DE2035494C

DE2035494C - Ein neues Derivat von 2H Inda zolon 3, deren Hydrobromid und Arzneimittel aus diesen Verbindungen

Info

Publication number: DE2035494C
Application number: DE19702035494
Authority: DE
Inventors: Herbert Prof Dr Matthiesen Uwe Dipl Chem Dr 6000 Frankfurt Behrendt Wilhelm A Dr 3551 Niederweimar Oelschlager
Original assignee: Temmler Werke Vereinigte Chemische Fabriken
Current assignee: Aenova IP GmbH
Filing date: 1970-07-17
Publication date: 1973-04-05

Description

Gemäß der Erfindung wurde als neue chemische Verbindung das 3-(/?-Morpholinoäthoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol mit der Formel

( \=C—O—CH,-CH,-N

NH

JlgClUULU.lI.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen ic Verbindungen analgetisch hochwirksam ist.

Die Zahl der bekannten Analgetica ist groß. Ihre Wirkung befriedigt jedoch nicht immer voll.

Ein Bedarf besteht unter anderem an sogenannten »leichten« Analgetica, die eine bessere Verträglich¹ cit als die hauptsächlich verwendeten Präparate u-r Analgetica-Antipyretica-Reihe, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Phenacetin oder Pyrazolondoy;-vate, besitzen.

Wie aus den in nachstehenden Tabellen 1 um; 2 aufgeführten Versuchsergebnissen ersichtlich ist. ·,--füllt die erfindungsgemäße Verbindung die obengenannte Forderung.

Tabelle 1
Toxizität und analgetischer Effekt an der Maus

(Applikation oral, Dosisangaben in mg/kg Kpgw.)

Substanz

3-(/i-Morpholinoäthoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazoI

Acetylsalicylsäure

Aminophenazon

Phenacetin

Mittlere

letale Dosis

(L D₅₀)

1720

835

550

1250

Mittlere wirksame Dosis (ED₅₀I

und therapeutischer Index
in den Versuchsanordnungen

»Hitzeplatte

540
500
283
530

	»writhin
Th !.	ED₅₀
3,18	94
1.66	107
1.94	50
2,36	107

Th. I.

18,3

⁷.8

11.0

11.7

Gemäß den Angaben in Tabelle 1 wurde die Toxizität und die analgetische Wirkung an männlichen NMRI-Mäusen im Gewicht von 18 bis 20 g bestimmt, denen 18 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen worden war. Die Prüfsubstanzen wurden oral in einem 2%igen Methylzelluloseschleim mittels Sonde ¹ "rabreicht. Die Beobachtungszeit bei den Toxizitätsprüfungen betrug 7 Tage. Die Bestimmung der analgetischen Wirkung geschah sowohl im Hitzeplatten-Test (modifiziert nach G. W ο ο 1 f e und A.D.McDo-η a ld: J. Pharmacol, exp. Ther. 80, 300 (1944]) als auch mittels des sogenannten »writhing«-Tests, bei dem Milchsäure (0,2 ml, 2%ig, i. p.) als Noxe benutzt wurde (G. WiI hei mi und R. Gdynia: Arzneimittel-Forsch. 18, 1525 [1968]). Die Prämedikationszeiten betrugen in der ersten Versuchsanordnung 60 Minuten. Im »writhing«-Test wurden die Prüfsubstanzen 20 Minuten vor der i. p.-Injektion von Milchsäureappliziert und 10 Minuten — also 30 Minuten nach Substanzgabe - - danach die Anzahl derjenigen Tiere bestimmt, bei denen das »writhing«- Syndrom nicht auftrat. Der Prozentsatz der nichtrcagierenden Tiere wurde zur Berechnung der ED₅₀ verwendet. Bei den Versuchen an der Hitzeplatte, die eine Temperatur von 56°C aufwies, wurde einmalig die Reaktionszeit der behandelten Mäuse mit

.55 den Werten von Kontrolltieren verglichen, wobei das Belecken der Hinterpfoten als Beurteilungskritcrium für die Wirkung des thermischen Reizes angesehen wurde. Da die Logarithmen der Reaktionszeit der Kontrolltiere normal verteilt waren, konnte bei behandelten Tieren ein analgetischer Effekt angenommen werden, wenn der Logarithmus der Reaktionszeit eines Tieres über dem Bereich Mittelwert plus zweifacher Standardabweichung der Kontrolliere lag. Der prozentuale Anteil der Tiere je Dosis, bei denen ein analgetischer Effekt auf diese Weise festgestellt wurde, diente zur Ermittlung der ED₅₀ nach dem Verfahren von J. T. L i t c h f i e I d und F. W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol, cxp. Ther. 96, 99 [1949]).

Tabelle 2

Toxizität und analgetischer Effekt an der Ratte (Applikation oral. Dosisangaben in mg kg Kpgw.)

Substanz

3-(fi-Morpholinoäthoxy)-4,5.6.7-tetrahydro-2H-indazol

Acetylsalicylsäure

Aminophenazon

Mittlere letale Dosis
(LD₅₁₁I

1600

1400
1350

Mittlere wirksame Dosis !ED₅₀)
in der Versuchsanordnung nach Herz
(elektrische Reizung der Schwanzwurzel)

ED_5n

143
340
229

therap. Index

11,2

4,12
5.9

Gemäß Tabelle 2 wurde in Anlehnung an die von A. H e r ζ (Naunyn-Sch'-niedebergs Arch. Pharmakol. 242, 414 [1*>2]) besctu.ebene Methode bei Ratten durch elektrische Reizung der Schwanzwurzel mittels kontinuierlicher Erhöhung der Stromstärke eine Schmerzschwelle ermittelt, die dadurch charakterisiert war. daß die Tiere begannen, reizsynchron zu piepsen. Bei Einhaltung der gewählten Versuchsbedingungen blieben diese Schwellenwerte, die als prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung angegeben werden, bei Kontrolltieren während eines Versuches über einen Zeitraum von mehreren Stunden prakt'sch konstant. Da diese Werte außerdem auch normal verteilt, d. h. einer Gauß-Verteilung angenähert sind, ist es möglich, analgetische Wirkungen dadurch quantitativ zu erfassen, daß man die Zahl der Tiere bestimmt, deren Schwellenwerte im Laufe eines Versuches den durch Mittelwert plus zweifache Standardabweichung definierten Bereich überschreiten.

Zur Ermittlung der mittleren effektiven Dosis (ED₅₀). wurden bei Gruppen zu 12 weiblichen Ratten im Gewicht von 160 bis 360 g Körpergewicht vor und nach Behandlung mit mindestens 3 Dosen der FrUfsubstanzen, die in einem 2%igen Methylzelluloseschleim oral mittels Sonde appliziert wurden, in Intervallen von 30 Minuten Schmcrzschwellenbestimmungen vorgenommen. Dabei wurde die Anzahl der Tiere pro Dosis bestimmt, die mindestens bei drei aufeinanderfolgenden Ablesungen Schmcrzschwellenerhöhungcn von 14% und darüber aufwiesen (analgetischer Effekt). Auf diese Weise fanden sowohl Intensität als auch Dauer der Wirkung bei der Ermittlung der ED₅₀ Berücksichtigung, da die Analgesis mindestens 90 Minuten lang andauern muß.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung des 3-(/i-Morpholinoäthoxy)-4,5,6,7-letrahydro-2H-indazol.

50 mMol Kaliumenolat des 4,5,6,7-Tetrahydro-

2 H-indazolon-3, das aus dem entsprechenden 2 H-Indazolon-3 und der äquimolaren Menge KOH in Methanol nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten wird, werden in 100 ml absoluten Dioxan suspendiert. 55 mMol //-Morpholinoüthylchlorid, durch Alkalisieren aus dem Hydrochlorid frisch bereitet, werden hinzugefügt und die Mischung unter Stickstoff 5 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, 3mal mit Äther extrahiert mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Aluminiumoxid basisch von gefärbten Verunreinigungen befreit und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene helle öl wird in sehr wenig Benzol gelöst und mit viel Petroläther versetzt, worauf die Kristallisation einsetzt. 3-(fi-Morpholin.oäthoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol

Farblose Kristalle,

Fp. 65° C,

Ausbeute 45% der Theorie,

Hydrobromid: Fp. 149 bis 153° C aus Isoponal/ Äther.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-{p'-Morpholinoäthoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2 H-indazol der Formel

C-O-CH₂-CH₂-N O

NH

2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und inerten Trägerstoffen.

aufgefunden.