DE2031489C2 - 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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-
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Description
RiNHNHR2
HO
N —R2
von 20 bis 24 g durch Injizieren von Lösungen der Verbindungen in die seitliche Schwanzvene mit einem
konstanten Volumen von 0,05 ml/10 g, bezogen auf das Gewicht, und mit einer konstanten Rate von 0,05 ml/
10 see injiziert.
In der nachstehenden Tabelle ist ein Vergleich der LDm-Werte von einigen repräsentativen Benzoatestern
von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinonen angegeben.
in der
R1 niederes Alkyl und
R2 niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl-niederes Alkyl
darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 ^-disubstituicrtc Hydrazine der allgemeinen
Formel II
in der R1 und R2 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einem Epihalogenidhydrin oder einem 13-Dihalogenid-2-propanol in einer
basischen wäßrigen Lösung umsetzt.
Die Erfindung bezieht sich auf 1,2-disubstituierte 4-PyrazolidinoIe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinole gemäß der
Erfindung haben die allgemeine Formel:
in der
R1 niederes Alkyl und
R2 niederes Alkyl, das das gleiche oder ein anderes Alkyl wie R1 sein kann, Cycloalkyl oder Phenyl-niederes
Alkyl
darstellen.
Die 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinole gemäß der
Erfindung sind brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolbenzoatestem.
Eine Anzahl 1,2-disubstituierter 4-Pyrazolidinolbenzoatester ist in der US-PS 7 28 065
beschrieben, in der gezeigt wird, daß solche Verbindungen ausgezeichnete lokalanästhetische Eigenschaften
besitzen.
Die neuen Benzoatester von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen haben eine überraschend niedrige
Toxizität und demgemäß ein sehr günstiges therapeutisches Verhältnis im Vergleich mit dem bekannten
Lokalanästheticum Lidocain, wie aus dem nachstehenden
Bericht ersichtlich ist.
Die akuten LDio-Werte wurden in Mäusen (weibli
chen Albino-Mäusen, ICR-Stamm) mit einem Gewicht
| Verbindung | LD5ft-Werte (i.v.) mg/kg |
| Lidocain | 45,7 |
| l,2-Diäthy!-4-pyrazolidino!-p-methoxy- benzoat |
204,5 |
| 2" l^-DiäthyM-pyrazolidinol-p-chlor- benzoat |
182,4 |
| l^-DiäthyW-pyrazolidinol-p-tri- fluormethylbenzoai |
245,6 |
| ,; l^-DiäthyM-pyrazolidinol-p-flucr- benzoat |
377,0 |
Wenn die Benzoatester intraperetoneal verabreicht wurden, starb kein Tier bei einer maximalen Dosis von
1500 mg/kg.
Es ist bekannt, 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole nach Verfahren herzustellen, die bestenfalls unsicher
waren und außerdem auch sehr kostspielig und mit großem Zeitaufwand verbunden waren. Im Schrifttum
beschriebene Verfahren erfordern die Durchführung von Umsetzungen von 1,2-disubstituierten Hydrazinen
mit Epichlorhydrin unter absolut wasserfreien Bedingungen, wenn man 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidine
erhalten wollte. Es wurde dabei angegeben, daß bei nicht absolut wasserfreien Bedingungen entweder nur
niedrige Ausbeuten von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen erhalten wurden oder daß sogar in manchen
Fällen die gewünschten Verbindungen überhaupt nicht isoliert werden konnten.
Im Gegensatz zu den früheren Erkenntnissen wurde nun gefunden, daß 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole
leicht mit guten Ausbeuten hergestellt werden können, wenn 1,2-disubstituierte Hydrazine der allgemeinen
Formel II mit Epihalogenidhydrinen oder 1,3-Dihalogenid-2-propanolen
in einer wäßrigen basischen Lösung umgesetzt werden, und daß maximale Ausbeuten in
bedeutend kürzeren Reaktionszeiten erhalten werden können, als dies erwartet werden konnte. Gemäß der
Erfindung können allgemein gute Ausbeuten von 1.2-disubstituierten Hydrazinen mit den verschiedenen
Substituenten gemäß Anspruch 1 durch entsprechende pH-Kontrolle des Reaktionsmediums hergestellt werden.
Diese Verbindungen werden dann ohne Schwierigkeiten in einer wäßrigen basischen Lösung mit einem
Epihalogenidhydrin oder einem l,3-Dihalogenid-2-propanol zu den neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen
i'iit den verschiedenen Gruppen in den Stellungen I und 2 des Pyrazolidinolringes gemäß Anspruch I
umgesetzt. Epichlorhydrin wird unter den hierfür geeigneten Epihalogenidhydrinen bevorzugt. 1,3-Dichlor-2-propanol
ist das bevorzugte l,3-Dihalogenid-2-propanol.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2-disubstituierte Hydrazine
der allgemeinen Formel II
R'NHNHR2 (II)
in der R1 und R2 die zuvor angegebene Bedeutung
haben, mit einem Epihalogenidhydrin oder einem l,3-DihaIogenid-2-propanol in einer basischen wäßrigen
Lösung umsetzt
Es ist ein besonderer Vorteil der Erfindung, daß die Herstellung der neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinole
aus billigen, leicht zugänglichen Ausgangsstoffen möglich ist.
Bei der Definition der Symbole haben die verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:
»Niederes Alkyl« bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in geraden oder verzweigten
Ketten, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl oder
Octyl.
»Phenyl-niedci zs Alkyl« umfaßt z. B. Benzyl-,
Phenäthyl- und Phenpropylgruppen.
»Niederes Cycloalkyl« bezieht sich auf Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
»Niederes Cycloalkyl« bezieht sich auf Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Beispiel 1
l,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol
l,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol
Zu einer wäßrigen Lösung von 88 g (IMoI)
1,2-Diäthylhydrazon in 300 ml Wasser werden tropfenweise
so, daß eine beständige Innentemperatur von 40-500C erhalten bleibt. 93 g (1 Μυί) Epichlorhydrin
bei gleichzeitiger Zugabe von 69 g (0,5 Mol) Kaliumcarbonat
so zugegeben, daß die Lösung e.iien alkalischen pH-Wert beibehält Nach beendeter Zugabe wird die
Lösung 1 Stunde lang auf 40-50° C erhitzt, und es werden 100 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung
wird mit Chloroform ausgezogen, und die Chloroformlösung wird über NazSCu getrocknet und
eingeengt Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 97,5 g (68^%). Siedepunkt 133- 135°C/40 mm.
Beispiel 2
1.2-Diäthyl-4-pyrazolidinol
1.2-Diäthyl-4-pyrazolidinol
Zu einer Lösung von 105 g (0,438 Mol) 1,2-Dibenzoylhydrazin,
erhitzt auf 900C in 900 ml Wasser, werden unter Rühren 450 ml Diäthylsulfat innerhalb von 2,5
Stunden zugegeben unter gleichzeitiger Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung, so daß der pH-Wert
langsam von 10 auf 12 ansteigt. Diese Lösung wird noch
weitere 1,5 Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wird mit Chloroform ausgezogen, die
Chloroformphase wird über NajSC^ getrocknet und
dann eingeengt. Das zurückbleibende öl wird 2 Stunden
lang bei Rückfluß in 250 ml konzentrierter Salzsäure gekocht und dann abgekühlt. Die Mischung wird mit
einer Mischung von 50% Benzol und 50% Isopropyläther ausgezogen. Die saure Phase wird mit Natriumhydroxyd
in fester Form leicht basisch gemacht. Zu der basischen Lösung werden unter Rühren 33 g (0,322 Mol)
Epichlorhydrin bei 40°C tropfenweise zugegeben unter
gleichzeitiger Zugabe von 40 g Kaliumcarbonat. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 45
Minuten auf 45°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformauszug
wird über NajSO^ getrocknet, eingeengt,
und das zurückbleibende öl wird destilliert. Das so erhaltene l,2-DiäthyI-4-pyrazolidinol wiegt 20 g (Ausbeute
32%) und destilliert bei 130 -135° C/40 mm.
Beispiel 3
l,2-Diäthy!-4-pyrazolidinol
l,2-Diäthy!-4-pyrazolidinol
Zu 59 g (1 Mol) 85%igem Hydrazinhydrat in 50 ml
κι Wasser werden schnell 214 g (2,1 Mol) Essigsäureavihydrid
zugegeben, während die Mischung mit einem Eisbad auf 50° C gekühlt wird. Die Lösung wird 30
Minuten gerührt und der pH-Wert wird mit 40%iger Natriumhydroxydlösung auf 12 eingestellt. Diese Lö-
Ii sung wird auf 90°C erhitzt, und 700 ml Diäthylsulfat
werHen innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben, wobei ein
beständiger pH-Wert von 12 durch Zugabe von
Kaliumhydroxyd unterhalten wird. Die Lösung wird abgekühlt und dreimal mit je 250 ml Chloroform
in ausgezogen. Die Chloroformauszüge werden eingeengt
und der Rückstand (125 g) wird mit 300 ml konzentrierter Salzsäure behandelt Die saure Lösung wird 1,5
Stunden lang bei Rückfluß gekocht und dann abgekühlt Der pH-Wert wird mit 40%igem Kaliumhydroxyd auf
8^ gebracht und auf diesem Wert gehalten, während 66 g Epichlorhydrin so zugegeben werden, daß eine
beständige Temperatur von 50—55°C bestehen bleibt Die Lösung wird noch weitere 30 Minuten bei 50° C
gerührt, mit 200 g Kaliumcarbonat behandelt und dann
jo mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug
wird über Na2SC>4 getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird destilliert Ausbeute 42,4 g (29,5%). Siedepunkt 132- 134°C/30 mm.
r. Beispiel 4
1 ^-DiäthyI-4-pyrazolidinol
Zu 200 ml konzentrierter Salzsäure werden 125 g (0,73 Mol) l,2-DiacetyI-l,2-diäthylhydrazin zugegeben
und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluß gekocht. Der pH-Wert wird auf 103 eingestellt, während die
Mischung mit einem Eisbad auf 40° C gekühlt wird. Zu dieser Mischung werden tropfenweise (58 g (0,73 Mol)
Epichlorhydrin so zugegeben, das eine beständige Temperatur von 40 —55°C erhalten bleibt unter
gleichzeitiger Zugabe von 40%igem Natriumhydroxyd, um einen beständigen pH-Wert von 103 zu erhalten.
Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird der pH-Wert noch 30 Minuten auf 103 gehalten. Die
•ο Mischung wird dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und
mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird über NajSCv getrocknet, eingeengt, und der
Rückstand wird destilliert. Ausbeute 70 g (66,5%). Siesepunkt 140- 145°C/50 mm.
Beispiel 5
l,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol
l,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol
Zu 59 g (1,0 Mol) 85%igem Hydrazinhydrat werden
»in unter Kühlung mit einem Eisbad auf 20-25°C 214 g (2,1
Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Diu Lösung wird 10 Minuten gerührt, und der pH-Wert wird mit
40%igem Kaliumhydroxyd unter Eisbadkühlung auf 2O0C auf 7,5 eingestellt. Die Lösung wird dann auf 85'C
-". erhitzt, und es werden 800 ml Diäthylsulfat so
zugegeben, daß eine beständige Temepratur von 90"C erhalten bleibt unter gleichzeitiger Zugabe von
40%igem Kaliumhydroxyd in einer Weise, daß ein
beständiger pH-Wert von 11,5 -11,8 erhalten bleibt. Die
Lösung wird dann fortlaufend 18 Stunden lang mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird
über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Als Rückstand
werden 163,5 g eines Öls erhalten. Das öl wird in 300 ml
konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 Stunden bei Rückfluß gekocht Der pH-Wert wird mit 40%igem
Kaliumhydroxyd unter Eisbadkühiung auf 400C auf 10,5
eingestellt. Zu dieser Lösung werden 88,5 g (0,95 Mol) Epichlorhydrin so zugegeben, daß eine beständige
Temperatur von 40 —55°C erhalten bleibt unter
gleichzeitiger Zugabe von 40%igem Kaliumhydroxyd, um einen beständigen pH-Wert von 10,4—10,8 zu
unterhalten. Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird der pH-Wert noch 30 Minuten auf dem
gleichen Wert wie zuvor gehalten. Die Lösung wird dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform
ausgezogen. Der Chloroformauszug wird über Na2SO4
getrocknet, eingeengt, und der ölige Rückstand wird destilliert Es werden 72,5 g (Ausbeute 50%) Verbindung
erhalten.Siedepunkt 142- 145°C/50 mm.
liert, Ausbeute 32 g, Siedepunkt 12'2 — 126°C/20 mm.
Das Fumaratsalz wird in Isopropylalkohol hergestellt und auch aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert.
Schmelzpunkt 132-133° C.
Beispiel 6
1 -Äthyl^-methyl^pyrazolidinol
1 -Äthyl^-methyl^pyrazolidinol
Zu 200 ml konzentrierter Salzsäure werden 60 g (0,212 Mol) l,2-Dibenzoyl-l-äthyl-2-methylhydrazin zugegeben,
und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluß gekocht Der pH-Wert wird mit Kaliumhydroxyd auf 2,5
eingestellt, und die Mischung wird filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit 40%igem Kaliumhydroxyd
auf 10,5 eingestellt, und die Mischung wird auf WC
erwärmt Dieser Lösung werden tropfenweise, so daß eine beständige Temperatur von 40—50°C erhalten
bleibt, unter Rühren 20 g (0,216 MoI) Epichlorhydrin zugegeben mit gleichzeitiger Zugabe von 15%igem
Kaliumhydroxyd, um einen beständigen pH-Wert von 10,5 — 10,8 zu unterhalten. Nach beendeter Zugabe von
Epichlorhydrin wird die Zugabe von Kaliumhydroxyd noch ?0 Minuten lang fortgesetzt, und der pH-Wert
wird auf 10,5 gehalten. Zu diesem Zeitpunkt wird der pH-Wert konstant, und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat
gesättigt, wobei sich ein öl abscheidet. Die Mischung wird fortlaufend 3 Stunden lang mit
Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingeengt. De/ Rückstand wird destilliert.
Ausbeute 9g (32%). Siedepunkt 132-134°C/ 50 mm.
Beispiel 7
1 -Benzyl-2-methylhydrazin
1 -Benzyl-2-methylhydrazin
Zu 200 ml konzentrierter Salzsäure werden 86 g (039 Mol) 1,2-Diacetyl-l -benzyl- 1-methylhydrazin zugegeben,
und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluß gekocht und dann mit 40%igem Kaliumhydroxyd
basisch gemacht. Die Mischung wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformauszug wird über NajSO«
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilAnalyse: Ci2Ni6N
berechnet C57.13,
gefunden C 56,96,
berechnet C57.13,
gefunden C 56,96,
H6,39, N 11,11
H 6,45, N 10,91
H 6,45, N 10,91
l-Benzyl^-methyM-pyrazolidinolmaieat
Zu 300 ml Wasser werden 30 g (0,22 Mol) l-Benzyl-2-methylhydrazin
zugegeben, und die Aufschwemmung wird auf 40° C erhitzt. Es werden 20,3 g (0,22 Mol)
Epichlorhydrin tropfenweise unter gleichzeitiger Zugabe von verdünntem Kaliumhydroxyd, so daß eine
beständige Temperatur von 50° C und ein beständiger pH-Wert von 9—10 erhalten bleiben, zugegeben. Nach
beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird die langsame Zugabe von Kaliumhydroxyd 1 Stunde lang
fortgesetzt, um einen beständigen pH-Wert von 9—10 zu unterhalten. Zu diesem Zeitpunkt wird die natürliche
Änderung des pH-Wertes sehr langsam (es ist erforderlich, die Reaktionsmischung wenigstens 30
Minuten lang zu erwärmen, um eine beständige Temperatur von 45—50° C zu unterhalten). Die Lösung
wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformauszug wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt Der
Rückstand wird destilliert Ausbeute 24 g. Siedepunkt 115-118°C/0,05mm. Das Maleatsaiz wird hergestellt
Nach Umkristallisierung aus Isopropanol schmilzt das Maleatsaiz bei 130-133°C.
Analyse: C15H20N2O5
berechnet C 58,43, H 6,54, N 9,09
gefunden C 5831. H 6,50, N 8,98
gefunden C 5831. H 6,50, N 8,98
Beispiel 9
1 -CycIopentyl-2-methylhydrazin
1 -CycIopentyl-2-methylhydrazin
Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wird l-Cyclopentyl-2-methylhydrazin durch Säurehydrolyse
aus 1 ^-Diacetyl-l-cyclopentyl-2-methylhydrazin hergestellt.
Beispiel 10
l-Isopropyl-2-methyl-4-pyrazolidinol
l-Isopropyl-2-methyl-4-pyrazolidinol
Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wird l-Isopropyl-2-methyl-4-pyrazoIidinoI aus i-Isopropyi-2-methylhydrazm
und Epichlorhydrin hergestellt.
Beispiel 11
1 -Cyclopentyl^-methyl^-pyrazolidinol
1 -Cyclopentyl^-methyl^-pyrazolidinol
Nach dem in Beispiel 8 beschriebener; Verfahren wird
l-Cyclopentyl^-methyM-pyrazolidinol aus 1-Cyclopentyl-2-methyihydrazin
und Epichlorhydrin hergestellt
Claims (1)
1. 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinol der allgemeinen
Formel I
R1
HO
N —R2
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