mit anderen Lösungsmitteln, die zu seiner Herstellung oder Reinigung geeignet sind, Solvate bildet; solche Solvate sind von dieser Erfindung umfaßt.

Amlodipinhemimaleat kann durch eine Reihe von physikalischen Größen charakterisiert werden. Es zeigt ein IR-Spektrum, das sich deutlich von dem des Amlodipinmaleats unterscheidet. Wenn es in hydratisierter oder solvatisierter Form erhalten wird, hat es keinen definierten Schmelzpunkt; DSC- und TGA-Analyse zeigen, daß es unter Freisetzung des gebundenen Lösungsmittels in einem Bereich von etwa 85 bis 100 ⁰C schmilzt.

Die Struktur und das Amlodipin/Maleinsäure-Verhältnis des Produktes kann durch Messen eines NMR-Spektrums unter Vergleich mit dem nach einem bekannten Verfahren hergestellten Amlodipinmaleat nachgewiesen werden.

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Amlodipinhemimaleat kann in vivo zu Amlodipin umgesetzt werden und zeigt folglich im wesentlichen die pharmazeutische Aktivität des Amlodipins. Folglich ist Amlodipinhemimaleat ein geeigneter Calciumkanalblocker und kann somit zur Behandlung von jeder kardialen Erkrankung, die durch Verabreichung eines Calciumkanalblockers gebessert werden kann, verwendet werden. Insbesondere kann das Amlodipinhemimaleat zur Behandlung oder Vorbeugung von Hochdruck oder Angina verwendet werden, indem eine wirksame Menge davon an einen Patienten verabreicht wird, der dessen bedarf. Die spezifische Anginaform ist nicht irgendwie begrenzt und schließt insbesondere die chronische stabile Angina Pectoris und die vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) ein. Die Verbindung kann über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral oder parenteral. Die zu behandelnden &ldquor;Patienten" sind Menschen und nicht-menschliche Tiere, insbesondere Menschen und nicht-menschliche Säugetiere.

Die Verbindung wird üblicherweise als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Demgemäß betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Hochdruck oder Angina, die eine wirksame Menge an Amlodipinhemimaleat sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Trägerstoffe schließen jegliches inerte oder nicht-aktive Material ein, das zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet wird. Beispielsweise schließen Tabletten-Trägerstoffe Calciumphosphat, Cellulose, Stärke oder Lactose ein, ohne auf diese beschränkt zu sein. Beispielsweise aus Gelatine hergestellte Kapseln können Amlodipinhemimaleat allein oder in Mischung mit anderen Hilfsstoffen enthalten oder tragen. Flüssige Darreichungsformen sind ebenfalls vorgesehen, wie beispielsweise oral zu verabreichende Flüssigkeiten in Form von Säften oder Suspensionen, oder auch in Form von injizierbaren Lösungen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters formuliert werden. Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls mindestens einen der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Trägerstoffe, Streckmittel, Farbstoff, Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Sprengmittel, Bindemittel und Konservierungsstoffe.

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Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise in Form einer Einzeldosiseinheit angegeben. Eine Einzeldosiseinheit wird üblicherweise einmal oder zweimal täglich verabreicht, insbesondere einmal täglich. Im Falle eines transdermalen Pflasters wird die Einzeldosiseinheit (1 Pflaster) im allgemeinen mindestens einmal im Monat aufgebracht, üblicherweise mindestens einmal in 14 Tagen und insbesondere einmal in der Woche. Eine wirksame Menge an Amlodipinhemimaleat in einer Einzeldosiseinheit zur Behandlung oder der Vorbeugung von Hochdruck oder Angina liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 1 und 100 mg, üblicherweise zwischen 1 und 50 mg und insbesondere zwischen 1 und 20 mg. In festen oralen Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln etc.) enthält die pharmazeutische Zusammensetzung typischerweise ca. 1, 2,5, 5,0 oder 10 mg an Amlodipinhemimaleat. Zur Vereinfachung beziehen sich alle Mengen auf die entsprechende Menge an freier Amlodipinbase in der Zusammensetzung. Die übliche anfängliche orale Dosis an Amlodipm liegt bei Menschen sowohl für den Hochdruck, als auch für Angina bei 5 mg einmal täglich bei einer maximalen Dosis von 10 mg einmal täglich. Bei kleineren, zerbrechlichen oder älteren Individuen, oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann bei einer Dosis von 2,5 mg begonnen werden und diese Dosis kann auch verwendet werden, wenn Amlodipin zusätzlich zu einer anderen Hochdrucktherapie gegeben wird. Spezifische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, wie sie in EP 0 244 944 beschrieben werden, wobei Amlodipinhemimaleat gemäß der vorliegenden Erfindung als aktiver Inhaltsstoff verwendet wird.

Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen haben einen pH-Wert im Bereich zwischen ca. 5,5 und 7,0, gemessen als eine 20 Gew.-%-ige wäßrige Aufschlämmung, wie es detaillierter in der US-Patentanmeldung Nummer 09/809,346 der vorliegenden Anmelderin beschrieben wird, die am 16. März 2001 angemeldet wurde und den Titel &ldquor;Pharmaceutical Compositions Comprising Amlodipine Maleate" hat. Diese Zusammensetzungen haben im allgemeinen eine gute oder gesteigerte Stabilität.

Alle zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels bekannter Verfahren und Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können die Tabletten mittels trockener Granulation/Direktverpressung oder durch ein klassisches Feuchtgranulationsverfahren hergestellt werden. Üblicherweise werden Tabletten durch Vermischen,

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Abfüllen und Verpressen hergestellt. Das Vermischen kann eine feuchte oder trockene Granulation umfassen. In ähnlicher Weise können Kapseln hergestellt werden, indem die Inhaltsstoffe vermischt und in die Kapsel abgefüllt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Beispiel 1 - Amlodipinhemimaleat

50 g freie Amlodipinbase und 7,1 g Maleinsäure werden zu 1250 ml Wasser bei 50 ⁰C gegeben. Die Mischung wird auf 80 ⁰C erwärmt und für 10 Minuten gerührt. Die resultierende Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt. Es bildet sich ein Feststoff, der abfiltriert wird, zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 30 ⁰C getrocknet wird.

Ausbeute: 55,7 g (98 % Ausbeute, berechnet bezüglich Maleinsäure) Schmelzpunkt: 89,7 ⁰C - 94,7 ⁰C (5 °C/Min) unkorrigiert Massenspektrum: FAB+: 933.2
NMR-Spektrum:

6'&Kgr;^*&ggr;&Ogr;\

15^N 2Y^-0Y^NH₂

Das ^-NMR-Spektrum wird bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 400 MHz gemessen.

• ··

-10-

Zuordnung

1.13	(t,3H,J//./i=7.0Hz,H-12);
2.33	(s,3H,H-15);
k2.95	(bdd, 2H, H-9);
3.53	(s,3H.H-14);
3.59	(bt,2H,H-8);
4.00	(m, 2H₅H-Il);
4.65	(ABq,2H,H-7);
5.34	(s, IH, H-4);
6.07	(s,lH₅H-2");
7.15	(dt, m,Js;^Jr,5^7.SHz,Jr.6-=L5Hz, l·
7.25	(bt, IH, H-5');
7.28	(dd, IH,y_r,^7.8Hz,Jj.₅<=1.0Hz, H-3¹);
7.37	*(dd, IH, Jy.6^1.6Hz,* J₀-1.5Hz₅ H-6¹);**
¹³C-NMR-St>ektrum:

Das ¹³C-NMR-Spektrum wird bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deutenertem Dimethylsulfoxid bei 100,6 MHz gemessen.

• ·«

&phgr; ·

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&dgr;	Zuordnung
13.97	(C-12);
18.07	(C-15);
36.76	(C-4);
39.58	(C-9);
50.37	(C-14);
59.23	(C-Il);
66.59	(C-7);
69.52	(C-8);
101.85,101.88	(C-3.C-5);
127.27	(C-5·);
127.65	(C-4·);
128.90	(C-3·);
130.92	(C-6·);
131.10	(C-2·);
136.01	(2xC-2··);
145.16,145.22	(C-2,C-6);
145.72	(C-I¹);
166.25	(C-IO);
167.10,167.21	(2xC-r\C13)

IR-Spektrum (KBr): Siehe Figur 1.

Beispiel 2 - Amlodipinhemimaleatmonohydrat

2 g Amlodipin werden zu einer Lösung aus 284 mg Maleinsäure in 50 ml Wasser gegeben. Die Suspension wird in 10 Minuten bis zur beinahe vollständigen Lösung auf 80 ⁰C erwärmt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wird eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuumofen bei 30 ⁰C für zwei Stunden getrocknet.

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Wassergehalt (TGA): 2,9 % Wasser;

Nach längerem Trocknen über 2 Tage bei 30 ⁰C im Vakuum nahm der Wassergehalt auf 2,0 % ab.

DSC: Schmelzendotherme 83,1 - 92,1 ⁰C
IR-Spektrum: siehe Figur 2.

Beispiel 3 - Amlodipinhemimaleathydrat

285 mg Maleinsäure werden in 500 ml Wasser gelöst. Die Mischung wird auf einem Wasserbad auf 80 ⁰C erwärmt und 2 g Amlodipin werden zugegeben. Die Mischung wird für 15 Minuten gerührt und die resultierende Suspension filtriert. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Es bildet sich ein Feststoff, der abfiltriert wird. Der Feststoff sieht wie kleine schimmernde Plättchen (Kristalle) aus. Er wird im Vakuumofen bei 25 ⁰C über eine Nacht getrocknet.

DSC: Schmelzendotherme 93,9 - 100 ⁰C
TGA: Wassergehalt 3,1 %
Reinheit (HPLC) 98,9 %

Beispiel 4 - Amlodipinhemimaleat - Herstellung aus einer 1:1 molaren Mischung

0,57 g Maleinsäure werden in 1000 ml Wasser gelöst. Während des Rührens werden 2 g Amlodipin (molares Äquivalent) gegeben. Der Ansatz wird zwei Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuumofen bei 30 ⁰C getrocknet.

DSC: Schmelzendotherme 76,4 - 88,8 ⁰C
Reinheit (HPLC): 99+%

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Beispiel 5 - Amlodipinhemimaleathydrat - Herstellung aus einer 1:1 molaren Mischung

Zu einer Lösung von 0,57 g Maleinsäure in 500 ml Wasser werden 2 g Amlodipin gegeben. Das Amlodipin löst sich auf und ein neuer Feststoff bildet sich. Der Ansatz wird für zwei Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Die Suspension wird dekantiert. Der feuchte Feststoff wird im Vakuum bei 30 ⁰C über zwei Stunden getrocknet.

TGA: Schmelzendotherme 92,0 - 100,9 ⁰C, Wasser 6,5 %
Reinheit (HPLC): 99+%

Beispiel 6 - Amlodipinhemimaleatmethanolsolvat

2 g Amlodipinbase werden in 10 ml Methanol gelöst. 285 mg Maleinsäure werden in 10 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird zu der methanolischen Lösung des Amlodipins gegeben und bei -20 ⁰C beiseite gestellt. Nach fünf Tagen wird der gebildete Feststoff abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

Methanolgehalt: 6,5 %

DSC: Schmelzendotherme 92,5-96,5 ⁰C

Claims

1. Amlodipinhemimaleat der Formel (1)

2. Amlodipinhemimaleat in kristallinem Zustand

3. Amlodipinhemimaleatmonohydrat.

4. Amlodipinhemimaleat, herstellbar durch ein Verfahren, welches das Inkontaktbringen der freien Amlodipinbase oder eines Salzes davon mit Maleinsäure oder deren Ammoniumsalz in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Bildung des Amlodipinhemimaleats umfaßt.

5. Amlodipinhemimaleat gemäß Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, einem Alkohol, einem Keton, einem Ester, einem Ether, einem Nitril, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, einem Kohlenwasserstoff und Mischungen davon.

6. Amlodipinhemimaleat gemäß Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Methylisobutylketon, Ethylacetat, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexan, Toluol und Mischungen davon.

7. Amlodipinhemimaleat gemäß einem der Ansprüche 4-6, das aus der Lösung ausgefällt wird.

8. Amlodipinhemimaleat gemäß Anspruch 7, wobei die Ausfällung spontan erfolgt oder durch Erniedrigung der Temperatur, Verminderung des Volumens oder Zugabe eines Gegenlösungsmittels initiiert wird.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-3 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung eine Einzeldosiseinheit zur oralen Verabreichung ist und die wirksame Menge innerhalb des Bereiches von 1-20 mg liegt, basierend auf dem Gewicht der freien Amlodipinbase.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 oder 10, wobei die Einzeldosiseinheit eine Tabletten- oder Kapselform ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, 10 oder 11, wobei die wirksame Menge 2,5, 5 oder 10 mg beträgt, basierend auf dem Gewicht der freien Amlodipinbase.