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DE2031238A1 - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrazolidine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrazolidine

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Publication number
DE2031238A1
DE2031238A1 DE19702031238 DE2031238A DE2031238A1 DE 2031238 A1 DE2031238 A1 DE 2031238A1 DE 19702031238 DE19702031238 DE 19702031238 DE 2031238 A DE2031238 A DE 2031238A DE 2031238 A1 DE2031238 A1 DE 2031238A1
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DE
Germany
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formula
methyl
compound
diphenyl
dioxo
Prior art date
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Application number
DE19702031238
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English (en)
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DE2031238C3 (de
DE2031238B2 (de
Inventor
Silvano PaIa Gianfranco Mailand Casadio (Italien)
Original Assignee
Istituto de Angeh SpA, Mailand (Italien)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto de Angeh SpA, Mailand (Italien) filed Critical Istituto de Angeh SpA, Mailand (Italien)
Publication of DE2031238A1 publication Critical patent/DE2031238A1/de
Publication of DE2031238B2 publication Critical patent/DE2031238B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2031238C3 publication Critical patent/DE2031238C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Patentanwälte "
·'»" :; ·'■';--.·■:.■:.:■.,■· .... Pim.Or.K. fi
f'o -»nc. "f. '.νΐ/^ί,λ;.!;;!,,!, Lh:.0höR..S. Huber
3 München 27, Möhlstr 2?
Istituto de Angel! S.ρβA. in Mailand (Italien)
Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrazolidine , '
Die Erfindung betrifft neue 1,2-Diphenyl-3i5-dioxo 4-substituierter Pyrazolidine· Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
In der britischen Patentschrift Nr. 646,597 sind Verbindmigen der allgemeinen Formel
00.98.82/2247
R1 - CH - CO
CO N-
\ S
M
!
Aryl
1
beschrieben, in der R ein Kohlenwasserstoffrest ©der substituierter Kohlenwasserstoffreat mit 2-10 C-Atomen ist, der an den Pyrazolidinkern über ein primäres oder sekundäres C-Atom gebunden ist, insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer oder cycloaliphatischer oder ein phenylsubstituterter aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein substituierter Kohlenwasserstoff rest, und Aryl einen Phenylrest bedeutet, der entweder unsubstituiert ist oder durch Halogenatome, Alk-yl- und/oder Alkoxygruppen, wie Alkylgruppen ,und Alkoxygruppen mit'1-3 C-Atomen, substituiert ist. Die in der bri» tischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen besitzen analgetisohe und/oder antipyretische Eigenschaften«,
Unter den in der britischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen befindet sich die Substanz 1,^-Diphenyle, JJ-dioxo-^n-butyl-pyrazolidin, bekannt unter dem Namen Phenylbutazon, das vielfach verwendet wurde, insbesondere zur Behandlung rheumatischer und arthritischer Beschwerden, im Hinblick auf seine entzündungshemmenden analgetischen und antipyretisehen Eigenschaften. Es sei vermerkt, daß in der genannten britischen Patentschrift keine Hinweise auf di® entzündungshemmenden Eigenschaften des Phenylbutazone enthalten sind, denn
- 2 009882/2247
diese Eigenschaften wurden erst zu einem späteren Zeitpunkt entdeckt.
Es ist bekannt, daß Phenylbutazon bei vielfacher Anwendung eine ausgeprägte ulcerogene Wirkung besitzt, was Anlaß zu ernstlichen Folgen gibt.
Von der Anmelderin wurden die Eigenschaften einer Anzahl von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-substituierter Pyrazolidinverbindungen untersucht, die mit Phenylbutazon verwandt .sind, um Verbindungen aufzufinden, die die erwünschten therapeutischen Eigenschaften besitzen, insbesondere die entzündungshemmende Wirkung des Phenylbutazone, aber mit verringerter ulcerogener Wirkung. So wurden z.B. 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2'-butenyl)- und 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-allyl-pyrazolidine untersucht, die in der genannten britischen Patentschrift beschrieben sind, wobei gefunden wurde, daß die erste dieser beiden Verbindungen eine entzündungshemmende und ulcerogene Wirkung besitzt, die in jedem Fall mit den Wirkungen des Phenylbutazone vergleichbarist. Die 4-Allyl-Verbindung besitzt eine ulcerogene Wirkung, die geringer ist als jene von Phenylbutazon, aber auch Ihre entzündungshemmende Wirkung ist geringer. Daraus kann man schließen, daß ein bestimmter Zusammenhang zwischen der gewünschten pharmakologischen Wirkung und dem ulcerogenen Nebeneffekt besieht, soweit es die bekannten geradkettigen 4-Alkyl und 4-Alkenyl Derivate des i
zolidins anlangt.
— 3 _
009882/2 2 47
Bei Weiterführung der Untersuchungen wurden nun zwei neue Verbindungen gefunden, die später näher beschrieben werden, welche sowohl entzündungshemmende und analgetische Wirkung besitzen, die mindestens so groß sind wie jene von Phenylbutazon, deren ulcerogene Wirkungen jedoch ausgeprägt niedriger sind. Die beiden neuen Verbindungen besitzen auch eine beträchtliche antipyretische Wirkung, die jedoch geringer ist als jene von Phenylbutazon. Es ist jedoch bekannt, daß bei der Behandlung von rheumatischen und arthritischen Zu-
* ständen die entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften von primärer Bedeutung sind und die antipyretische Wirkung wohl nützlieh,, aber von sekundärer Bedeutung ist. Daher sind die neuen Verbindungen sehr wirksame Arzneien zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen Zuständen, für welche man sonst Phenylbutazon verwendet, die aber den wichtigen Vorteil aufweisen, daß sie eine merklich geringere ulcerogene Wirkung entfalten.
Gemäß vorliegender Erfindung werden Verbindungen der Formel
R-CH-CO
CO N- C/-H,-
V /
- 4 -00988-2/2247
geschaffen, worin R eine 3-Methyl-2-butenyl oder 4-Methyl-3-pentenyl Gruppe bedeutet. Die Erfindung umfaßt auch Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Kationen, z.B. die Natrium-, Calcium-, 2-Hydroxyäthylammonium- und tris-(2-Hydroxyäthyl)-ammonium-Salze, sowie andere Salze analog Salzen von Phenylbutazon.
Die Eigenschaften der neuen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden durch die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen dargetan, die in der folgenden Tabelle angegeben sind.
Bei diesen Versuchen wurden die verschiedenen
Substanzen per os verabreicht , wobei die Dosen in
mg/kg in Klammer nach jedem Ergebnis angegeben sind.
R-CH- CO
co
C6H5
N - C6H5
009882/2247
n-butyl 3-methyl- 4-methyl-2-butenyl 3-penteny3
Anti-entzündliche Aktivität bei Ratten *
Carragee induziertes 100(100) 115(100) 134(100) ödem (1)
Analgetische Aktivität bei Ratten *
Mechanische Stimula- 100(100) 119(100) tion der Pfote (2)
115(100)
Antipyretische Aktivität bei Ratten *
100(100)
Hefe induziertes Fie- 100(300) ber (3)
51-6(100) 49 (300)
52(30.0)
Ulcerogene Wirkung bei Ratten
84(100)
Geschwulsthäufigkeit
% (4) 95(200)
33 (200) 50 (400)
30(200) 50(400)
008882/2247
R - CH - CO
I I 		R = :- allyl 2 2-butenyl
I I
.CH N - C6H5 		Anti-entzündliche
Aktivität bei Rat
ten *
C6H5 Carragee induziertes
Ödem (1) -		 65 (100) 94 (100)
Analgetische Akti
vität bei Ratten *
Mechanische Stimula
tion der Pfote (2)		 76.9(100) 76.4(100)
Antipyretische Ak
tivität bei Ratten*		 104.6(100) 60.8(100)
Hefe induziertes Fie
ber (3)		 -
Ulcerogene Wirkung
bei Ratten		 60 ( 200) 82 (200)
Geschwulsthäufigkeit
% (4)		 100 ( 400) 100(400)
21031238
Anmerkunden
* Die Ergebnisse sind ausgedrückt auf Wirkungsbasis
des Phenylbeutazons, welche mit 100 angenommen wird. ■(1)i (2), (3) Diese Versuche wurden ausgeführt wie im wesentlichen beschrieben von : (1) CA. Winter, "International Symposium on non steroid anti-inflammatory drugs," September 1964- Excerpta Medica Foundation,
00 9882/ 2 2A7
- 7 -
BAD ORIGINAL
Amsterdam, S. 190j (2) L.O. Randall and J.Je SeAmo'/ ^ Arch. Int. Pharmacodyn., 111t 409 (1957)? (3) C.Bianchi, B. Lumachi und L. Pegrassi, Arzn. Forsch., V?m 2^ (1957). (4)
Die ulcerogene Wirkung wurde an männlichen Sprague-Daw» ley Ratten (Gewicht 200-220 g) bestimmt«, Die Produkte wurden per os in Einzeldosis den Tieren verabreicht, die seit 9 Stunden nichts gefressen hatten und die Tiere erhielten auch während des gesamten Experiments kein Fressen, ausgenommen Wasser. 15 Stunden nach der Verabreichung wurden 2 ml/Ratte einer 1,5%igen (G/V) Lösung von FeCl, zwecks besserer Bestimmungsmöglichkeit der Läsionen verabreicht. Nach einer Stunde wurden die Tiere getötet. Die Mägen wurden entlang der kleinen Kurvatur geöffnet, sorgfältig mit Wasser gewaschen und in eine 2%ige Lösung von Kaliumferricyanid getaucht, die mit 1%iger Salzsäure angesäuert war. Nach Waschen mit Wasser wurdfn die Mägen makroskopisch untersucht.
Die erfindungsgemäß herzustellenden neuen Verbindungen können nach beliebigen üblichen Verfahren hergesta.lt werden, beispielsweise mit Hilfe folgender Verfahren.
In der folgenden Beschreibung und in den Patentansprüchen bedeutet der Ausdruck "niedrig" in Bezug auf Alkyl-oder Alkanoyl-Gruppen solche Gruppen, die 1 bis 6 bzw, 2 bis 6 C-Atome enthalten. 1) Umsetzung von Hydrazobenzol, oder eines reaktiven Derivates desselben, mit einem reaktiven Derivat von Malonsäure der Formel:
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ORIGINAL INSPECTED
R-CH , (II)
(worin R die obige Bedeutung hat und die Gruppen X solche sind, die mit Hydrazobenzol oder einem reaktiven Derivat desselben zu reagieren vermögen, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, z.B. niedrige Alkylgruppen oder Halogenatome) in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen. Gegebenenfalls kann die Reaktion in zwei Stufen ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
XOX
R-CH (III)
"\ C 0-N-NH-C6H5
C^H5
(worin R und X die obige Bedeutung haben), z.B. nach üblichen Methoden, vorzugsweise einen niedrigen Alkylester (X =O-Alkyl) herstellt, worauf man die Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels cyclisiert, damit man eine Verbindung der Formel I erhält. Bei einer anderen Ausführungsform dieser Reaktion kann eine Verbindung der Formel III, in welcher X eine 0-nieder-Alkylgruppe ist, in situ hergestellt wanden, indem man einen Di-niedrig-Alkylester von Malonsäure und Hydrazobenzol (oder ein reaktives Derivat desselben) mit einem Halogenid der Formel R-HaI (worin R die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist) in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.
0098 82/2*2
Diese Reaktionen werden wie folgt.weiter erläutert: a) Ein Di-niedrig-Alkylester der Formel II (X = 0-nieder-Alkyl), vorzugsweise der Diäthylester, kann mit Hydrazobenzol oder einem niederen Alkanoylester desselben umgesetzt werden; z.B. N-Acetyl-hydrazobenzol in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriummethylat, -äthylat oder -butylat, oder Natriumamid unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Äthanol, Butanole Toluol oder Xylol bei erhöhter Temperatur, z.B. dem Siedepunkt der Reaktionsmischung ausgeführt, wonach man das Lösungsmittel abdestilliert, um eine feste Masse su erhalten. Die .Reaktion kann-auch ausgeführt werden9 indem man langsam ein basisches Kondensationsmittel, z.B. eines der oben genannten, zu einer Mischung aus einem Di-nieder-Alkylester, vorzugsweise dem Diäthyleet@r8 von Malonsäure, Hydrazobenzol und einem Halogenid R-HaI (wobei R obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Br, ist) zufügt, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines der oben erwähnten. Während des Zusatzes des Kondensationsmifcels wird die Temperatur der Reaktionsmischung langsam bis sum Siedepunkt erhöht und das Sieden, unter Rückfluß ausgeführt, wobei man noch etwa eine Stunde fortfährt. Das Lösungsmittel wird dann unter milden Bedingungen abdestilliert, bis man eine feste Massererhalten hat.
- 10 0 09 882/2247
b) Halogenide der Formel II (X = Halogen), vorzugsweise Chloride, können mit Hydrazobenzol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise tertiäre Amine, z.B. Pyridin, Chinolin oder Dimethylanilin, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther oder Chloroform, umgesetzt werden. Gegebenenfalls kann ein Überschuß an tertiärem AmIn als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von 0-50° C ausgeführt werden.
c) Bei einer Ausführungsform der unter a) und b) beschriebenen Reaktionen, kann eine Verbindung der Formel III, in welcher X eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ist, als Ausgangsmaterial an Stelle der Verbindung II verwendet werden, und zwar in Gegenwart eines Kondensations· mittels oder eines säurebindenden Mittels.
2. Umsetzung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin in Gegenwart eines slurebindenden Mittels, oder eines Alkalimetallsalzes des Pyrazolidine, mit einem Halogenid der Formel R-HaI (worin R obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist), damit man eine Verbindung der Formel I erhält. Die Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt, indem man von einem Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Natriumsalz, des 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolldins ausgeht, das vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dime»thylsulfoxyd, suspendiert ist, wobei man langsam der Suspension das Halogenid R-HaI, vorzugsweise das Bromid, bei Raumtemperatur oder darüber zufügt. Die Reaktion kann durch Erwärmen unter Rückfluß vervollständigt werden.
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Die erhaltene Rohverbindung der Formel I kann durch Kristallisation aus Äther oder Äthanol, vorzugsweise aus Äther, oder durch Chromatographie gereinigt werden.
3. Dehydratisierung einer Verbindung der Formeis
CH, OH
C-CH9- (CH9L - CH- CO
CH, I *!
5 CO N-CAH- .
worin χ 1 oder 2 bedeutet, mit einem Dehydratisierungsmittel zwecks Erhalt der Verbindung der Formel I.
Die Reaktion wird unter wsserfreien Bedingungen ausgeführt, wobei man z.B. Fhoephoroxyohlorid, Phosphoroxybromid oder Bortrifluorid (vorzugsweise Fhoephoroxychlorid) als Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorteilhaft einem tertiären- Amin, wie z.B. Pyridin oder, Chinolinf verwendet. Die Reaktion kann bei Temperaturen von z.B. 0-40° C ausgeführt werden. Die so erhaltene- Rohverbindung kann durch Urakristallisation gereinigt werden, z.B. aus Äthanol oder Äthe?. Verbindungen der Formel IV können nach üblichen Methoden erhalten werden, z.B. durch Grignard-Reaktion des entsprechenden Ketone mit Methylmagnesiumbromid oder -3odid; das Keton kann durch Verseifung des entsprechenden Ketals erhalten werden, welches seinerseits aus dem entsprechenden Malonsäureester und Hydrazobenzol in Gegenwar^eines basischen Kondensationsmittels erhalten wird.
4. Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen einer Verbindung der Formel
R- CH2- CO - N- NH - C6H5 , (V)
C6H5
(worin R obige Bedeutung hat) mit einem reaktiven Derivat von Kohlensäure, z.B. einem nieder-Alkylchlorcarbonat oder -carbonat in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels·
Die Verbindung der Formel V kann nach Ubliclm Methoden erhalten werden, z.B. aus dem Chlorid der entsprechenden Säure und Hydrazobenzol,
Gewünschtenfalls kann die Reaktion in einer einzigen Stufe ausgeführt werden, indem man von einer Mischung eines Nieder-Alkylesters der Formel
R- CH2- COOAIk , (VI)
(worin R obige Bedeutung hat und Alk eine niedere Alkylgruppe ist), Hydrazobenzol und einem reaktiven Derivat von Kohlensäure in Gegenwart eines basischen Kondeneationsmittels ausgeht.
Diese Reaktionen werden wie folgt näher erläutert: i) Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen einer Verbindung der Formel V mit einem niederen Alkylchlorcarbonat, vorteilhaft Äthylchlorearbonat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorteilhaft Natriumhydrid oder zerkleinertes Natrium.
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Die Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt, indem man die Verbindung der Formel V mit einem öbersctiwß an Äthylchlorcarbonat erhitzt, und zwar zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, ζ„3, während 1-5 Stunden. Das überschüssige Äthylchlorearbonat wird dann abdestilliert und der Rückstand in einem Lösungsmittel, ze3. Benzol, gelöst, worauf man in Gegenwart des basischen Kondensationsmittels zwecks Vervollständigung der Reaktion erhitzt, z.B# unter Rtlokflufi w§far@nd 8-16 Stunden in Gegenwart einer E?O96igen Suspension von Hatriumhydrid in Mineralöl.
b) Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen einer Verbindung der Formel ¥ nit einem Überschuß an einem Di-nieder-Alkylcarbonat, vorzugsweise Diäthylcarbonat, in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Natriumamid, Natriumhydrid ©eier zerkleinertem Natrium. Die Reaktionsmisehung wird 2oBe 12-24 Stunden am Rückfluß erhitzt.
c) Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen einer Verbindung der Formel VIt vorzugsweise>dem Äthylester, Hydrazobenzol 9 einem Di-nieder-llkylcarbonat, z.B. Diäthylcarbonat und einem Koademsatlnsraittel, z.B. Natriumhydrid oder zerkleinertes Natriurametall·' Die Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt 9 $M<äem man eine Mischung eine-r Verbindung der Formel ¥1 und des Di-nie» der-Alkylcarbonats zu einer Mischung (gehalten auf 50 1000C) aus Hydrazobenzol und einer 5ö$igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, in Gegenwart @ines
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inerten. Lösungsmittels, vorzugsweise Toluol, oder Xylol, fügt, wobei die Reaktion vervollständigt wird, indem man die Reaktionsmischung 6-18 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die wie vorstehend beschrieben erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsmedium als wässerige Lösungen des entsprechenden Alkalimetall- (z.B. Natrium-)salzes isoliert werden, indem man die Lösung ansäuert, z.B. mit Salzsäure, worauf die so erhaltene Verbindung der Formel I durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Äther, Hexan oder Cyclohexan, oder durch Chromatographie gereinigt wird.
In reiner Form sind die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen im allgemeinen weiße, kristalline Feststoffe, die in Wasser unlöslich sind, die sich in wässerigen alkalischal Lösungen (unter Bildung der entsprechenden Salze) lösen, und in Äthanol, Methanol,Benzol und Äther löslich sind.
Salze von Verbindungen der Formel I können erhalten werden, indem man diese mit einem Äquivalent der entsprechenden Base in üblicher Weise neutralisiert. Beispielsweise erhält man die Alkalimetallsalze der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einem Alkalimetall in Wasser oder wässerigem Alkohol oder mit einem Alkalimetallalkoholat in Alkohol. Die Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel I sind löslich in Wasser. Die Erdalkalimetallsalze, z.B. die Calciumsalze, sind im allgemeinen wasserunlöslich und können z.B. durch eine doppelte
- 15 -
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Zersetzungsreaktion zwischen einer wässerigen Lösung eines löslichen Salzes, vorzugsweise dem Na-SaIz, einer Verbindung der Formel I und einem wasserlösli^ chen Erdalkalimetallsalz erhalten werden. Beispiele für Salze von Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung sind die Natrium-, Calcium-, Äthanolamin- und Triäthanolamin-Salze.
Aus den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen kann man pharmazeutische Zubereitungen schaffen, die
f als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I oder mindestens ein Salz hievoh enthalten, sowie mindestens einen pharmazeutischen Träger ' oder Excipienten enthalten, wobei in den Zubereitungen gewUnschtenfalls auch mindestens eine weitere therapeutisch aktive Substanz enthalten sein kann..
Pharmazeutische Zubereitungen können nach in der einschlägigen Technik üblichen Methoden hergestellt werden· Für innere Anwendungen sind allgemein Dosierungs-
^ elnheiten bevorzugt, wobei jede Dosierungseinheit 20-1000 mg, vorzugsweise 50-500 mg, des aktiven Bestandteiles enthält.
Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen der Formel I vorzugsweise als Tabletten, überzogene Tabletten oder Kapseln konfektioniert.
Für die rektale Verabreichung werden die Verbindungen vorzugsweise als Suppositorien mit üblichen Excipienten, wie Kakaobutter, Glyeeride von Fettsäuren und/ oder Polyoxyäthylenglykolen zubereitet.
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Für die parenterale Verabreichung werden Vorzugs« weise lösliche Salze der Verbindungen der Formel I verwendet, vorzugsweise in Form von Ampullen oder Fläschchen, die eine lyophilisierte Masse des Salzes enthalten. -
Für topische Anwendungen werden die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen beispielsweise als Salben, Cremen oder dermatologische Lösungen konfektioniert, wobei man die Verbindungen der Formel I in Konzentrationen von 1-10 Gew.-%, vorzugsweise 5 Gew.-#, anwendet.
Die tägliche Dosis an zu verabreichender erfindungsgemäß erhaltener Verbindung beträgt beim Erwachseenen bei Innerer Verabreichung etwa 50 bis 1000 mg, je nach Art der zu behandelnden Krankheit. Für topische Anwendungen werden die toplscten Zubereitungen auf den betroffenen Bereich mehrmals täglich, wenn nötig, aufgebracht.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens·
Beispiel 1:
43,8 g (0,237 Mol) Hydrazobenzol werden zu einer Lösung von Natrlumäthylat, erhalten durch Lösen von 6,55 g (0,285 Mol) Natrium in 125 ml wasserfreiem Äthanol, gefügt. Sodann werden unter Rühren 59,6 g (0,2612 Mol) Dläthyl-3-methyl-2-butenyl-malonat bei Rückflußtemperatur zugesetzt.
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Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf man das Lösungsmittel langsam abdestilliert und die Destillation im Vakuum vervoll»» ständigt wird. Der so erhaltene feste Rückstand wird in 400 ml Wasser gelöst und mit Äther, gewaschen. Die Lösung wird mit 1Obiger HCl angesäuert und das dabei ausgeschiedene 1,2-Diphenyl-3, 5-dioxe-4-(3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin wird durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt, (Fp. 155- 156° C).
Analyse: für C20H20N2°2
Gefunden: % : C 75,04 H 6,32 N 8,65 Berechnet % : 74,97 6,29 8,74
Arbeitet man in analoger Weise, wobei man aber von Diäthyl-4-methyl-3-pentenyl-malonat ausgeht, dann erhält man 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4'-methyl-3·- pentenyl)-pyrazolidin vom Fp9 136-137° C, Analyse: für C21H22N2°2
Gefunden %; C 75,72 H 6,65 N 8,48 Berechnet %: 75,42 6,63 8,38
Beispiel 2:
4,1 g (0,019 Mol) 3-Methyl-2-butenyl-malonylchlorid werden zu einer Lösung von 3,41 g (0,043 Mol) Pyridin in 34 ml Chloroform gefügt, wobei man die Temperatur bei 0-5° C hält. 3,61 g (0,019 Mol) Hydrazobensol, gelöst in 19 ml Chloroform, werden sodann zugefügt.
- 18 - "
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Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt, worauf man mit Äther verdünnt, mit Wasser wäscht, sodann mit 10%iger Salzsäure und schließlich mit Wasser, bis die Waschwässer gegenüber Phenolphtalein neutral reagieren. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-mehtyl-2'-butenyl)-Pyrazolidin wird aus Äthanol umkristallisiert, Fp. 155-156° C).
Beispiel 3: "
14,5 g (0,097 Mol) 1-Brom-3-methyl-2-buten werden zu einer Suspension von 19 g (0,069 Mol) des Natriumsalzes von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin in 120 ml Kohlenstofftetrachlorid getropft.
Die Reaktionsmischung wird eine Stunde beiRaumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird gründlich mit Äther gewaschen und in wässerigem Natriumhydroxyd wieder gelöst.
Nach Waschen mit Äther wird die alkalische Lösung mit 1Obiger Salzsäure angesäuert und das ausgeschiedene 1,2-Diphenyl-3f 5-dioxo-4-(3'-methyl-2f-butenyl)-pyrazolidin aus Äther umkristallisiert; Fp* 155-156° C).
Beispiel 4;
3,87 g (0,0237 Mol) 1~Brom-4-methyl-3-penten werden unter Rühren zu einer Lösung von 5 g (0,0182 Mol) des Natriumsäzes von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin in 40 ml
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Dimethylsulfoxyd getropft, wobei die Temperatur bei 50-60° C gehalten wird.
Die Reaktionsmischung wird dann 6 Stunden bei 60° C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird gleichzeitig mit 100 ml Äther und 10 ml 10biger Salzsäure behandelt.
.Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das so erhaltene teerige Produkt wird durch Chromatographie an Silikagel gereinigt (Lösungsmittel: Benzol, 9:1 Benzol-Äthylacetat Mischung).
Die erhaltene Fraktion wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Man erhält 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4»-methyl-3·-pentenyl)-pyrazolidin vom Fp. 136-1370C.
Beispiel 5:
a) eine Lösung von 0,4 Mol Methylmagnesiumjodid in 200 ml trockenem Äther wird in eine Lösung von 25,8 g (0,080MoI) V-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-oxo-butyl)-pyrazolidin in 400 ml trockenem Benzol getropft, wobei man die Temperatur auf 0-10° C hält.
Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter äußerem Kühlen zersetzt, indem man sorgsam eine gesättigte Aramonchloridlösung zusetzt.
Die wässerige Schloht wird mit Äther gewaschen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert.
- 20 -■ 009882/22A7
U-.
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-3'-hydroxy-butyl) -pyrazolidin scheidet sich als teeriger Feststoff ab, der sich verfestigt (Fp. 145-146° C). b) 10,15 g (0,03 Mol) 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-3l-hydroxy-butyl)-pyrazolidin, gelöst in 50 ml Pyrldin, werden tropfenweise zu einer Lösung von 7,2 g (0,047 Mol) POCl3' in 13,8 ml Pyridin gefügt, wobei die Temperatur bei 0-5° C gehalten wird. Die Reaktionsraischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 40 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird mittels 15%iger Salzsäure auf pH 5,4 eingestellt. Es scheidet sich ein teeriger Feststoff ab, der gesammelt und aus Äthanol kristallisiert wird, wobei man 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin vom Fp. 155-156° C erhält. Arbeitet man in analoger Weise, wobei man aber von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4l-methyl-4f-hydroxy-pentyl)-pyrazolidin ausgeht, dann erhält man 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(4'-methyl-3 *- pentenyl)-pyrazol±din.
Beispiel 6:
9,2 g (0,063 Mol) einer Lösung von 5-Methyl-4-hexenoylchlorid in 10 ml Benzol werden unter Rühren zu einer Mischung aus 10,55 g (0,057 Mol) Hydrazobenzol, 50 ml Benzol, 2,47 g (0,068 Mol) Natriumhydroxyd und 20 ml Wasser gefügt, wobei man bei 10°.C hält. Die erhaltene gelbe, dicke Suspension wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert.
' - 21 -
009 882/22 47
Der erhaltene Feststoff wird mit Benzol gewaschen und aus Methanol kristallisiert, wobei man 5-Methyl-4-hexenoyl-N,Ns-diphenylhydrazin erhält. 5 g (0,017 Mol) 5-Methyl-4»hexenoyl-N,N'-diphenyl-' hydrazin und 9,22 g (0,085 Mol) Äthylchlorcarbonat werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann
abwird der Überschuß an Xthylchlorcarbonat destilliert.
Der so erhaltene ölige Rückstand wird in 50 ml trokkenem Benzol gelöst und 12 Stunden unter Rückfluß erwärmt, und zwar in Gegenwart von 1,23 g (0,025 Mol) einer 5O?6igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Die Reaktionsmischung wird dann durch sorgfältigen Zusatz von Wasser unter äußerem Kühlen zersetzt. Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit 10biger Salzsäure angesäuert, worauf man das ausgeschiedene 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo«4-(3'-methyl-2'-but enyl)-pyrazolidin aus Äthanol kristallisiert (Fp. 155-1560C). Beispiel 7:
2 g (0,0068 Mol) 5-Methyl-4-hexenoyl-N,N'-diphenylhydrazin und 1,21 g (0,0102 Hol) Diäthylcarbonat in 30 ml Benzol werden 18 Stundenlang in Gegenwart von 0»4 S (0,0102 Mol) Natriumamid unter Rückfluß erwärmt. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zersetzt, und die wässerige Schicht wird mit Äther gewaschen und mit 10#iger Salzsäure angesäuert. Das sich ausscheidende 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin wird durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt, Fp.
155-156° C.
009882/2247 - 22 -
Beispiel 8:
Eine Mischung aus 7,19 g (0,046 Mol) Äthyl-5-methyl-4-hexenoat und 5,76 g (0,048 Mol) Diäthylcarbonat wird zu einer Mischung aus 7,36 g (0,040 Mol) Hydrazobenzol, 8 g (0,167 Mol) einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 120 ml trockenem Xylol zugesetzt, die auf 75° C erwärmt ist. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und nach dem Abkühlen wird sie sorgfältig mit Wasser behandelt. Die wässerige Schicht wird mit Äther gewaschen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert.
Das sich ausscheidende 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3l-methyl-2t-buteny3)-pyrazolidin wird aus Äthanol kristallisiert, Fp. 155-156° C. Arbeitet man in analoger Weise, wobei man aber von Äthyl-6-methyl-5-heptenoat ausgeht, dann erhält mani^-Diphenyl^^-dioxo-^- (4·-methyl-3'-pentenyl)-pyrazolidin.
Beispiel 9:
12,5 g (0,039 Mol) 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-.(3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin werden durch Erhitzen in einer Lösungvon Natriumäthylat gelöst, die man aus 0,89 g (0,039 Mol) Natrium und 90 ml trockenem Äthanol erhalten hat. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und das Natriumsalz des 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3l-.methyl->2l-butenyl)-pyrazolidins wird als elfenbeinweißer Feststoff erhalten.
- 23-009882/2247
Beispiel 10:
10 g des Natriumsalzes von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin, gelöst in 150 ml Wasser werden unter Rühren mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Calciumchlorid solang behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das ausgefallene Calciumsalz \ird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate aus den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen.
Beispiel 11: Tabletten
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3»-methyl-2'-butenyl)-pyrazolidin
Mikrokristalline Cellulose Maisstärke Talk und Magnesiumstearat
Beispiel 12:
Harte Gelatine-Kapseln
Jede Kapsel enthält: A B C
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-
(3l-methyl-2'-butenyl)- 200 mg 300 mg 400 mg
pyrazolidin
Talk 5 n 5 n 5 "
Beispiel 13:
Überzogene Tabletten
Kern A_ BC
1,2-Dlphenyl-3,5-dioxo-4-
(Zl'-methyl^'-butenyl)- 200 mg 300 mg 400 mg
pyrazolidin
Mikrokristalline Cellulose 130 " 170 " 210 "
Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat 0 0 9882/2? A 7
- 24 -
A mg B mg C mg
200 η 300 Il 400 ti
50 η 50 η 50 Il
77 η 115 W 115 η
3 VJl vji
Überzug
Zucker, Gummiarabicum, Farbstoffe und Titandioxyd
A 2 C
Endgewicht 550 mg 700 mg 850 mg
Beispiel 14:
Dermatologische Lösung
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-
(3'-methyl-2'-butenyl)-
pyrazolidin
Dimethylsulfoxyd 85 g
Destilliertes Wasser 10 g
Beispiel 15:
Salbe
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-
(3' -methyl-2' -butenyl)-
pyrazolidin 		5 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02g
Lanolin 5,88g
Weiße Vaseline 89 g
Beispiel 1.6;
Cremen
1,2-Diphenyl-3f5-dioxo-4-
(3'-methyl-2'-butenyl)-py
razolidin 		5 g
Cetylalkohol 7,5 g
Glycerylmonostearat 3,75g
Lanolin 2,30g
Weiße Vaseline 27,00g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,09g
Porpyl-p-hydroxybenzoat 0,05g
destilliertes Wasser q.e. auf 100 g
- 25 009882/2247
Beispiel 17:
Suppositorien A B
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-
(3f-mehtyl-2·-butenyl)-py-
razolidin 300 mg 400 mg
Glyceride von Fettsäure q.s.
Gewicht der Suppositorien 2g 2g
Beispiel 18: Fläschchen. die eine l-yephilisierte Masse enthalten
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4- > (3'-methy1-2'-butenyl)-pyrazolidin-Na-Salz 250 mg
Natriumglycollat 250 mg
destilliertes Wasser q.s. für eine lyophilisierte Lösung zwecks Erhalt einer festen Masse
Lgsungsmittel-FlSschchen
zweimal destilliertes Wasser 5 ml
- 26 -
009882/224

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der Formel I
R - CH - CO
CO N - Cf-E,- (I)
V / b >■■ .
CII
in der R eine 3-Methyl-2-"butenyl- oder 4~Methyl-3-pentenylgruppe bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß entweder
•a) Hydrazobenzol oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit einem reaktionsfähigen Malonsäurederivat der Formel II
COX
R-CH (II)
COX
in der R die oben angegebene Bedeutung zukommt und X Gruppen sind, welche mit Hydrazobenzol oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben unter Bildung einer Verbindung von Formel I reagieren, in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen umgesetzt wird, oder
b) 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin oder ein Alkalimetallsalz davon mit einer Verbindung der Formel R - Hai, in der R die obige Bedeutung zukommt und Hai ein Ilalogenatom ist, insbesondere ein Bromatom, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird, o.der
c) eine Verbindung der Formel IV
009882/274 7 bad OR1QlNAL
CH3 _ OH
> C CH0 - (CH9)v - CH - CO
/ 2 2 χ ,
CO N -
°6H5
in der χ die Zahl 1 oder 2 bedeutet, mit einem wasserabspaltenden Mittel dehydratisiert wird, oder
d) eint. Verbindung der Formel V
R - CH2 - CO - N - NH - C6H5 (V)
C6H5
in der R die obige Bedeutung zukommt, unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem reaktionsfähigen Kohlensäurederivat in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzt wird.
3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur \ Herstellung eines Arzneimittels.
BAD ORIGINAL 009882/2247
DE19702031238 1969-06-27 1970-06-24 i.a-Diphenyl-S.S-dioxo^-substituierter Pyrazolidine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE2031238C3 (de)

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