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DE2031205A1 - Verfahren zur Herstellung von 17 Monoestern von 17 alpha, 21 Dihydroxy 20 ketosteroiden und 17 Monoester von substituierten 9 beta, 11 beta Epoxy 17 alpha, 21 dihydroxy 20 ketosteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17 Monoestern von 17 alpha, 21 Dihydroxy 20 ketosteroiden und 17 Monoester von substituierten 9 beta, 11 beta Epoxy 17 alpha, 21 dihydroxy 20 ketosteroiden

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Publication number
DE2031205A1
DE2031205A1 DE19702031205 DE2031205A DE2031205A1 DE 2031205 A1 DE2031205 A1 DE 2031205A1 DE 19702031205 DE19702031205 DE 19702031205 DE 2031205 A DE2031205 A DE 2031205A DE 2031205 A1 DE2031205 A1 DE 2031205A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dione
epoxy
pregnadiene
methyl
diol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702031205
Other languages
English (en)
Other versions
DE2031205C3 (de
DE2031205B2 (de
Inventor
Alberto Gardi Rinaldo Carate Brianza Mailand Vitali Romano Casatenovo Como Ercoli, (Italien)
Original Assignee
Warner Lambert Pharmaceutical Com pany, Moms Plains, NJ (V St A)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Pharmaceutical Com pany, Moms Plains, NJ (V St A) filed Critical Warner Lambert Pharmaceutical Com pany, Moms Plains, NJ (V St A)
Publication of DE2031205A1 publication Critical patent/DE2031205A1/de
Publication of DE2031205B2 publication Critical patent/DE2031205B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2031205C3 publication Critical patent/DE2031205C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Prevention Of Electric Corrosion (AREA)

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 2031 205 806 DACHAU bei MÜNCHEN
PATENTANWALT AM HEIDEWEG 2
TELEPHON: DACHAU 437t
Postschockkonto München 1368 71
Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadt-
tparkasss Dachau-Indersdorf
P 273
B e a c h r e i ΐ> u η g zur Patentanmeldung
WARNEH-LAMBERO? PHARMACEUTICAL COMPANY Morris Plains, New Jersey, U.S.A.
betreffend
Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern von 17<X»21-Dihydroxy--20-ketosteroiden und 17-Monoester von substituierten 9ßT11ß-Epoxy- -1 7o( , 21 -dihydr oxy-20-ke tosteroiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein besseres Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern von 17o<,21 -Dihydroxy-20-ketosteroiden der Pregnanreihe.
Die 17-Monoester von therapeutisch aktiven Steroiden der Pregnanreihe stellen auf Grund ihrer starken entzündungshemmenden Eigenschaften eine Gruppe von sehr interessanten Verbindungen dar.
Es ist aus der deutschen Patentschrift 1 214 677 bekannt,
■■■'■- ' ■■'.'■.■■ ".- 2 -
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daß die 17-Monoester der ^©(^i-Dihydroxy^O-ketosteroide in der Weise leicht in hohen Ausbeuten hergestellt werden können, daß ein entsprechender cyclischer 17,21-Orthoester der Hydrolyse mit einer wäßrigen Mineralsäure oder organischen Säure unterworfen wird.
Trotz der durch das obige Verfahren erhaltenen hohen Ausbeuten wurde beobachtet, daß während der Hydrolyse außer dem erwünschten 17-Ester eine bestimmte Menge des entsprechenden 21-Monoesters entweder als primäres Reaktionsnebenprodukt oder als Ergebnis einer Umlagerung des primär gebildeten 17-Monoesters erhalten wird {[Tetrahedron Letters, 1961» No. 1$, Seite 448; Gazzetta Chimica Italiana, 95 (1965), 4-51].
Dieser 21-Ester ist im allgemeinen in einer verhältnismäßig geringen Menge, die d© nach der Art des der Hydrolyse unterworfenen Orthoesters variiert, zugegen. Spezieller wurde beobachtet, daß die Zahl der Kohlenstoffatome des Acylrestes sowie die Art des Ausgangs- beziehungsweise Stammsteroides das Ausmaß der Bildung des 21-Esters beeinflussen kann·
Zur Vermeidung der Umlagerung des entstandenen 17-Monoesters zum isomeren 21-Monoester wurde vorgeschlagen, die saure Hydrolyse unter milden Bedingungen, beispielsweise durch Arbeiten bei Raumtemperatur und mit organischen Säuren, durchzuführen. Solche Bedingungen genügen jedoch in der Regel zur Vermeidung der Bildung von 21-Estern nicht und andererseits können sie manchmal eine unvollständige Hydrolyse und als Folge davon Mischungen, die außer dem erwünschten 17-Ester nicht vernachlässigbare Mengen von unverändertem 17r21-0rthoester enthalten, herbeiführen.
Es wurde nun festgestellt, daß bei der Durchführung der Hydrolyse der cyclischen 17»21-0rthoester zu 17-Estem die Bildung der 21-Ester als Reaktionsnebenprodukte auf einen fast vernachlässigbaren Prozentsats vermindert und manchmal
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vermieden werden kann, wenn die'genannte Hydrolyse in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium bei einem bestimmten pH-Wert, nämlich von etwa 4 bis etwa 6, vorzugsweise von etwa 4,5 bis 5i5» durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern von 17o(|21-I)ihydroxy-20-ketosteroiden durch Hydrolyse entsprechender cyclischer 17»21- -Orthoester der 17«<»21-Dihydroxy-20-ketosteroide, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Hydrolyse in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium mit einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 6 durchgeführt wird.
Als gepuffertes wäßrig-organisches Medium wird eine Mischung aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol beziehungsweise Butanol, und einer wäßrigen Lösung des gewählten Puffers verwendet. Das Verhältnis des organischen Lösungsmittels zum Puffer wird passend gewählt, um zu ermöglichen, daß das System Steroid/organisches Lösungsmittel/Puffer den erwünschten pH-Wert erreicht.
Es kann jeder Puffer, welcher den erwünschten pH-Wert ergeben kann, verwendet werden, beispielsweise Mischungen nach Sörensen und Clark, Mischungen aus Salzsäure und Natriumcitrat, Mischungen aus Salzsäure und Kaliumbiphthalat, Mischungen aus Kaliumbiphthalat und Natriumhydroxyd beziehungsweise Mischungen aus Salzsäure und Glykokoll (Glycin).
Ein besonders geeignetes gepuffertes wäßrig-organisches Medium ist eine Mischung aus Methanol, Essigsäure und Natriumacetat, vorzugsweise eine Mischung aus 5 Volumina Methanol und 2 Volumina einer 9 Teile einer 0,1 η Essigsäure und 1 Teil einer 0,1 m Natriumacetatlösung enthaltenden wäßrigen Lösung*. Ein derartiges gepuffertes wäßrig-organisches Medium
ermöglicht es, daß das System Steroid/organisches Lösungs-
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mittel/Puffer einen pH-Wert von etwa 5 erreicht.
Die erfindungsgemäße Hydrolyse wird durch Suspendieren des als Ausgangsmaterial verwendeten cyclischen 17»2i-Orthoesters im gewählten organischen Lösungsmittel, Zugabe des Puffers zur erhaltenen Lösung und Stehenlassen der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 800C, zweckmäßigerweise von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Mediums, durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann innerhalb eines ziemlich weiten Bereiches, das heißt zwischen 20 bis 30 Minuten im allgemeinen bei der Durchführung der Umsetzung unter Rückfluß und vielen Stunden bei der Durchführung der Umsetzung bei Raumtemperatur variieren. Es ist erfindungsgemäß in der Tat möglich, nahezu konstante Ergebnisse ohne besondere Vorsichtsmaßregeln selbst bei Variieren der Temperatur und der Reaktionsdauer zu erhalten, da unter den gesteuerten Bedingungen, unter welchen das Verfahren vor sich geht, der gebildete 17-Ester ganz beständig ist und sich nicht zum 21-Ester umlagert.
Der Vorteil des Arbeitens in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium nach der Erfindung ergibt sich aus der folgenden Tabelle; . in welcher die erhaltenen Prozente der 21-Ester in Mischung mit den erwünschten 17-Estern bei. der Hydrolyse von einigen Steroidorthoestern in Gegenwart einer 2 η Oxalsäure nach dem in Gazzetta Chimica Italiana 95 (1965), 4-15 beschriebenen Verfahren (pH-Wert von etwa 2) oder in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium nach: der Erfindung (pH-Wert von etwa 5) zusammengestellt sind.
Die Prozente der 21-Ester wurden durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Lösungsmittelsystem von Benzol und Aceton im Verhältnis von 8 : 2) ermittelt.
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1 Als Ausgangsmaterial verwendeter Ortho
ester		 in Mis<
erwünsc
pH & 2		 21-Ester
shung mit dem
ihten 17-Ester
Cortexolon-17,21-methylorthoacetat 17 3 ...
Prednisolon-17,21-methylorthoacetat 22 3,5,
Hydrocortison-17,21-methylorthobutyrat .25 .5
Prednisolon-17 > 21-methylorthovalerianat ■ 18 3
Prednisolon-17,21-me thyl ortho önän that 12 2
Prednisolon-17,21-methylorthobenzoat 11 1,5 bis 2
Prednisolon-17,^i-orthocyclohexancarbon-
säuremethylester beziehungsweise Predni
solon-1 7,21-methylorthocyclohexan-
carboxylat		 8 1
9«(-Fluorprednisolon-17,21-methylorthovale
rianat		 16 2
Dexamethason-17,21-methylorthovalerianat 7 1 bis 2
Betamethason-17,21-methylorthovalerianat 2 Spur
Aus den erhaltenen Ergebnissen ist es klar, daß die Hydrolyse der Orthoester nach, dem bekannten Verfahren Mischungen aus 17-Estern und 21-Estern, in welchen der 21-Ester in einem Anteil von 10 bis 20% vorliegt, liefert, während die Hydrolyse beim gesteuerten pH-Wert nach der Erfindung eine beträchtliche Verminderung der Nebenproduktmenge gestattet. Eine derart, verminderte Menge der 21-Ester stellt kein Problem für die Reinigung der 17-Ester dar, da das Nebenprodukt durch
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1-maliges einfaches Kristallisieren leicht entfernt werden kann. Es ist zu bemerken, daß es beim Arbeiten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich ist, die Bildung des 21-Esternebenproduktes vollständig zu vermeiden, wie im Falle der Hydrolyse von Betamethason-17i21-orthovalerianaten.
Erfindungsgemäß kann die gesteuert© Hydrolyse zu den erwünschten 17-Estern bei 1?»21-Orthoestern von beliebigen 17ai,21-Dihydroxy-20-ketosteroidea durchgeführt werden.
Die hier verwendeten Bezeichnungen "Orthoester." und "Ester" umfassen diejenigen Orthoester und Ester, welche sich von Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure , Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Pelargon™ säure und Caprinsäure, von Gyeloalkancarbonsäuren mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclobutancarbonsäuren Cyclopentancarbonsäure beziehungsweise Gyclohexancaißonsäure, von Arylalkansäuren mit 8 und 9 Kohlenstoffatomen, wie Phenylessigsäure und Phenyl propionsäure, von Benzoesäure, von Bernsteinsäure, von Oxalsäure und von Malonsäure, insbesondere in Form von niederen Bernsteinsäure-, Oxalsäure-und Malonsäuremonoalkylestern, wie Bernsteinsäuremonomethylester, Bernsteinsäuremonoäthylester, Oxalsäuremonomethylester, Oxalsäuremonoäthylester, Malonsäuremonomethylester und Malonsäuremonoäthylester, ableiten.
Typische 17-Monoester, welche durch Hydrolyse der entsprechenden 17»21-Orthoester nach dem erfindungsgemäßen Yerfahren in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten werden können, sind solche, welche sich von therapeutisch aktiven Steroiden, beispielsweise Hydrocortison, 6cW?luorhydrocortxson, 9Ä-Fluorhydrocortison, 6o(,9«-Difluorhydrocortison, Prednisolon, 6<x-Fluorprednisolon, 9<?<-Fluorprednisolon, 16oi~Methylprednisolon, 16ß-liethylprednisolon, lö-Methylenprednlsolon, 6o(,9i<-Difluorprednisolon, 6oi-Fluor-16o(-methylprednisolon, 6<X-Fluor-16ß- -methylprednisolon, 6tf-Fluor-16-a©t&ylenprednisolon9 9o(-Fluor- -16o(-methylprednisolon, 9tf-Fluor«>16ß-methy!.prednisolon 9
- 7 - ■
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6<*,9<*-Difluor-16<*-methylprednisolon, 6K,9#-Difluor-16ß- -methylprednisolon, 6ft-liethylprednisolon, 9<*-Chlorhydrocortison, 9o(-Chlorprednisolon, 9c(-Chlor-16oi-methylprednisolon, 9^-Chlor-16ß-methylprednisolon, 9o(,11ß-Dichlor-16i*- -methyl-Δ1 f/i-pregnadien-17<*,21-diol-3,20-dion, 6of-Fluor- -go^iiß-dichlor-ieoC-methyl- Δ1 fi|"-pregnadien-17<*,21-diol- -3*20-dion und dergleichen, ableiten·
Andere durch Hydrolyse der entsprechenden 17»21-Orthoester leicht zu erhaltende 17-Monoester sind diejenigen, welche sich von 3*2Q-Diketo-17°<»21-dihydro3cy-Ä -pregnenen und 3,20-Diketo-17oC,21-dihydroxy-»Δ * -pregnadienen mit einer. Doppelbindung, einer Epoxygruppe oder einer 90^-Br,i1ß-OH- -Gruppe in der 9»11-Stellung ableiten. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte, welche leicht in therapeutisch aktive Verbindungen überführt werden können· Unter diesen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel
H2C - OH C-O
Il
O - C - R
worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung angibt, R für einen Alkylrest mit 1 Μβ~4 Kohlenstoffatomen oder einen Ehenylrest
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steht, X Wasserstoff oder Fluor bedeutet und Y Wasserstoff, einen o(-MethyIrest oder einen ß-Methylrest darstellt, wobei mindestens 1 der Substituenten X und Y von Wasserstoff verschieden ist, besonders bevorzugt.
Sie werden durch Hydrolyse der entsprechenden cyclischen 17,21-Orthoester der Formel
O - Z
worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung angibt, Z für einen Methyl- oder Äthylrest steht und R, X und Y wie oben festgelegt sind, beim gesteuerten pH-Wert hergestellt..
Die neuen Verbindungen der Formel I, welche einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellen, sind von großer praktischer Bedeutung als chemische Zwischenprodukte, da sie durch öffnen des Epoxyringes mit Fluorwasserstoff die entsprechenden 9<x-Fluor-11ß-hydroxyderivate, welche als entzündungshemmende Mittel, insbesondere zur örtlichen Anwendung, wirksam sind, ergeben.
Besonders brauchbare unter die obige Formel I fallende Verbindungen sind 9ß,11ß-Epoxy-16ß-metbyl-A * -pregnadien-17i<,21- -diol-3,20-dion-17-benzoat, 9ß,11ß-Epoxy-16ß-methyl-&1>Ζμ-
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-pregnadien-17^» 21-dio1-3,20-dion-17-valerianat, 9ß»11ß-Epoxy- -6ot-fluor-A1t^-pregnadien-17e^,21-diol-3,20-dion-17-propionat, 9ß ,11ß-Epoxy-6oC-f luor-^1 ♦4-pregnadien-17<^f21-diol-3,20-dion- -17-butyrat, 9ß,11ß-Epoxy-6c<-fluor-A/'1 -pregnadien-17°t,21- -diol-3,20-dion-17~isobutyrat, 9ß,11ß-Epoxy-6o(-fluor-A'1 *4- -pregnadien-17^,21-diol-3,20-dion-17-valerianat und die entsprechenden 1,2rDihydroderivate derselben.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurden zu einer Suspension von 5 g 17<λ,21-(11T-HIethoxy)- -äthylidendioxy-Δ -pregnen-3i2O-dion in 100 cm-^ Methanol 40 cwl einer Mischung aus einer 0,1 η Essigsäure und einer 0,1 m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9 : 1 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand mit λ Wasser verdünnt, filtriert und getrocknet', So wurde A^-Pregnen-17o(,21-diol-3t20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 2010C, welches etwa 1,5% des entsprechenden 21-Acetates und 1% des freien Alkoholes enthielt, erhalten. Ausbeute: 98%. Durch Umkristallisieren aus Aceton/lther mit einem Gehalt an einer geringen Methanolmenge wurde praktisch reinesA -Pregnen-^fl'^i-diol^^O-dion-^-acetat mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2010C und C^U^4 = +41° (Dioxan, c » 1%) erhalten. Ausbeute: 79ι9%.
Bei Durchführung der Umsetzung bei 30 bis 35°C während 48 Stunden unter Rühren wurden vergleichbare Ergebnisse erhalten.
- 10 -
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Beispiel 2
Es »wurden eine Suspension von 200 mg Betamethason-17»21- -methylorthovalerianat Γΐ7<*»21-(1 l-Metho^)-n-pentylidendioxy- -9o(-fluor-16ß-methyl-A1 >4-pregnadien-11ß-ol-3,20-dionl in 10 cur Methanol und 2 car einer Mischung aus 4-9»3 Teilen einer 0,1 η wäßrigen Salzsäure und 50,7 Teilen einer 0,1 m wäßrigen Natriumcitratlösung (pH-Endwert: 5Λ) 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen«» Durch Filtrieren wurden 185/g Betamethason-17-valerianat mit einem Schmelzpunkt von 185 his 1860C erhalten. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß dieses Produkt nur Spuren des entsprechenden 21-Valerianates enthielt. Nach 1-maligem Kristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Hexan wurden 170 mg reines Betamethason-17-valerianat mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 189°C undpj^ * +7.6° (Dioxan, c « 0,5%) erhalten.
Dieselben Ergebnisse wurden bei Verwendung einer Mischung aus 10 cnr Methanol und 2 csr einer eine 0,2n Salzsäure (25,75 cnrVl) und eine 0,2 m Kaliumbiphthalatlösung (250 cm^/1) enthaltenden wäßrigen Lösung als gepuffertem wäßrig-alkoholischem Medium erhalten. .
Beispiel 5
Es wurden eine Suspension von 5,5 g Hjdr©eox>tison-17t 21- -methylorthoacetat C17<*S21-(1 '-Metho^^äftgrBjäendiQxy-A -preg» nen-11ß-ol-3,20-dion] in 125 cm^ Methanol und 50 car* einer Mischung aus 50,1 Teilen einer 0,1 η Salzsäure und 4989 Teilen einer 0,1 m Natriumeitratlösimg (pH-Endwerts 5900) auf einem Wasserbad bis zum vollständigen Lösen des Ortö,©esters und dann 3 Stunden unter Bückfluß erhitzt. Baraufhin wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingedampft und d,@r Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Nach, dem Filtrieren wurden 488g Hydrocortison-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 237°C erhalten· Die Dünnschicht&nromatographie s©igt©8 daß
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dieses Produkt etwa 2% des entsprechenden 21-Acetates enthielt. Nach 1-maligem Kristallisieren aus Äthylacetat wurden 3»5 g reines HydrocortiBon-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 234· bis 2570C erhalten.
Dieselben Ergebnisse wurden bei Verwendung einer Mischung aus 12^ cnr Methanol und 50 cm* einer eine 0,2 η Salzsäure (21,5 cm'/l) und eine 0,2 mKaiiumbiphthalatlösung (250 cnrVl enthaltenden wäßrigen Lösung als gepuffertem wäßrig-alkoholischem Medium erhalten.
Beispiel
Es wurden zu einer Suspension von 1 g 17c(,21-(1'-Methoxy)- -äthylidendioxy-9ß|11ß-epoxy-Ä4-pregnen-5,20-dion in 20 cm^ Methanol 8 cm . einer Mischung aus einer 0,1 η Essigsäure und einer 0,1 m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9:1 zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt* Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, fil-
A Nitriert und getrocknet wurde, ergab9ß»11ß-Epoxy-A -pregnen- -17c(,21-diol-5,20-dion-17-acetat, welches etwa % des entsprechenden 21-Acetates enthielt, in 78%-iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 185 bis 185°C und t*^ - -58,5° (Dioxan, c « 1%).
Nach 1-maligem Kristallisieren aus Aceton/A'thyläther wurde reines 9ß,11ß-Epoxy-A2t-pregnen-17(^,21-diol-5,20-dion- -17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 195°C und u _69o (Dioxani c , Λ%) erhalten.
Durch Hydrolyse desselben Ausgangsmateriales mit einer 2 η Oxalsäure nach dem in Gazzetta Chimica Italiana 95 (1963), 413 beschriebenen Verfahren wurde ein Material mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 171°C undCXI§4 = -39° (Dioxan, c = Λ%\ welches sich bei der Dünnschichtchromatographie als aus ei-
- 12 -
0 °- 9 8 8 δ / 2 1 3 2
ner Mischung aus 9ß»11ß-Epoxy-A -pregnen-17c/021-diol-3,20- -dion-17-acetat und 9ß»11ß-Epoxy-A -pregnen-17ß,21-diol- -3»20-dion-21-acetat im Verhältnis von 7 : 3 sowie 3% der entsprechenden 17»21-Dihydroxyverbindung bestehend erwies, erhalten.
Analoge Ergebnisse wurden durch Hydrolyse des 17o(,21-
A 1 4
-(1'-Methoxy)-äthylidendioxy-9ßj11ß-epoxy-A * -pregnadien- -3»20-diones erhalten.
Beispiel 5
Ee wurden zu einer Suspension von 1 g 17c<,21-(1'- -Methoxy)-benzylidendioxy-9ß|11ß-epoxy-16ß-methyl-A -pregnen-3»20-dion in 20 cnr Methanol 8 cnr einer Mischung aus einer 0,1 η Essigsäure und einer 0,1 m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9 J 1 zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde, ergab 9ß,11ß-Epoxy-16ß-methyl-A/|'-pregnen-17o(,21- -diol-3»20-dion-17-benzoat mit einem Gehalt am entsprechenden 21-Benzoat in einer Menge von weniger als 1%.
Beispiel 6
Es wurden zu einer Suspension von 5 g ^ -Methoxy)-benzylidendioxy-9ß»11ß-epoxy-16ß-methyl-A'1 ·*- -pregnadien-3»20-dion in 200 cnr Methanol 80 cnr einer Mischung aus einer 0,1 η Essigsäure und einer 0,1 m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9 ' 1 zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde, ergab 4,355 g 9ß,11ß-Epoxy-16ß-methyl- -Δ1· -pregnadien-17o(,21-diol-3,20-dion-17-benzoat, welches das entsprechende 21-Benzoat in einer Menge von weniger als
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1% enthielt; Xmax = 234 bis 235 ψ und E^cm = 471.
Das 9ß,11ß-Epoxy-16ß-methyl-A ' -pregnadien-17o(,21- -diol-3>20-dion-17-benzoat ist ein neues Zwischenprodukt von großer praktischer Bedeutung, da es nach der folgenden Verfahrensweise leicht in das Betamethason-17-benzoat (welches eine als entzündungshemmendes Mittel, insbesondere zur örtlichen Anwendung, sehr wirksame Verbindung ist) überführt werden kann.
Es wurde eine Lösung von 400 mg 9ß»11ß-Epoxy-16ß-methyl- -Δ 1 '^-pregnadien-i7c^,21-diol-3,20-dion-17-benzoat in 5
O 3
Chloroform auf -50 C gekühlt und mit 5 cm einer 17 gew.-%-igen Lösung von wasserfreiem Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran behandelt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang auf -30 bis -2O0G gehalten und dann in eine wäßrige Lösung von Kaliumcarbonat eingegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der vollständigen Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und filtriert, wodurch sich Betamethason-17-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 2310C und DO Jp!.-« +62 + 2° (Dioxan, c « 1%) ergab.
In analoger Weise wurde durch. Hydrolyse des 1/b( »21-
-(1'-Methoxy)-n-pentylidendioxy-9ß,11ß-epoxy-16ß-methyl-
λ14
-Δ * -pregnadien^^O-diones mit einer Mischung aus 5 Volumina Methanol und 2 Volumina einer 9 Teile einer 0,1 η Essigsäure und 1 Teil einer 0,1 m Natriumacetatlösung ent-
■ a 1 4
haltenden wäßrigen Lösung 9ß»11ß-Epoxy-16ß-methyl-A ' -pregnadien-17Λ,21-diol-3,20-dion-17-valerianat, welches das entsprechende 21-Valerianat in einer Menge von weniger als 2% enthielt, in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Diese Verbindung ergab nach der wie oben angegebenen Behandlung mit Fluorwasserstoff Betamethason-17-valerianat mit einem Schmelzpunkt von 18(
(Dioxan, c - 0,5%).
Schmelzpunkt von 186 bis 1890C und MJp = +77°
, - 14 -
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Beispiel 7
Es wurden zu einer Suspension von 10 g Ι7ώ,21-(1'-Methoxy)-
λ 1 4 -n-butylidendioxy^ß^iß-öpoxy-G^-fluor-A * -pregnadien-3,20- -dion in 200 cnr Methanol 80 cnr einer Mischung aus einer 0,1 η Essigsäure und einer 0,1 m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9 : 1 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt, filtriert und
Δ1 4 * -pregnadien-
-17°^,21-diol-3j20-dion-17-butyrat, welches das entsprechende 21-Butyrat in einer Menge von weniger als 3% enthielt, in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Die so erhaltene Verbindung ergab, nachdem sie wie im Beispiel 6 angegeben einer Behandlung mit Fluorwasserstoff unterworfen worden war, 6<X,9cV-Dif luorprednisolon-17-butyrat ·
In analoger Weise wurden das 17-Propionat, das 17-Isobutyrat
1 4 und das 17-Valerianat von 9ß,11ß-Epox3r-6oi-fluor-Δ ' -pregnadien-17<*,21-diol-3,20-dion mit einem Gehalt an weniger als 3% der entsprechenden 21-Ester erhalten. Diese Verbindungen ergaben nach der wie im Beispiel 6 angegebenen Behandlung mit Fluorwasserstoff das 17-Propionat, das 17-Isobutyrat und das 17-Valerianat von 6o(,9<rt-Difluorprednisolon.
Beispiel 8
Es wurden zu einer Suspension von 2 g 17<*,21-(1 '-Methoxy)- -benzylidendioxy-16ß-methyl-A *°^ ^.-pregnadien-3,20-dion in 60 cm^ Methanol 24 cnr einer Mischung aus einer 0,1 η Essigsäure und einer 0,1 m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9 : 1 augegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Eückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, welcher in Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet wurde, ergab 1,79 g (92,5% der Theorie) 16ß-Methyl- -A4i9^11)-pregnadien-17o(,21-diol-3,2Q-dion-17-benzoat, welches bei der Dünnschichtchromatographie nur 1 Flecken zeigte.
- 15 -
009886/213 2
Der Schmelzpunkt betrug 233 bis 235°C
In analoger Weise wurde das -pregnatrien-^oi^i-diol^^O-dion-IV-benzoat, welches bei der Dünnschichtchromatographie nur 1 Flecken zeigte, erhalten.
Beispiel 9
Es wurden zu einer Suspension von 5 g ^ -benzylidendioxy-Δ · -pregnadien-HB-ol^^-dion in 200 cm* Methanol 80 ci^ einer Mischung aua einer 0,1 η Essigsäure und einer 0,1 m Natriumacetatlösung im Verhältnis von 9 : 1 zugegeben. Durch wie im Beispiel 8 beschriebenes Arbeiten wurde Prednisolon-17-benzpat, welches bei der Dünnschichtchromatographie nur 1 Flecken zeigte, in 95#-iger Ausbeute erhalten. Nach 1-maligem Kristallisieren aus einer Mischung aus.Aceton und Diäthylather hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 242 bis 244°C undOnjj4 « -21,5 ± %5° (Dioxan, c - 1%). Dieselben Ergebnisse wurden beim Arbeiten in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium, bestehend aus 125 cm* Methanol und 50 cm' einer wie im Beispiel 3 angegebenen Mischung aus Salzsäure und Natriumcitratlösung beziehungsweise aus Salzsäure und Kaiiumbiphthalatlösung erhalten·
Das Prednisolon-17-benzoat zeigt eine stark verlängerte entzündungshemmende1 Wirksaakeit und ist in der parenteralen Therapie bei Entzündungen und allergischen Zuständen besonders nützlich. Das Produkt kann in Dosen von 1 bis 15 ng, vorzugsweise von 2,5 bis 10 mg, in einem pharmazeutischen Träger, wie Wasser, einem Alkohol, einem Glykol, einem pflanzlichen öl beziehungsweise deren Mischungen, gelöst oder suspendiert verabreicht werden.
Beispiel 10 Beim wie vorher beschriebenen Arbeiten wurden die folgenden
- 16 -
009886/2132
Verbindungen erhalten:
11ß,17(7(,21-Trihydroxy-A 1 *4-pregnadien- -3,20-dion-1?-(2'-carbäthoxyacetat) durch Hydrolyse von 11ß-Hydroxy-17(X,21-(1 '-äthoxy- -2'-carbäthoxyäthylidendioxy)-A ' -pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 170 bis W0C; CO^ = +66° (Dioxan, c - 1%).
l/l
11ß,17rf,21-Trihydroxy-A ' -pregnadien-3,20- -dion-17-hemimalonat durch Hydrolyse von 11ß-Hydroxy-17i?C, 21-(1 '-äthoxy-2' -carboxy 7-, ,. äthylidendioxy)-A1»/<'-pregnadien-3,20-
-dion. Schmelzpunkt: 180 bis 184°C;
Wg4 = +71,2° (Dioxan, c « 1%). 9Ä-Fluor-11ß,17c<,21-trihydroxy-16ß-methyl-
/ι η
- Δ ♦ -pregnadien-3,20-dion-17-(2'-carbäthoxyacetat) durch Hydrolyse von 90(-I1IuOr- -11ß-hydroxy-17^,21-(1'-äthoxy-2'-carbäthoxyäthylidendioxy)-Δ ' -pregnadien-3♦20-dion. Schmelzpunkt: 180 bis 185°C; L«*3g* = +68,6° (Dioxan, c * 1%).
»9a(-Fluor-11ß,17i)i,21-trihydroxy-16ß-methyl-1 4
- Δ * -pregnadien-3,20-dion-17-hemimalonat
durch Hydrolyse von 9«<-I>luor-11ß-hydroxy- -17«,21-(1'-äthoxy-2'-carboxyäthylidendioxy)- -16ß-methyl-A^ f4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt: 192 bis I0A0C; Ό*2ψ - (Dioxan, c = 1%).
11 ß, I7cf,21-TrIhJd^Xy-A1 »4-pregnadien-3,20- -dion-17-(1'-carbomethoxyformiat) durch Hydrolyse von 11ß-Hydroxy-17^i21-(1l-methoxy- -i'-carbomethoxymethylendioxy)-Δ * -pregnadien- 3, 20-dion. Schmelzpunkt: 210 bis 215°C;
-17-009886/2132
Jf = +76,7° (Dioxan, c = 1%) .
11ß, 17c/, 21 -Trihydroxy-Δ'1 >4-pregnadien-3,20- -dion-17-hemioxalat durch Hydrolyse des Kaliumsalzes von 11ß-Hydroxy-17^»21-(1'-metlioxy-T1-
λ 1 Μ· -carboxymethylendioxy)-Δ * -pregnadien-3,20-
-dion. Schmelzpunkt: 300 bis 3O5°C; 2° (Wasser, c = 0,5%).
-11 ß, 17o(, 21-trihydroxy-16ß-methyl-A1 *^- -pregnadien-3>20-dion-17-(1'-carbomethoxyformiat) durch Hydrolyse von 90^-FlUOr-11ß-hydroxy-17ς<Ί 21- - (1 '-methoxy-1' - carbomethoxymethylendioxy )-16ß-
Δ1 4
■* -pregnadien-3>20-dion. Schmelzpunkt:
220 bis 228°0; Mp4 = +101,3° (Dioxan, c « 1%).
-11 ß, 17<*, 21 -trihydroxy-16ß-me thyl-
Δ1 4
* -pregnadien-3,20-dion-17-hemioxalat durch
Hydrolyse von 9^-Elluor-11ß-hydroxy-17of,21-(1 ·- -methoxy-1'-carboxymethylendioxy)-16ß-methyl-
1 M-
-Δ '■* -pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt:
160 bis 165°C; Ml4 = +98° (Dioxan, c = 1%).
Patentansprüche
009886/21 3 2

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.V Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern von -^ 17^,21-Dihydroxy-20-ketosteroiden durch Hydrolyse entsprechender cyclischer 17»21-Orthoester der 17o(,21-Dihydroxy-20-ketosteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in einem gepufferten wäßrig-organischen Medium mit einem pH-Wert von etwa 4 bis etwa 6 durchführt.
    2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gepuffertes wäßrig-organisches Medium mit einem pH-Wert von 4,5 bis 5»5 verwendet.
    3·) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Puffer eine wäßrige Lösung von Essigsäure und Natriumacetat verwendet.
    4.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Puffer eine wäßrige Lösung von Salzsäure und Natriumeitrat verwendet.
    5.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Puffer eine wäßrige Lösung von Salzsäure und Kaliumbiphthalat verwendet.
    6.) Verfahren nach Aispruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als gepuffertes wäßrig-organisches Medium eine Mischung aus 5 Volumina Methanol und 2 Volumina einer 9 Teile einer 0,1 η Essigsäure und 1 Teil einer 0,1 m Natriumacetatlösung enthaltenden wäßrigen Lösung verwendet.
    7.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 17<rt,21-(1'-Methoxy)-
    A 4
    -äthylidendioxy-Δ -pregnen-3»20-dion verwendet.
    - 19 -
    009886/2132
    8.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial einen cyclischen 17»21- -Orthoester von 9B1HB-EpOXy-A -pregnen-17rt\21-diol- -3»2O-dion verwendet.
    9.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 17<<,21- -(1'-Methoxy)-äthylidendioxy-9ß,Hß-epoxy-Δ^-pregnen- -3,20-dion verwendet.
    10.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel
    O - Z
    worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung angibt, R für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Fhenylrest steht, X Wasserstoff oder Fluor bedeutet, T Wasserstoff, einen c<-Methylrest oder einen ß-Methylrest darstellt und Z für einen Methyl- oder Ithylrest steht, wobei Mindestens 1 der Substituenten I und Y von Wasserstoff verschieden ist, verwendet.
    • - 20 -
    009886/213 2
    11.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsrnaterial 17n',21-(1'- -Methoxy)-benzylidendioxy-9ß>11ß-epoxy-16ß-methyl- -Δ -pregnen~3,20-dion verwendet,
    12.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6 oder 10, dadurch gekennzeichnet, däß man als Ausgangsmaterial 17«Ί21-(1'- ~Methoxy)-benzylidendioxy-9ßi11ß-epoxy-16ß-methyl- ~/\ * -pregnadien-3»20-dion verwendet.
    13·) 17-Monoester von substituierten 9ß,11ß-Epoxy-17e(,21- -dihydroxy-20-ketosteroiden der Formel
    H2C - OH
    C = 0
    : O-C-R
    worin die gestrichelte Linie das fakultative Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1,2-Stellung angibt, R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, X Wasserstoff oder Fluor bedeutet und Y Wasserstoff„ einen oUMethyIrest oder einen ß-Methylrest darstellt, wobei mindestens 1 der Substituenten X und Y von Wasserstoff verschieden ist»
    9ß,11ß~Epoxy-16ß-
    -aion-17-benzoat,
    21 -
    /2132
    -3»20-dion-i7-benzoat.
    16.) 9ß,11ß-Epoxy-16ß-methyl-^1 >4-pregnadien-17c<,21-diol- -3,20-dion-17-valerianat.
    17.) 9ß,11ß-Epoxy-6^-fluor-A1'4-pregnadien-17(<>21-diol- -3,20-dion-17-propionat.
    18. ) 9ß,11ß-Epoxy»6<<-f luor-Δ1 i4-pregnadien-17^t21-diol- -3,20-dion-17-"butyrat.
    19.) 9ß,11ß-Epoxy-6o{-i"luor-A * -pregnadien-17<,2i-diol- -3,20-dion-17-isol)utyrat.
    20.) 9ß,11ß-Epoxy-6o(-fluor-A * ~pregnadien-17^»21-diol- -3,20~dion-17-valerianat.
    21.) lÖß-Methyl-A4*9^1 )-pregnadien-17c><,21-diol-3,20 -dion-17-"benzoat.
    dion-17-benzoat.
    23.) Prednisolon-17-t>enzoat
    00S886/2132
DE19702031205 1969-06-26 1970-06-24 Verfahren zur Herstellung von 17-Monoestern von 17 alpha, 21-Dihydroxy-20-ketosteroiden und Prednisolon-17benzoat Expired DE2031205C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0057401A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-11 Schering Corporation Aromatische heterocyclische Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten
US7101866B2 (en) 2000-08-05 2006-09-05 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory androstane derivative
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DK129988C (de) 1975-06-23
FR2051186A5 (de) 1971-04-02
ZA704243B (en) 1971-03-31
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