[go: up one dir, main page]

DE3006273A1 - Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number
DE3006273A1
DE3006273A1 DE19803006273 DE3006273A DE3006273A1 DE 3006273 A1 DE3006273 A1 DE 3006273A1 DE 19803006273 DE19803006273 DE 19803006273 DE 3006273 A DE3006273 A DE 3006273A DE 3006273 A1 DE3006273 A1 DE 3006273A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
general formula
penem
formula
coor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19803006273
Other languages
English (en)
Inventor
Federico Arcamone
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Aurora Sanfilippo
Cosimo Scarafile
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE3006273A1 publication Critical patent/DE3006273A1/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

HOFFMANN · EITjLÜ <& PARTNEiR 3 Ö ö 6 2 7
PATEN TAN WALTE
DR. ING. E. HOFfMANN (1930^976) < DIPL.-f NG. W.EtTLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · ETf PL.-ING. W. LEHN
DIFL.-ING. K. FOCHSLE - DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) ■ D-SOOO MÖNCHEN 81 · TELEFON (089) 9Π087 . TELEX 05-2?ίΤ9 (PATHEf
33 073 ü/wa
- 12 -
FARMITALIA CARLO ERBA SpA, MAILAND / ITALIEN
Verbindungen mit ß-Lactamgerüst, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit ß-Lactamgerüst, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Penem-carbonsäuren der allgemeinen Formel
Ö&003 6/0 713
COOR
, (D
worin η = Null oder 1 ist, R11" Wasserstoff, nied.Alkyl,Acetonyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder Benzhydryl bedeutet oder einen Rest darstellt, der "in vivo" einer raetabolischen Aktivierung 'unterliegt und nützliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzt, z.B. Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl oder eine Gruppe der Formel -CH-OCOOC2H5 oder -CH2KHCOR1"",
CH3
wobei R""1 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkyl oder Aryl ist; Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, Mercapto oder eine Pyridiniumgruppe oder eine Gruppe der Formel OR1, OCOR1, NHCOR' oder SR" ist, wobei R1 und R" jeweils ■ nied.Alkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring bedeuten, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind; und R"1 Wasserstoff, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl, vorzugsweise Hydroxy-nied.alkyl, ist, wobei die alkoholische Funktion der Hydroxyalky!gruppe frei oder geschützt ist und die Schutzgruppe vorzugsweise p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl ist. Die Substitution der Stellung 6 hat so die c6-Gestaltung wie die ß-Gestaltung. Die o^-Gestaltung ist vorzuziehen.
Beispiele von Resten für R"", von welchen bekannt ist, daß sie "in vivo" einer inetabolischen Aktivierung unterliegen und nützliche pharmakokinetische Eigenschaften be-
030036/0713
sitzen, sind Acetoxymethoxy, Pivaloyloxymethyl und Phthalidyl sowie Gruppen der Formeln -CH.OCOOC0H1- und -CH0NHCOR11" '.
CH3
Wenn R1 und R" Heterocyclen sind, sind sie vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie 5-Methy1-1/3,4-thiadiazol-2-yl, 1-Methyltetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl oder Pyrazinyl. Beispiele für R"1 sind Methyl, fithyl, Methoxy, 1-Hydroxyäthyl und 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl.
Diese Verbindungen besitzen ein weites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit sowie eine ß-Lactamase hemmende Wirksamkeit. Es sei darauf hingewiesen, daß die Stereochemie am C(--Atom der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie jene aller im Zuge ihrer Herstellung gebildeten Zwischenprodukte die gleiche ist wie bei natürlich vorkommenden Penicillinen und Cephalosporinen.
Pharmazeutisch annehmbare Salze von Penemcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I), wie Natrium-, Kalium-, Benzathin-, Procain- und dgl. Salze, die gewöhnlich mit Penicillinen und Cephalosporinen gebildet werden, fallen ebenfalls unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die dabei erhaltenen Zwischenprodukte und pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die diese Verbindungen in Mischung mit üblichen Trägern für orale und parenterale Verabreichung enthalten.
Das folgende Schema zeigt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung.
030036/0713
R"1
V-^V
Ή "ϊ ο-
(VI)
(Q)
R-
R"·
ο·
■Ν
O COOR
(XIII)
'COOR"" CVII)
H (XIV)
0-3 670713
E"1 \
pl
O
PPh-,
«J
COOR""
16 (VII)
(O)
COOR
(VIII)
(IX)
1—V R1
R1
R1
(XIV)
COOR1
(XV)
COOR""
(XVI)
COOR"
Ph.
COOR1
(XI)
(I) (XI)
030036/0713
Wenn R"1 Wasserstoff ist, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgehend von (5R)-6-Aminopenicillansäure, d.h. 6-APA, gemäß dem bekannten allgemeinen Verfahren von Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry, 27, 2668, und Evrard et al., Nature 201, 1124, hergestellt.
i Wenn R"1 nied.Alkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, kann die Gruppe R"' gemäß dem Verfahren von Di Ninno et al. , Journal of Organic Chemistry A2_, 2960 (1977), eingeführt werden.
Wenn R"1 nied.Alkoxy ist, kann die Gruppe R"' gemäß dem Verfahren von Hauser et al., Helv.Chem.Acta 5_0_, 1327 (1967), und Giddings et al., Tetrahedron Letters V1_, 995 (1978), ausgehend von 6-APA in die Stellung 6 eingeführt werden.
Andererseits können Verbindungen der' Formel (II) , worin R"1 H ist, in Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R"' nied.Alkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyl bedeutet, überge-.führt werden, wobei der Substituent unter Verwendung einer starken Base in die Stellung 6 eingeführt wird, wie in den folgenden Beispielen erläutert.
Verbindungen der Formel (II), worin R"1 nied.Alkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, können au'ch ausgehend von einem geeigneten Ester des Penicillansäure-S-oxyds, wie in den folgenden Beispielen erläutert, hergestellt werden. Die Substitution der Stellung 6 ist stereospezifisch auf die 6a-Derivate gerichtet.
Der Ester des Penicillansäure-S-oxyds (II) (R ist Alkyl und R"' hat die obige Bedeutung) kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gewöhnlich bei einer Temperatur von 70 bis 140 C, mit einem geeigneten Acctylenderivat der allgemeinen Formel X1C=CY, worin X1 eine Gruppe der Formel CH_Z' ist, wobei Z1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy Gder eine Gruppe der Formel OR1, OCOR1 oder NHCOR1 darstellt, und Y Wasserstoff, nied.Alkyl, Cyano ■ oder eine Gruppe der Formel COOR oder CII9Z1 darstellt, wobei R und Z1 die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt worden.
030036/0713
Wenn X' eine andere Bedeutung hat, kann es durch bekannte Substitutionsreaktionen in eine Gruppe X übergeführt werden, wobei X eine Gruppe der Formel CH3Z darstellt, in der Z die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Einschlußverbindung (III) kann mit einer Base zur Verbindung (IV) isomerisiert werden, welche auf zwei verschiedene Arten in die Endverbindung (I) übergeführt werden kann. Gemäß der ersten Art kann die Verbindung (IV) an der Isopropenyldoppelbindung selektiv ozonisiert werden, wobei die Verbindung (V) (n = 1) erhalten wird, die mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Phosphortribromid oder Natriumjodid in Acetylchlorid, zur Verbindung (V) (n = Null) reduziert werden kann, welche anschließend unter milden basischen Bedingungen oder auf Silikagel zur Verbindung (VI) (n = Null) hydrolysiert wird. Bei Kondensation mit einem geeigneten Ester der Glyoxylsäure wird die Verbindung (VII) (n = Null) erhalten, die mit einem ChlorierungsmittGl, wie Thionylchlorid und Pyridin, in das .Chlorderivat (VIII) (n = Null) und dann in das Phosphoran (IX) (n = Null) übergeführt werden kann.
Außerdem wird die gleiche Reaktionsfolge auch ausgehend von der unerwarteten Verbindung (VI) (n = 1) durchgeführt, die stabil ist, wenn Y keine starke abspaltbare Gruppe darstellt. Im Falle von Verbindungen (IX) (n = Null) kann die Verbindung als Phosphoniumsalz unter sauren Bedingungen selektiv ozonisiert v/erden, wobei die Verbindung (XI) erhalten wird, die in einfacher Weise durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von 50 bis 140 C zur Verbindung (I) cyclisiert wird.
Im Falle von Verbindungen (IX) (n = 1) muß die Verbindung zur Verbindung (X) reduziert und anschließend zur Verbindung (XI) selektiv ozonisiert werden, die die Verbindung (I) ergibt.
Gemäß der τ. v/ei ten Art kann die Verbindung (IV) unter den üblichen Bedingungen zur Verbindung (XII) reduziert werden", die an beiden Doppelbindungen ozonisiert wird, wob'ei die Verbindung (XIII) und, nach Hydrolyse, die Verbindung (XIV) er-
030036/0713
BAD ORIGINAL
halten wird. Gemäß dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, ergibt die Glyoxylierung der Verbindung (XIV) die Verbindung (XV) , die "in das Chlorderivat (XVI) und dann ±n Δππ Phosphoran (XI) übergeführt werden kann, welches ein allgemeines Zwischenprodukt für beide Verfahrensarten darstellt.
Wenn R"1 Hydroxyalkyl bedeutet, wird die Reaktionsfolge vorzugsweise unter Schutz der alkoholischen Funktion durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R"" Wasserstoff bedeutet, können durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse der entsprechenden veresterten Verbindungen erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin η = 1 ist, werden leicht ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin η = Null ist, gemäß den wohlbekannten Oxydationsverfahren hergestellt. Vorteilhafterweise können Persäuren verwendet werden; bevorzugt werden m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Die oben erläuterten Verfahren fallen alle unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Desweiteren werden im Rahmen der Erfindung die nachstehend angeführten Zwischenprodukte, die besonders bevorzugt sind, umfasst. Dies sind:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR"
030036/0713
worin Ph Phenyl ist, R"1 und R"" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X eine Gruppe der Formel CH2Z darstellt, wobei Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Y Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, CN oder COOR, wobei R die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, oder CH_Z bedeutet, wobei Z die in Anspruch 1 angegebene Eedeutung hat,- und η = 1 oder Null ist.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel
, (XIV)
worin X und R"1 die obige Bedeutung haben.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel
, (VI)
worin R1" , X und Y die obige Bedeutung haben und η = 1 oder Null ist.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel
030036/0713
COOR
worin R"1, R, X und Y die obige Bedeutung haben. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
RM ' H "
H COOR
worin R"', R, X und Y die obige Bedeutung haben.
Es wurde eine Reihe von Versuchen in vitro durchgeführt, um die Wirksamkeiten von (5R)-Acetoxymethyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat (Laboratoriumscode FCE/20077/ B40/341), (5R)-Acetoxymethyl-2-[(i-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carboxylat (Verbindung A) und zwei Bezugsverbinduneen zu vergleichen. Die nachstehende Tabelle I zeigt die Ergebnisse der obigen Versuche hinsichtlich MIC (minimale Heironungskonzentration) .
030036/0713
BAD ORIGINAL
- ysfb -
•Tabelle I: MIC ug/ml
Stamm FCE/20077/B40/341 Verbindung A Ampicillin Cefoxitin
Staphylococcus
anreos 209P		 i5r39 0,39 £0,19 0,73
Staphylococcus
aureus 153		 1,56 0,78 ί,56 0,78
Staphylococcus
aureus PV2		 0,39 0,78 <0,19 0,78 ,
Staphylococcus aureus
Smith ATCC 13709		 $0,19 0,39 £0,19 0,78
Streptococcus pyo-
genes ATCC 12384		 3,12 0,78 3,12 1,56
Escherichia coil B 1,56 0,78 0,39 1,56
Escherichia coli V14 1,56 0,78 1,56 3,12
Escherichia coli V23 3,12 0,78 3,12 12,5
Enterobacter sp. V19 12,5 >100 >100 12,5
Klebsiella pneumoniae
ATCC 10031		 3,12 50 0,78
Klebsiella sp. R2 25 - " 50 12,5
Proteus vulgaris V15 3r12 6,25 1,56 0,78
.Proteus mirabilis
V15		 0,39 0,78 £0,19 0,78
Proteus mirabilis 525 3,12 0,78 0,39 1,56
Shigella flexneri 0,39 0,39 ^0,19 0,78
Pseudornonas aerugi-
nosa		 3,12 0,39 25 6,25
Salmonella typhi-
inurium		 1,56 0,78 0,78 3,12
Salmonella panamae F15 1,56 0,78 0,78 1,56
Salironella Saint
Paul F20		 1,56 0,78 0,78 3,12
Salmonella derby F14 3,12 0,78 0,78 3,12
Salmonella Montevideo
F16		 3,12 0,78 0,78
1		 3,12
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
030036/0713
BAD ORIGINAL
- ar -
Beispiel 1: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-
(1-methoxycarbonyl-^-methyl-^-propeny1)-azetidin-2-on-S-oxyd
COOCH
OCOCH, OCOCH,
"COOCH-
Eine Lösung von 2,0 g Methylpenicillanat-S-oxyd und 2,8 g Butindioldiacetat in 40 ml Toluol wurde 24 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung konnte durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt werden, wobei mit 96:4 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde, ■Es wurden 1 ,4 g 4ß-Vinylthio- (1 ,2-diacetoxymethyl) -1 - (1 methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd erhalten.
NMR (CDCl-.): 2,03 δ (s, CH--C-) , 2,15 und 2,20 δ (zwei s, .2 CH3CO), 2,88 δ (dd, Jgem = 14 Hz, Jvic eis = 4 Hz, C-3-Ηα) , 3,38 6 (dd, Jgem = 14 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hß), 3,83 '(s, CH-O), 4,88 δ (Jvic = 6 Hz, CH9-C=), 4,92 δ (breites s,
3 (ή) ι π
CH2-C=), 4,93 - 5,33 δ (m, =CH2
-N C
\ /
und CH ), 5,32 δ (dd,
COO
Jvic = 4 und 2 Hz, C-4-H), 6,47 δ (t, Jvic = 6 Hz, =C-C(H2)).
Beispiel 2: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(1 methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
COCI COCH
COOCH-
COOCH.
030036/0713
BAD ORIGINAL
1,7 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 80 toI Dichiormcthan gelöst. 0,5 ml Triäthylamin wurden zugegeben und die Lösung einige h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die im Titel genannte Verbindung rein in quantitativer Ausbeute erhalten. NMR (CDCl3): 2,13 (9H) und 2,32 (3H) δ (zwei s, 2 CH3CO und 2 CH3-C=), 2,92 δ (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic eis = 5 Hz, C-3-Ηα), 3,38 δ (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Hß), 3,82 δ (s, CH3O), 4,88 6(d, Jvic = 6,5 Hz, CH3-C=), 4,92 (s, CH2-C=), 5,15 δ (dd, Jvic = 5 und 2,5 Hz, C-4-H),* *6,50 δ (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-(H2)).
Beispiel 3: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd
COCH-COCH.
COOCH,
OCOCH, COCIL
COOCH
2,0 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-i-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst und nach Abkühlen auf -78 C wurde ein Strom von Ozon in Sauerstoff durchgeblasen, bis eine schwachbl£tue Farbe erschien. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gebracht, mit einer wässerigen Na7S?Oj--Lösung geschüttelt und über Na3SO. getrocknet. Die erhaltene organische Phase ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 1,4g der im Titel genannten Verbindung.
NMR (CDCi3): 2,05 und 2,08 δ (zwei s, 2 CH3CO), 3,03 δ (dd, : Jgem = 17 H2, Jvic eis = 5,5 Hz, C-3-1Ia) , 3,50 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic trans = 3 Hz, C-3-Hß), 3,90 δ (s, CH3O), 4,82 δ
030036/0713
BAD ORIGINAL
(d, Jvic = 6,5 Hz, CH0-C=), 4,90 δ {s, CH-C=), 5,32 δ (dd,
(H)
-Jvic = 5.Γ5 und 3 Ez f C-A-H)1 6,Al δ (tr Jvic ■- 6,5 Hz, =C-C(H2)).
IR (CH2Cl2): 1830 cm"1 ß-Lactam C=O
1750 cm"1 Ester C=O
1715 cm"1 Amid C=O.
Beispiel 4: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
O
Il
rf* Y^oCOCH3 ργ
on ο ]=u
C00CH3 COOCH3
Eine Lösung von 1,4 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd in 10 ml wasser-■freiem Dimethylformamid wurde auf w25 C gekühlt und 0,9 ml Phosphortribromxd wurden zugegeben. Nach 10 min wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit einer gesättigten NaIICO^-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na0SO.
O £* *"X
und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
NMR (CDCl3): 2,07 δ (s, 2 CII3CO), 3,17 δ (dd, Jgem = 19 Hz, Jvic trans = 3,5 Hz, C-3-Hß), 3,65 δ (dd, Jgem = 19 Hz, Jvic eis = 5 Hz, C-3-Ηα), 3,90 δ (s, CH3O), 4,73 δ (d, Jvic = 6,5 Hz, CH2-C=), 4,88 δ (breites s, CH2-C=), 5,52 δ (dd, Jvic = 5 un<in3,5 Hz, C-4-H) , 6,25 δ (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-C(H2)).
H ·
IR (CIICl.,): 1815 cm ß-Lactam C=O
- -1
174 5 cm Ester C=O
1710 cm"1 Amid*C=O
030036/0713
BAD
Beispiel azetidin-2-on
•56·
5: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-
<f
-N
>0
COOCH.
OCOC H
OCOCH
1,5g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on wurden in 100 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde das Silikagel abfiltriert und die methanolische Lösung eingedampft, wobei 0,8 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl) -azetidin-2-on erhalten wurden.
NMR (CDCl7): 2,25 δ (s, 2 CH-.CO) , 2,98 δ (dd, Jgem = 15Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hß), 3,48 δ (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic eis = 4,5 Hz, C-3-Ηα), 4,78 δ (d, Jvic = 7 Hz, CH9-C=), 4,87 δ
' (H) " (s, CH2-C=), 5,03 δ (dd, Jvic = 4,5 und 2 Hz, C-4-H), 6,02 δ (t, Jvic = 7 Hz, =C-C(H2)), 7,13 ö (breites s, N-H).
IR (CHCl3): 1770 cm
-1 -1
ß-Lactam C=O
174 0 cm Ester C=O.
Beispiel 6: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
r-r*
GOOCH.
OCOCH. OCOCH.
OCOCH, OCOCH*
0,800 g 4ß-Vinylthio-{1 f2-diacetoxymethy 1).-1 -wethoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 80 ml Methanol gelöst
030036/0713
- -25 -
und einige wenige g Silikagel wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde das Silikagel abfiltriert und 0,5 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden nach Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.
NMR (CDCl3): 2,13 δ (s, 2 CH3CO), 3,0 bis 3,3 δ (m, 2 Protonen bei C-3), 4,70 δ (m, C-4-H), 4,88 δ (d, Jvic = 6 Hz,
4,93 δ (s, CH2-C=), 6,53 δ (t, Jvic = 6 Hz, =C-C(H2)), 7,23 δ (s, NH). '
IR (CHCl3): 1790 cm
"1
"1
ß-Lactam C=O
1745 cm1 Ester C=O.
Beispiel 7: 4ß-Acetylglycolylthio-1-acetoxymethy1-oxyoxaloyl-azetidin-2-on
OCOCH, OCOCH.
COOCH2OCOCh3
OCOCH.
COOCh2OCOCH3
0,8 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-2-methyl-i-propenyl)-azetidin-2-on wurden in 80 ml Dichlormethan gelöst, auf -78 C abgekühlt und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde durchgeblasen, bis eine Bläufärbung auftrat. Die Lösung wurde nach Schütteln'mit einer wässerigen Na^S-O^-Lösung über Na3SO4 getrocknet, v/obei 0,45 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR (CDCl.): 2,10 und 2,13 δ (zwei s, 2 CH-CO), 3,20 δ (dd, Jgem - 17 Hz, Jvic trans = 3,5 Hz, C-3-Hßj, 3,77 δ (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic eis = 5,5 Hz, C-3-Ηα), 4,73 δ (s, -CO-CH2-OCO-), 5,73 δ (dd, Jvic = 5,5 und 3,5 Hz* C-4-H), 5,87 δ (s, COO-CH2-OCO). ·
Beispiel 8: 4ß-Acetylglycolylthio-azetidin-2-on
030036/0713
BAD ORIGINAL
OCOCH3 , f Ύ" "OCOCH^
O ™" "Τ « O J
-N-V^0 ^ N.
O' Γ O ~h
COOCH.
0,6 g 4ß-Acetylglycolylthio-1r-methoxyoxaloyl-azetidin-2-οη wurden in 100 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde das Silikagel abfiltriert und die erhaltene Lösung ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels 0f35 g der im Titel genannten Verbindung.
NMR (CDCl ): 2,20 δ (s, CH CO), 3,03 δ (dd, Jgem = 16 Hz, Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Hß), 3,50 δ (dd, Jgem = 16 Hz, Jvic eis = 4,5 Hz, C-3-Ηα), 4777 δ (s, -CO-CH2-OCO-), 5,32 δ (dd, Jvic = 4,5 und 2,5 Hz, C-4-H), 6,40 6(breites s, NH).
Beispiel 9: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1 -(1-äcetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
OCOCH3 j f >v»fj^NOCOCH3
.. ^OCOCH3 - O 0^0C0CH3
COOCH2OCOCh3
0,7 g Acetoxymethylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Diacetoxymethylfumarat) wurden in 30 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mittels einer Dean-Stark-Vcxrichtung 20 min am Rückfluß gehalten.
Nach Abkühlen auf 50 bis 60°C wurden 0,7 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-azetidin-2-on, gelöst'in 10 ml Benzol, zugesetzt und die erhaltene Lösung 2 h am Rückfluß gehalten. Die im Titel genannte Verbindung wurde in fast quan- ' titativer Ausbeute erhalten und konnte als rohe Mischung für die nächste Stufe verwendet v/erden. Eine reine Probe wurde
030036/0713
BAD ORIGINAL
für analytische Zwecke durch präparative Dünnschichtchromatographie erhal'ten.
NMR (CDCl3): 2,07 δ (s, 3 CH3CO), 2,37 S JrId, ilgem = 1SHz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hß), 3,40 6 (dd, Jgem = 18 Hz, Jvic eis= 4 Hz, C-3-Ηα), 4,70 6 (d, Jvic = 6 Hz, CH0-C=), 4,77 δ (s,
I (H) CH0-C=), 5,0 - 5,4 δ (m, C-4-H und -N-CH-COO-), 5,77 δ (s,
1 ' ■ O(H)
-COO-CH0-OCO-), 6,12 δ (t, Jvic = 6 Hz, =C-C(H0)). δ H
Beispiel 10: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(1 acetoxymethyloxycarbony1-1-chlormethyl)-azetidin-2-on
COOCh2OCOCH3 COOCH OCOCH3
0,6 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(1-acetoxy-"methyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, wurden auf 0 C gekühlt; 0,115 g Pyridin und 0,104 ml Thionylchlorid wurden zugegeben und die Mischung 10 min lang gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert1 und die Lösung im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung in hoher Ausbeute erhalten wurde. Für analytische Zwecke wurde eine Probe durch präparative Dünnschichtchromatographxe gereinigt, jedoch konnte die rohe Mischung ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
NMR (CDCl3): 2,14 δ (s, 3 CH3CO), 3,10 δ (dd, Jgem = 15,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hß), 3,55 δ (dd, Jgem = 15,5 Hz, Jvic eis = 5 Hz, C-3-Ηα), 4,77 δ (d, Jvic = 6,5 Hz, CH0-C=), 4,83 δ
(H) (s, CH2-C=), 5,4 - 5,9 δ (m, C-4-H und -N-CHCl-COO-), 5,88 δ "
(s, -COO-CII2-OCO-), 6,13 δ. (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-C('h2))·
030036/0713
Beispiel 11: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(1 acetoxymethyloxycarbonyl-i-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
OCOCH3 OCOCH-,
^PPh3
COCH
o^-N>
COOCH OCOCH3
Eine Lösung von 0,430 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(i-acetoxymethyloxycarbonyl-i-chlormethyl)-azetidin-2-on in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Dioxan mit einem Gehalt von 0,520 g Tripheny!phosphin und 0,08 ml Pyridin wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Das erhaltene Phosphoran wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 70:30 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde; 0,400 g der ■im Titel genannten Verbindung wurden erhalten. NMR (CDCl3): 2,05 δ (s, 3 CH3CO), 4,70 δ (d, Jvic = 6,5 Hz,
CH0-C=), 4,73 δ (s, CH0-C=), 5,77 δ (s, -COO-CH0-OCO-), 2(H) Z ' ^
5,90 δ (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-C(HO)), 7,1 - 8,0 δ (m, 3 0,H1.).
Beispiel 12: 4ß-Acetylglycolylthio-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-tripheny Iphosphoranylidenme thy I) -azetidin-2-on
OCOCH OCOCi
COCH
0 T=PPh3
COOCILOCOCII.
030036/0713
' 0,7 g 4ß-Vinylthio-(1 ^-diacetoxymethyD-i-(1-acetoxy-Inethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden.in 40 ml Dichlormethan gelöst und nach Abkühlen auf -20°C wurden 50 ml einer 10 %igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan zugegeben. Nach wenigen min wurde ein Strom von Ozon in Sauerstoff bei -20 C durchgeblasen, bis eine leichte Blaufärbung auftrat. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion abgebrochen und wenige Tropfen Trimethylphosphit wurden zugesetzt. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten NaHCO3~Lösung gewaschen und über Na3SO4 getrocknet, wobei 0,550 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR (CDCl3): 2,10 und 2,15 δ (zwei d, 2 CH3CO)7 4,72 δ (s, -CO-CH2-OCO-), 5,64 δ (s, -COO-CH2-OCO), 7,1 bis 8,0 δ (m, ο Π TI \
Beispiel 13: (5R) -Acetoxymethyl^-acetoxymethyl^-
penem-3-carboxylat
■^ - OCOCH3 ^ I f Tf ^0COCH
~Nvsj=pph,
COOCh2OCOCH3
0,7 g 4ß-Acetylglycolylthio-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 30 ml trockenem Toluol gelöst und 2 h-auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung, die aus der im Titel genannten Verbindung und Triphenylphosphinoxyd bestand, wurde durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 97:3 Dichlormethan-A'thylacetat eluiert wurde; es wurden 0,250 g Acetoxymethyl-2-acetoxymethyl-2-penein-3-carboxylat erhalten.
NMR (CDCl3): 2,11 und 2,13 δ (zwei s, 2 CII3CO), 3,49 δ (dd, ■ Jgem = 16,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz7 C-6-IIß) , 3,86 δ "(dd, Jgem = 16,5 Hz, Jvic eis = 3,8 Hz, C-6-Ηα), 5,12 und 5,45 δ (zwei d,
030036/0713
BAD
. 35.
Jgein =/15,5 Hz, =C-CH2) , 5,68 δ (dd, Jvic = 3,8 tmd 2 Hz, C-5-H) , 5,87 δ (s, -COO-CH2-OCO-).
IR <CHC13)-: 1800 era"1 fi-Lactam C=O
1750 - 1725 cm"1 Ester C=O.
UV (AtOH) : λ 325 rim.
λ max
MS: m/e 315,04108(M ) berechnet für C13H13NO7S 315,04127.
Beispiel 14: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-i-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei p-Nltrobenzylglyoxylat verwendet wurde, das durch Ozonolyse von p-Nitrobenzylfumarat frisch hergestellt worden war. .NMR (CDCl3): 2,1 δ (s, "6H), 2,8 - 3,7 δ (m, 2H), 4,7 - 4,9 δ (m, 5H), 5,1 - 5,6 δ (m, 2H), 5,2 δ (m, 1H), 6,1 δ (m, 1H), 7,5 - 8,3 δ (m, 4H). '
Beispiel 15: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-(1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-1 -chlormethyl) ~
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach" dem in
Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt.
0 3 0036/0713
3Ü06273
NMR (CDCl3): 2,-1 δ (s, 6H), 2,8 - 3,7 6 (m, 2H), 4,7 -4,9 δ (m, 4 H)7 5,2 - 5,4 δ (m, 1H), 5,4 δ (m, 2H), 6,1 - 6,3 S {jn, 2H) , 7,5 - 8,4 δ (in, 4H).
Beispiel 16: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-1 -(1 p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
1 X
■N\_^cl ^/
j, "^y-Cl
o I
COOCIL
OAc OAc
,nT
OAc
:-{0)"Ν°2
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 17: 4ß-Acetylglycolylthio-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-tripheny!phosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
OAc
COOCH
NO,
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in
Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 18: (5R) ~p-Nitrobenzyl-2-acetoxyr.iethyl-2-penem-3-carboxylat
030036/0713
BAD ORIGINAL
22 -
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt. NMR (CDCl3): 3,75 δ (1H, dd, J = 2,3 Hz, 16,8 Hz, Η-6α), 3,87 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 16,8 Hz, H-6ß), 5,14 δ (1H, d, J = 15,8, =C-CH„0-) , 5,50 δ (1H, d, J = 15,8 Hz, =C-CH„O) , 5,71<T(1H, dd, J = 2,3 Hz, 3,6 Hz, H-5).
[a]D +8T
(c = 1,2 in CHCl3).
-1
IR (CHCl3): 1800 (ß-Lactam), 1750 und 1720 cm UV (ÄtOH): 265 (£11000) und 322 ( fc 7000) nm. M.S.: m/e 378 (M+).
Fp. 122 bis 123°C.
"Beispiel
säure
1 9 : (5R) ■^-Acetoxymethyl-^-penem-O-carbGn-
r—S
. f
J N-
200 mg (5R) -p-Nitrobenzyl^-acetoxymethyl-^-penem-S-carboxylat, hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben, wurden in 12 ml Äthylacetat gelöst. 8 ml einer 0,2M NaIICO-.-Lösung und 400 mg 10 % Pd/C wurden zugesetzt und die erhaltene Zwciphasenrnischung unter Wasserstoff 60 min lang geschüttelt.
030036/0713
BAD ORIGINAL
/ - 23 -
Nach Filtrieren des Katalysators wurde die wässerige Phase mit 20 ml 5 %iger wässeriger Citronensäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na7SO. getrocknet und eingedampft, wobei 60 mg
der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. U): 1790 (ß-Lactam), 1735 und 1700 cm"1.
UV (ÄtGH): 300 um.
Beispiel 20: 4ß-(1-Hydroxymethyl)-vinylthio-1-(1 methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
O Il
N Λ
H COOCH
O ti
H %OOCH.
4 g Penicillansäuremethylester-S-oxyd wurden in 15 ml Toluol gelöst und mit 15 ml Propargylalkohol 8 h am Rückfluß ■gehalten. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde. Es wurden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. < ■ NMR (CDCl3): 1,96 δ (breites s, 3H, C-CH3), 2,91 und 3,35 δ (dd, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH2-CH-S), 3,78 6{s, 3H, COOCH3), 4,36 6(breites s, 2H, CH2OH), 4,90 - 5,25 6(m, 3H, CH-COOCH3-C-C=CH2), 5,356(m, 1H, CH2-CH-S), 5,88 6 (s, 211, CH3=O-S).
Beispiel 21: 4ß-(1-Hydroxymethyl)-vinylthio-1-(1- ' methoxycarbonyl-2-methyl-i-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
' O
COOCH
030036/0713
COOCIi
"'.3,0-g 4ß- (l-Hydroxymethyl)~vinylthio-1-(1-niethoxyearbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und einige wenige h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bestand der Rückstand aus der reinen, im Titel genannten Verbindung, die in quantitativer Ausbeute erhalten worden war, NMR (CDCl3): 2,08 δ (s, 3H7 J-CH3), 2,18 (s, 3H, ^-CH3), 2,7 3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, CO-CH2-CH-S), 3,78 (s, 3H, COOCH3), 4,35 (s, 2H, CH2OH), 5,32 (m, 1H, CH-S), 5,90 (breites s, 2H, =CH2),
Beispiel 22: 4ß-(1-Brommethyl)-vinylthio-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azötidin-2-on
COOCH3 COOCH3
1,8 g 4ß-(1-Hydroxymethyl)-vinylthio-1-(1-methoxycarbo-■nyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und auf -20 C gekühlt. 0,7 ml Pyridin und 3,0 ml PBr3 wurden zugesetzt und die Mischung wurde 15 min lang gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt und die organische Schicht mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und dann über Na3SO4 getrocknet, wobei nach Abdampfen des Lösungsmittels 1,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl.): 2,04 δ (s, 3H, =""CH3), 2,24 δ (s, 3H, ^^ ),
0 3
Il
3,24 δ (dd, J = 2,8, 5, 16 Hz, 2H, C-CH2-CH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 2H, CH2Br), 5,24 (breites s, 1H, =CH), 5,37 δ-(dd, J = 2,8 Hz, 5 Hz, 1H, CH2-CH-S), 5,60 (breites s, 111, =CH) .
03Ü036/Q713
•3*.
Beispiel 23: 4ß- [1- {1-Methyl-1H-tetrazol-5-y I)-thiomethyl]-vinylthio]-1 -(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on - _-„
COOCH3
1,4 g 4ß-(1-Brommethyl)-vinylthio-1-(1-methoxycarbony1-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. 0,8 g 1-Methyl-5-thioltetrazolnatriumsalz wurden zugesetzt und die' Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Stoffes wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand aus 2,0 g der reinen, im Titel genannten Verbindung.
I I
-NMR (CDCl3): 2,00 δ (s, 3H, S=C-CH3), 2,22δ(ε, 3H, =C-CH_3), 2,70 - 3,806(m, 2H, J=2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-CH2-CH-S), 3,72 δ (s, 3H, COOCH3), 3,95 δ (s, 3H, N-CH3), 4,10 δ (s, 2H, CH3-S), 5,18 δ (breites s, 1H, S-C=CH), 5,36 δ (m, 1H, CH2-CH-S), j 5,57 δ (breites s, 1H, S-C=O-H).
Beispiel.' 24:' 4ß-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)-thioacetyl-thio-i-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
N— N
N\
Γ0
0 l
CII.
COOCH,
030036/0713
— /3Ί5 —
1,8 g 4ß-[1-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-vinylthio-1-(•l-methoxycarbonyl-2-methyl-i-propenyl) -azetidin-2-on wurden in 200 ml Dichlorraethan gelöst und auf -78 C gekühlt. Ein Strom von ozonisiertem Sauerstoff wurde durch die Lösung geblasen, bis Blaufärbung auftrat. Einige wenige Tropfen P(OCH-) wurden zugesetzt, die Mischung wurde auf Raumtempera-
•J J
tür gebracht und eingedampft, wobei 1,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 2,9 - 3,7 δ (m, 2H, COCH2CHS), 3,85 δ (s, 3H, COO-CH3), 3,98 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (s, 2H, CH2S), 5,75 (m, 1H, CH2CHS).
Beispiel 25: 4ß-(i-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)-thior acetyl-thio-azetidin-2-on
N-
-N
COOCH,
I CH.
N N
O '
CH3
1,2 g 4ß-(1-Methyl-1II-tetrazol-5-yl)-thioacetyl-
thio-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on v/urden in einer 1:1 Mischung Äthylacetat-Methanol gelöst und einige wenige g Silikatel wurden unter starkem Rühren zugegeben. Nach 1 h wurde der unlöslich^ Stoff abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft.
.Die im Titel genannte Verbindung kristallisierte aus Methanol-•vlthyläther. Ausbeute 0,6 g.
Beispiel 26: 4ß-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio-1-(1-acetoxymethyloxycarbony1-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
030036/0713
?n1
CH-
η -•39 -
N\^OH
COOCH^OCOCH.
N N
ο 1
CH-
1,5 g 4ß-(1-Methyl~1H-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio-azetidin-2-on wurden in 50 ml Benzol mit 1,2 g Acetoxymethylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Diacetoxymethylfumarat) am Rückfluß gehalten. Die Reaktion war nach 3 h beendet. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Öl konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden. Eine Probe wurde für spektroskopische Daten durch Dünnschichtchromatographxe gereinigt. NMR (CDCl3): 2,05 δ (s, 3H), 2,7 - 3,8 (m, 2H), 3,95 δ {s, 3H), 4,30 δ (S1 2H), 5,40 δ (s, 1H), 5,50 δ (m, 1H), 5,80 δ (s, 2H).
Beispiel 27: 4ß- (1-Methyl-iH-tetrazol-5~yl)-thio-.acetylthio-1-(1-acetoxymothyloxycarbony 1-1-chlorinethy 1) azetidin-2-on
N-
CH-
COOCH2OCOCh
COOCH2OCOCh3
Das nach dem vorhergehenden Beispiel erhaltene öl, das aus rohem 4ß-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioacetyl thio-1- (1-acetoxymethyloxycarbonyl-i-hydroxymethyl)-azetidin-2-on bestand, v/urde in 20 ml vasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 C mit äquimolaren /oiteilen an Pyridin und Thionylchlorid behandelt, bis das gesamte Ausgangsmaterial ver-
030036/0713
BAD ORIGINAL
- 2ΤΒ -
schwunden war. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Stoffes wurde das Filtrat sofort für die nächste Stufe verwendet.
Beispiel 28: 4ß-(1-Methyl~iH-tetrazol-5-yl)-thio -acetyl-thio-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenyl-
phosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
. O
<f
CH.
COOCh2OCOCH3
O >
PPh3 w"3
Zu der Lösung, die das rohe 4ß-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio-1-(1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 chlorine thy 1) -azetidin-2-on enthielt, wurden 800 rag Triphenyl- _phosphin und 0,4 ml Pyridin zugesetzt und die erhaltene Mischung einige wenige h auf 60 bis 70 C erhitzt. Das Phospho-■ ran wurde auf Silikagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde.
Beispiel 29: (5R)-Acetoxymethyl-2-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carboxylat
<f
-N
I
CH.
COOCH2OCOCIi3
• ^H3 COOCH2OCOCh3
0,500 g 4ß-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomcthylacetylthio-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-i-triphenylphosphoranylidenmcthyl)-azetidin-2-on wurden in 30 ml Toluol gelöst und
030036/0713
BAD ORIGINAL
2 h auf 100 C erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung wurde durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel von PPh3O gereinigt, wobei mit Didhlorinethan-Äthyiacetat (8t 2) eluiert wurde:
NMR (CDCl.,): 2,15 δ (s, 3H, COCH,.), 3,30 - 4,036(ItI, J = 4 Hz, 2 Hz, -CH„-(6 ), 3,97 δ (s, 3H, -NCH-), 4,566(d, J = 14 Hz, 1H, HCH-S), 4,84 δ (d, J = 14 Hz, 111, HCH-S), 5,656(dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1H, H-5a), 5,88 δ (s, 2H, COOCH O).
Beispiel 30: (5R)-2-(i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-penem-3-carbonsäure
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren erhalten. Das (5R) -p-Nitrorbenzoyl-2-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) —thiomethyl^-penem-S-carboxylat wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es in den vorhergehenden Beispielen beschrieben ist. IR (CHCl3): 1800 (ß-Lactam), 1750 und 1720. Beispiel 31: Methyl-6a-(1'-hydroxyäthyl)-penicillanat-S-oxyd
OH
CH
J H = S
^ G I5
if '■'COOCH3
"'COOCH.
030036/0713
BAD ORIGINAL
ti ■ 30Ό6273 • WjL-
Eine Lösung von 2,3 g Methylpenicillinat-S-oxyd in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78 C gekühlt. Lithiumdiisopropylamid (frisch hergestellt aus 5 ml Diisopropylamin und 20 ml einer 1,6M BuLi-Hexanlösung), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurde zugesetzt und die Mischung 10 min bei -78 C stehen gelassen. 5 ml Acetaldehyd wurden nach und nach zugegeben und das Ganze wurde 15 min lang gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen NH4Cl-Lösung abgeschreckt, mit Äthylacetat extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen und über Na_SO. getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand kurz durch Säulenchromatographie auf Silikatel gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde. Ausbeute 1,5 g. Die im Titel genannte Verbindung bestand aus einer 2:3 Mischung von Epimeren an der das Kohlenstoffatom tragenden Hydroxylgruppe, bezogen
auf NMR, wobei die neue C ,.-C0-Bindung wegen der Stereospezifίο-ο
tat der Reaktion unter den angewendeten Bedingungen nur.in der
α-Stellung ist. :
NMR (CDCl3): 1,27 δ (s, 3H, 0.-CH3), 1,406(d, 3H, J = 5,7 Hz, CH3-CHOH) Hauptisomer, 1,48 6(d, 3H, J=5,7 Hz, CH3-CHOH) ge-'ringeres Isomer, 1,70 δ (s, 3H, B-CH3), 3,4 - 3,8 δ (m, 111, .H-6), 3,80 δ (s, 3H, COOCH_) , 4,1 - 4,7 δ (m, 111, .CIIOH), 4,50 δ (s, 1H, H-3), 4,98 δ (d, J = 1,9 Hz, 1H, H-5) geringeres Isomer, 5,05 δ (d, J = 1,9 Hz, 1H, H-5) Hauptisomer.
Beispiel 32: Methyl-6-(1-hydroxyäthyl)-3-penicillanat
OH
^ N-
COOCH3 ■ O * COOCH3
.Zu einer Lösung von 2,2 g Kcthylpenicillanat in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde ein schwacher Überschuß
030036/0713
BAD ORIGINAL
an Lithiumdiisopropylamid bei -78°C unter Stickstoff zugesetzt. Ein Acetaldehydüberschuß wurde zugetropft, die Mischung 5 min ■gerührt, mit einer Spur Essigsäure abgeschreckt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die über Na3SO. getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Schichten ergaben 0,8 g der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 33: Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-3-penicillanat .
'COOCH-
OCO2PNB
H COOCIL
1,2 g Methyl-6-(1-hydroxyäthyl)-3-penicillanat wurden -in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C abgekühlt und mit 1 Äquivalent Buty!lithium behandelt. 1,2 Äquivalente p-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid wurden zu der erhaltenen Mischung zugegeben. Nach 30 min bei -78 C wurde die Reaktionsmischung 60 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Es wurden nach Trocknen über Na2SO^ und Eindampfen 1,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 34: Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-3-penicilianat-S-oxyd
OCO2PNB
COOCIL
COOCIL.
030036/0713
1,8 g Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-3-penicillanat wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 C mit 1,5 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO,-Lösung geschüttelt, extrahiert, über Na3SO4 getrocknet und eingedampft. Es wurden 1,4 g des erwarteten Sulfoxyds erhalten.
Beispiel 35: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthy1)-1-(i-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
OCO9PNB Il
H COOCH3
OCO2PNB
COCH. OCOCH.
COOCH.
Eine Lösung von 2,0 g Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-3-penicillanat-S-oxyd und 2,4 g Butindiol-•diacetat in 50 ml Toluol wurde 24 h am Rückfluß gehalten. Die Einschlußverbindung wurde danach durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 9:1-Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde. Es wurden 1,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. ■ '
Beispiel 36: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthy1)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxyd _ ._
OCO2PNB \\
S
OCOCH, OCOCH.
OCO2PNB
OCOCII3
COOCH.
030036/0713
BAD ORIGINAL
■Its-
1,3 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -1 - (methoxycarbonyl-^-methyl-^-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 80 ml Dichlormethan gelöst. 0,3 ml Triäthylamin wurden zugesetzt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die reine, im Titel genannte Verbindung wurde bei Abdampfen des Lösungsmittels in quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel 37: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd
OCO2PNB jJ
COOCH-
OCOCH, OCOCH.
COOCIL
OCOCIL OCOCIL
Eine Lösung von 1,1 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacecoxymethyl) 3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-i-(methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd in 100 ml Dichlormethan wurde auf -78 C gekühlt. Ozon in Sauerstoff wurde durchgeblasen, bis Blaufärbung auftrat. Die Lösung wurde mit einer wässerigen Na2S2O,--Lösung geschüttelt und über Na3SO4 getrocknet. Nach Eindampfen wurden 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 38: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
0 .
OCO2PNB
COOCH
OCO2PNB
OCOCH3 OCOCII.,
030036/0713
OCOCII. OCOCH.
COOCH.
BAD ORIGINAL
Eine Lösung von 0,8 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)—1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde auf -_20 -C ge-— kühlt und 0,6 ml Phosphortribromid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 10 min mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit einer NaHCOo-Lösung gewaschen. Die über Na_SO. getrocknete und eingedampfte organische Phase ergab 0,4 g der reduzierten Verbindung.
Beispiel 39: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-azetidin-2-on
OCO2PNB
OCO2PNB
OCOCH. OCOCH.
OCOCH.
ococh:
1,2 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on •wurden in Methanol gelöst und 2 g Silikagel wurden zu der Lösung zugesetzt. Nach 60 min wurde das unlösliche Material abfiltriert und die organische Phase eingedampft. Eine kurze Säulenchromatographie ergab 0,4 g der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 40: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on
OCO2PNB
OCO2PNB
OCOCH, OCOCH.
'OCOCH. OCOCH.
COOCII OCOCH3
030036/0713
BAD ORIC
0,6 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-azetidia-2-on, gelöst in 30 ml Benzol,. und 0,6 g Acetoxyi.iethylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Diacetoxymethylfumarat) wurden am Rückfluß gehalten. Die Reaktion war nach 2 h beendet. Das Kondensationsprodukt konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Beispiel 41: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chlormethyl)-azetidin-2-on
OCO2PNB
-N
oir^OCOCH3
COOCh2OCOCH3
OCO0PNB
OCOCH, OCOCIL
N\-€l
COOCh2OCOCH3
0,5 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(1-acetoxymethyloxycarbonyl-ihydroxymethyl)-azetidin-2-on wurden in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. 1,1 Äquivalente Pyridin und 1,1 Äquivalente Thionylchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min lang gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und die Lösung bei Raumtemperatur eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Das Produkt konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Beispiel 42: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenm«thy1)-azetidin-2-on
030036/0713
•4*
OCO2PNB
"OCOCH, OCOCH-
COOCh2OCOCH3
OCO2PNB
COOCH2OCOCh3
Eine Lösung von U,760 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzoyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dioxan wurde mit 2 Äquivalenten Triphenylphosphin und 1,1 Äquivalenten Pyridin über Nacht bei 50°C gerührt. Das Phosphoran wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 70:30 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde. Es wurden 0,480 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 43: 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
OCO2PNB
OCOCH.
COOCH OCOCH3
OCO2PNB
OCOCH.
0<Η-Νγΐ44ΐ3
COOCIi2OCOCII3
0,45 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-pnitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(acetoxymethyloxycarbonyl- , i-triphenylphosphoranylidenmcthyl)-azGtidin-2-on wurden in 50 ml Dichloririethan gelöst und auf -20°C gekühlt. 30 ml einer Lösung von Trifluöressigsäure in Dichlormethan wurden zugegeben,
030036/0713
BAD ORIGINAL
Nach einigen wenigen min wurde Ozon in Sauerstoff durchgeblasen, bis leichte Blaufärbung auftrat. Die Reaktion wurde abgebrochen und einige wenige Tropfen Trimethylphosphit wurden zugegeben. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO--Lösung gewaschen und über Na3SO4 getrocknet. Es wurden 0,260 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 44: 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetiuin-2-on
OCOCH . OCOCH-,
COOCIL
OCO2PNB
■ OCOCH3 OCOCH3
COOCH.
1,5 g Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(methoxycarbonyl-2-methyl-i-propenyl) azetidin~2~on-5--oxyd wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf -20°C gekühlt. 0,8 ml Phosphortribromid wurden zugesetzt, die Mischung wurde 10 min gerührt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter NaHC03~Lösung gewaschen. Die über Na3SO. getrocknete und eingedampfte organische Schicht ergab 1,1 g der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 45: 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-i-methoxyoxalyl-azeLidin-2-on
OCO2PNB
COOCH.
OCO2PNB
OC OCII. OCOCII.
COOCIL
OCOCH-
030036/0713
BAD ORIGINAL
'1,4 g 4ß-Vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -1-(methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on in 120 ml Dichlormethan wurden auf -78°C abgekühlt. Ozon in Sauerstoff wurde durchgeblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Die Lösung wurde mit wässeriger Na0S0O1--Lösung geschüttelt und über Na3SO. getrocknet. Bei Eindampfen wurden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 46: 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-azetidin-2-on
OCO^PNB
OCO2PNB
OCOCH.
-N
COOCH.
OCOCH.
0,800 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -i-methoxyoxalyl-azetidin-2-on- wurden in 50 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden zugesetzt. .Die Mischung wurde 60 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat ergab nach Eindampfen 0,300 g der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 47: 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nicrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-i-hydroxymethyl) -azetidin-2-on
OCO2PNB
OCOCII
OCO 2PNB C)COCH
S
J
0		 1 0
Ν-γΟΗ		 2OCOCK3
COOCII
030036/0713
/ 0,5 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -1 - (1 -acetoxymethyloxycarbony.1-1 -hydroxymethyl) azetidin-2-on und 0,5 g Acetoxymethylglyoxylatin 30 ml Benzol wurden am Rückfluß gehalten, bis die Reaktion beendet war (2 h). Die erhaltene, im Titel genannte Verbindung konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Beispiel 48: 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbony1-1-chlormethyl)-azetidin-2-on
OCO2PNB · 0C02PNB
OCOCH3 ' \~\ T 0C0CH3
COOCH2OCOCh3
0,35 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbony1—1-hydroxymethyl) -azetidin-2-on wurden in 10 .ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0 C gelöst. 1,1 Äquivalente Pyridin und 1,1 Äquivalente Thionylchlorid wurden zugesetzt.Die Mischung wurde 10 min lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat ergab nach Eindampfen die im Titel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute. Das Rohprodukt wurde als solches für die nächste Stufe verwendet.
Beispiel 49: 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1-(1-acetoxymethyloxycarbony1-1-tripheny1-phosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
030036/0713
st)
• 3βί ·
OCOnPNB ' OCO2PNB
OCOCH. ^ ^ ^
X3
cooch2ococh_
0,400 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -1 - (1 -acetoxymethyloxycarbonyl-i -chlorinethyI) azetidin-2-on wurden in 20 ml einer 1:1 Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst. 2 Äquivalente Triphenylphosphin und 1,1 Äquivalente Pyridin wurden zugesetzt und die Mischung über Nacht bei 50 C gerührt. Die im Titel genannte Verbindung wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 70:30 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde. 0,280 g des Phosphorans wurden erhalten.
Beispiel 50: (5R)-Acetoxymethyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl) -^-acetoxymethyl^-penem-S-carboxylat
OCO.PNB OCO2PNB
^0COCH3 ^\ f rf ""0COCH3
-Nv-S-PPh3
COOCH2OCOCIL·
0,210 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxycarbonylüxyäLhyl) -1 - (1 -aceLoxymechyloxycdrboiiyl-i -Lriphenyiphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 7 ml Toluol gelöst und die Lösung 2 h am Rückfluß gehalten. Durch Reinigen mittels kurzer Säulenchromatographie, wobei mit 95:5 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde, wurden 0,050 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. ,
030038/071 3
BAD
Beispiel 51: (5R) -Acetoxymethyl-ö- (!-hydroxy!; 2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat
Tf-
OCO2PNB
OCOCH.
COOCH2OCOCh3
OCOCH.
COOCh2OCOCH3
0,060 g SR-Acetoxymethyl-e-d-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-2-acetoxymethyl-2-peneIn-3-carboxylat wurden in eine Mischung von Wasser, Äthanol und K2HPO4 gegossen und mit 10 % Pd/C hydrogenolysiert. Eine rasche Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel ergab 0,015 g der im Titel genannten Verbindung.
Beim Arbeiten wie in den vorhergehenden Beispielen,, jedoch unter Verwendung von 5-Methyl-2-thiol-1,3,4-thiadiazol, 5-Thiol-1,2,3-triazol oder Thiolpyrazin anstelle von 1-Methyl-5-thioltetrazol wurden (5R)-2-[(5'-Methyl-1',3',4'-thiadiazol-2'-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure, (5R)-2-
■ [ (1',2',3'-Triazol-5-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure, (5R) -2- (Pyrazinyl) -thiomethyl^-penem-S-carbonsäure, (5R)-6-(1'-Hydroxyäthyl)-2-[(5"-methyl-1",3",4"-thiadiazol-2"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure, (5R)-6- (1'-Hydroxy3thyI)-2-[ (1",2",3"-triazol-5"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure- und (5R) -6- (1 '-Hydroxyäthyl) -2- (pyrazinyl) -thiomethyl^-penem-S-carbonsäure erhalten.
Beim Arbeiten, wie oben beschrieben, jedoch unter
Reduzieren des Methyl-6-(1'-hydroxyätbyl)-3-penicillanats gemäß dem wohl bekannton Verfahren wurden die entsprechenden
6-Äthylderivate erhalten.
030036/0713
BAD ORIGINAL

Claims (22)

  1. PAT ENlΑΛWALTE
    DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · DIPL.-ING. W. EITLE . D R. RER. NAT. K. HOFFMANN . Dl PL.-ING. W. LEHN
    DIPL.-1NG. K.FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERN HAUS) · D-8000 MO NCH EN 81 · TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29619 (PATH E)
    - 33 073 u/wa
    FARMITALIA CARLO ERBA SpA, MAILAND / ITALIEN
    Verbindungen mit ß-Lactamgerüst, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
    Patentansprüche:
    Verbindungen mit ß-Lactamgerüst der allgemeinen Formel
    R"·
    -N
    , (D
    COOR1
    worin η 0 oder 1, R"" Wasserstoff, nied.Alkyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder Benzhydryl bedeutet oder einen Rest darstellt, der "in vivo" einer metabolischen Aktivierung unterliegt und nützliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzt, Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, Mercapto, eine Pyridiniumgruppe oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR', NHCOR' oder SR" darstellt, wobei R' und R" jeweils nied.Alkyl., Aryl oder ein heterocyclischer Ring sind, welche jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R"1 Wasserstoff, nied.-Alkyl, nied.Alkoxy, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, vcboi. clic alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist.
    0 3 0 C 3 Π / 0 7 1 3
    BAD ORIGINAL
  2. 2. ' Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest, der "in vivo" metabolischer Aktivierung unterliegt und nützliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzt, eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    -CH-OCOOC2H5 oder -CH2NHCOR""1
    CH3
    ist, worin R""1 Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch T oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring eine 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-, i-Methyl-tetrazol-5-yl-, 1 ,2,3~Triazol-5-yl- oder Pyrazinylgruppe ist.
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R"1 Methyl, Äthyl, Methoxy, 1-Hydroxyäthyl, 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl oder 1-(Dimethyltert.butylsilyloxy)-äthyl ist.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch .gekennzeichnet, daß R"' 1-Hydroxyäthyl ist.
    030036/0713
    BAD ORIGINAL
  6. 6. (5R)-Z-Acetoxymethyl-^-penem-S-carbonsäure.
  7. 7. (5R)~2~Acetoxymethyl-6-äthyl-2-penem-3-carbonsäure.
  8. 8. (5R)-2-Acetoxymethyl-6-(1'-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure.
  9. 9. 5(R)-2-[(1'-Methyl-1'-H-tetrazol-5'-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure.
  10. 10. (5R)-2-[(1'-Methyl-1'-H-tetrazol-5'-yl)-thiomethyl]- __ e-äthyl^-penem-S-carbonsäure.
  11. 11. (5R)-6-Π'-Hydroxyäthyl]-2-[(1"-methyl-1"-H-tetrazol-5"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure.
  12. 12. (5R)-2-[(5'-Methyl-1',3',4'-thiadiazol-2'-yl)-thiomethyl] ^-penem-S-carbonsäure.
  13. 13. (5R)-2-[.(5'-Methyl-1 ',31 ,4 '-thiadiazol-2'-yl)-thiomethyl] -6-äthyl-2-penem-3-carbonsäure.
  14. 14. (5R)-6-Π'-Hydroxyäthyl]-2-[(5"-methyl-1",3",4"-thiadiazol-2"-yl)-thioraethyl]-2-penem-3-carbonsäure.
  15. 15. (5R)-2-[(1 ' ,2" ,3 '-Triazol-5 '-yl) -thiomethyl] -2-penem-3-carbonsäure.
  16. 16. (5R)-2-[(i ' ,2' ,S'-Triazol-S'-yD-thiomethylJ-G-äthyl-2-penem-3-carbonsäure.
  17. 17. (5R)-6-[1'-Hydroxyäthyl]-2-[(1",2",3" yl)-thiomethyl] ^-penem-S-carbonsäure.
  18. 18. iSR)-6- ϊ 1 '-Hydi-uxyätiiyi] -2-1 (pyrazinyl; -thiomethyl] 2-penem-3-carbonsäure.
  19. 19. (5R) -2- (Pyrazinyl) -thiomethyl^-penem-S-carbonsäure.
  20. 20. (5R)-2-[(Pyrazinyl)-thiomethyl]-6-äthyl-2-penem-3-carbonsäure.
    030036/0713
    -A-
  21. 21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR
    worin R Alkyl bedeutet und R",' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem" Acetylenderivat der Formel
    X1C S CY
    worin X1 eine Gruppe der Formel CH„2' darstell':, in der Z'
    030036/0713
    BAD ORIGINAL
    Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Carbaraoyloxy oder eine Gruppe der Formel OR1, OCOR', NHCOR' bedeutet und Y Wasserstoff, nied.Alkyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR oder CH3Z1 ist, wobei R und Z' die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Forniel
    , (HD
    worin R, R"1, X1 und Y die obige Bedeutung haben, umsetzt, welche dann unter basischen Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Fcrmel
    , (IV)
    0OR
    worin R, R"1, Xf und Y die obige Bedeutung haben, isomerisiert wird, wobei X1, wenn es eine andere Bedeutung hat, durch eine
    Gruppe der Formel CH2Z darstellt, in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, und anschließend
    a) die Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der all; gemeinen Formel
    030036/0713
    BAD ORIGINAL
    , (XIV)
    worin R"1 und X die obige Bedeutung haben, reduziert, ozonisiert und hydrolysiert wird, welche dann mit einem geeigneten Ester der Glyoxylsäure der Formel
    CHOCOOR"" ,
    worin R"" die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    er
    , (XV)
    COOR""
    worin X, R"1 und R"" die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird, welche Verbindung in das Chlorderivat der allgemeinen Formel
    R" '
    \ ^SYX
    , (XVI)
    COOR""
    worin X, R"1 und R"" die obige Bedeutung haben, übergeführt wird, welches in das Phosphoran der allgemeinen Formel
    030036/0713
    R1
    -ν
    COOR"1
    , (XI)
    worin X, R"1 und R"" die obige Bedeutung haben, umgewandelt wird, das schließlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) cyclisiert wird, oder
    b) die Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R"
    COOR
    worin η = 1 ist und X, Y, R und R"1 die oben angegebene Be-.deutung haben, selektiv ozonisiert wird, die dann zu einer Verbindung (V), worin η = Null ist, reduziert wird, welche zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (O)
    R1
    , (VI)
    II
    worin X, Y und R"1 die obige Bedeutung haben und η = Null ist, hydrolysiert wird, welche mit einem geeigneten Ester der Glyoxylsäure der rormel
    03003-6/07T3
    BAD ORIGINAL
    CHOCOOR"" ,
    worin R"" die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1"
    (O)
    COOR1
    , (VII)
    worin X7 Y, R"1 und R"" die obige Bedeutung haben und η = Null ist, umgesetzt wird, welche in das Chlorderivat der allgemeinen Formel
    (0)
    JJI
    , (VIII)
    COOR"
    worin X, Y, R111 und R"11 die obige Bedeutung haben und η = Null ist, übergeführt wird, welches in das Phosphoran der allgemeinen Formel _._
    (9)
    0'
    , (IX)
    COOR""
    worin R"', R"1!, X und Y die obige Bedeutung haben, Ph Phenyl
    030036/0713
    BAD ORlGiA
    _ g
    darstellt und η= Null ist, umgewandelt wird, welches zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    -N
    O . PPh3 COOR""
    , (XI)
    worin R"1, R"", X und Ph die obige Bedeutung haben, ozonisiert wird, welche schließlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) cyclisiert wird, oder
    c) die Verbindung der Formel (IV) selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR
    worin η = 1 ist und X, Y, R und R'11 die obige Bedeutung haben, ozonisiert wird, die dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (0)
    R1
    , (VI)
    worin X, Y und R"1 die obige Bedeutung haben und η = 1 ist, hydrolysiert wird, welche mit einem geeigneten Ester der Glyoxylsäure dor Formel
    030036/0 713
    _ iBAD ORfGINAL
    worin R"" die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (O)
    η
    S^ ^X
    COOR1
    , (VII)
    worin X, Y, R"' und R"" die obige Bedeutung haben und η = 1 ist, umgesetzt wird, die in das Chlorderivat der allgemeinen Formel
    (0)
    , (VIII)
    COOR""
    worin X, Y, R"1 und R"" die obige Bedeutung haben und η = Null ist, übergeführt wird, welches in das Phosphoran der allgemeinen Formel
    , (ix)
    worin R"1, R"", X und Y die obige Bedeutung haben, Ph Phenyl darstellt und η = 1 ist, umgewandelt wird, das dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX), worin η = Null ist, reduziert wird, welche zu -einer Verbindung der allgemeinen Formel
    030036/0713
    B A Γ"\ ΛΓ"*Ι/*\ΙΚ I A I
    0 , (XI)
    COOR""
    worin R"1, R""/ X und Ph die obige Bedeutung haben, ozonisiert wird, Vielehe schließlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (T) cyclisiert wird.
  22. 22. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren "verdünnungsmittel oder Träger enthalt.
    030036/0713
    BAD ORIGINAL
DE19803006273 1979-02-24 1980-02-20 Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen Granted DE3006273A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7906634 1979-02-24
GB7932591 1979-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3006273A1 true DE3006273A1 (de) 1980-09-04

Family

ID=26270697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803006273 Granted DE3006273A1 (de) 1979-02-24 1980-02-20 Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Country Status (24)

Country Link
AT (1) AT368506B (de)
AU (1) AU535080B2 (de)
CA (2) CA1154010A (de)
CH (2) CH654831A5 (de)
CS (1) CS226010B2 (de)
DE (1) DE3006273A1 (de)
DK (1) DK159448C (de)
ES (2) ES8200685A1 (de)
FI (1) FI75163C (de)
FR (1) FR2449690B1 (de)
GB (1) GB2043639B (de)
GR (1) GR73623B (de)
HK (1) HK74487A (de)
HU (1) HU182664B (de)
IE (1) IE49407B1 (de)
IT (1) IT1193922B (de)
LU (1) LU82192A1 (de)
NL (1) NL192265C (de)
NO (1) NO161000C (de)
NZ (1) NZ192949A (de)
PT (1) PT70849A (de)
SE (1) SE449489B (de)
UA (1) UA6041A1 (de)
YU (1) YU42964B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2950898A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-03 Bristol Myers Co Neue penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE3312393A1 (de) * 1982-04-08 1983-10-13 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Substituierte penemderivate und neues verfahren zu deren herstellung
EP0110826A1 (de) * 1982-11-16 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag 6-Hydroxyniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0112283A1 (de) * 1982-11-16 1984-06-27 Ciba-Geigy Ag Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3121510A1 (de) * 1980-07-04 1982-06-16 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
EP0070204B1 (de) * 1981-07-15 1987-11-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxyl-Beta-Lactam Verbindungen und ihre Herstellung
AU556854B2 (en) * 1981-12-11 1986-11-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Method for preparing penems derivatives
GB8300295D0 (en) * 1983-01-06 1983-02-09 Erba Farmitalia Penem esters
JPS59152387A (ja) * 1983-02-10 1984-08-31 Shionogi & Co Ltd 新規ペネム化合物
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
US4711886A (en) * 1984-07-02 1987-12-08 Merck & Co., Inc. β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
DE3882730D1 (de) * 1987-02-11 1993-09-09 Ciba Geigy Ag Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren.
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems
US5364768A (en) * 1987-07-07 1994-11-15 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Process for the preparation of penems
IT1286558B1 (it) * 1996-02-27 1998-07-15 Menarini Farma Ind Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici
ATE219085T1 (de) 1997-12-29 2002-06-15 Res Corp Technologies Inc 2-beta-substituierte-6-alkylidenpenizillansäure derivate als beta-laktamase inhibitoren
US6407091B1 (en) 1999-04-15 2002-06-18 Research Corporation Technologies, Inc. β-lactamase inhibiting compounds
US6720445B2 (en) 2000-12-21 2004-04-13 Beacon Laboratories, Inc. Acetyloxymethyl esters and methods for using the same
CA2454413A1 (en) 2001-07-24 2003-03-13 Alamx, L.L.C. 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors
JP2005525399A (ja) 2002-04-04 2005-08-25 アラムクス エルエルシー セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2819655A1 (de) * 1977-05-09 1978-11-23 Ciba Geigy Ag Thia-azaverbindungen mit beta- lactamring
EP0000636A1 (de) * 1977-07-13 1979-02-07 Glaxo Group Limited Penem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, sowie die Azetidinone gebraucht für ihre Herstellung
EP0003960A1 (de) * 1978-02-02 1979-09-19 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2950898A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-03 Bristol Myers Co Neue penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
EP0013067A1 (de) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclische beta-Lactam antibakterielle Mittel, ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte zur Verwendung in solchen Verfahren

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4155912A (en) * 1977-12-14 1979-05-22 Bristol-Myers Company 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
JPS54117459A (en) * 1978-01-20 1979-09-12 Glaxo Group Ltd Novel lactam compound
EP0010358A1 (de) * 1978-09-20 1980-04-30 Glaxo Group Limited Beta-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Präparate, bei ihrer Herstellung verwendbare Zwischenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2819655A1 (de) * 1977-05-09 1978-11-23 Ciba Geigy Ag Thia-azaverbindungen mit beta- lactamring
EP0000636A1 (de) * 1977-07-13 1979-02-07 Glaxo Group Limited Penem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, sowie die Azetidinone gebraucht für ihre Herstellung
EP0003960A1 (de) * 1978-02-02 1979-09-19 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2950898A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-03 Bristol Myers Co Neue penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
EP0013067A1 (de) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclische beta-Lactam antibakterielle Mittel, ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte zur Verwendung in solchen Verfahren

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MORIN-GORMAN: Chemistry and Biology of ?-Lactam Antibiotics, Academic Press, 1982, Vol. 2, S.339-344, 352-358
MORIN-GORMAN: Chemistry and Biology of beta-Lactam Antibiotics, Academic Press, 1982, Vol. 2, S.339-344, 352-358 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2950898A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-03 Bristol Myers Co Neue penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE3312393A1 (de) * 1982-04-08 1983-10-13 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Substituierte penemderivate und neues verfahren zu deren herstellung
AT381943B (de) * 1982-04-08 1986-12-10 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von 2-heterocyclylthio- methylpenemverbindungen und deren salzen
EP0110826A1 (de) * 1982-11-16 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag 6-Hydroxyniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0112283A1 (de) * 1982-11-16 1984-06-27 Ciba-Geigy Ag Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren

Also Published As

Publication number Publication date
CA1212665B (en) 1986-10-14
NZ192949A (en) 1984-03-16
SE449489B (sv) 1987-05-04
GB2043639B (en) 1983-07-20
ATA91980A (de) 1982-02-15
IE800338L (en) 1980-08-24
ES495977A0 (es) 1981-10-01
FI75163C (fi) 1988-05-09
IT1193922B (it) 1988-08-31
FI800493A7 (fi) 1980-08-25
DK77580A (da) 1980-08-25
UA6041A1 (uk) 1994-12-29
CS226010B2 (en) 1984-03-19
NL8001012A (nl) 1980-08-26
IT8020021A1 (it) 1981-08-19
ES488886A0 (es) 1981-11-16
IE49407B1 (en) 1985-10-02
SE8001424L (sv) 1980-08-25
ES8200685A1 (es) 1981-11-16
NL192265C (nl) 1997-04-03
LU82192A1 (fr) 1980-06-06
YU46180A (en) 1983-02-28
AT368506B (de) 1982-10-25
FI75163B (fi) 1988-01-29
GB2043639A (en) 1980-10-08
DK159448C (da) 1991-03-04
NO161000C (no) 1989-06-21
AU5567080A (en) 1980-09-11
FR2449690B1 (fr) 1986-06-13
GR73623B (de) 1984-03-26
FR2449690A1 (fr) 1980-09-19
YU42964B (en) 1989-02-28
DK159448B (da) 1990-10-15
HK74487A (en) 1987-10-23
CH651570A5 (de) 1985-09-30
AU535080B2 (en) 1984-03-01
HU182664B (en) 1984-02-28
ES8107224A1 (es) 1981-10-01
NL192265B (nl) 1996-12-02
NO161000B (no) 1989-03-13
CH654831A5 (de) 1986-03-14
CA1154010A (en) 1983-09-20
PT70849A (en) 1980-03-01
NO800501L (no) 1980-08-25
IT8020021A0 (it) 1980-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3006273A1 (de) Verbindungen mit beta - lactamgeruest, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0003960B1 (de) 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH646173A5 (de) Thia-azaverbindungen mit beta-lactamring.
LU82066A1 (de) 2-penem-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
CH663024A5 (de) Verfahren zur herstellung von penemderivaten.
DE69319764T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Beta-Lactamderivaten und Zwischenprodukt für ihre Synthese
DE2922590A1 (de) Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung
CH632271A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinen.
CH617677A5 (de)
DE3382761T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.
CH636618A5 (en) 1-Oxadethiacepham compounds, and a process for preparing them
KR840000865B1 (ko) β-락탐-함유 항균제의 제조방법
DE3008316C2 (de) 6-&amp;beta;-Jodpenicillansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
DE3344317C2 (de)
CH662349A5 (de) Verfahren zur herstellung von azetidin-2-onen.
DE69807722T2 (de) Carbapenemderivate
DE2406165A1 (de) Azetidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3215103A1 (de) 3-substituierte alkyl-2-azetidinone
DE3752124T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penem Derivaten und Zwischenprodukte zu dieser Herstellung
EP0517065A1 (de) Tetrazyklische beta-Lactam Antibiotika und Verfahren zur ihrer Darstellung
CH624412A5 (en) Process for preparing ylid compounds
DE69427100T2 (de) Herstellung von Beta-lactamverbindungen und Zwischenprodukte
EP0023887A2 (de) 3-Substituierte bicyclische Azetidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, sowie deren Herstellung
Brain et al. Syntheses based on 1, 2-secopenicillins. Part I. Oxidation
DE3323117A1 (de) Leicht spaltbare carbonsaeureester und ihre verwendung bei der synthese von penemen und anderen (beta)-lactam-antibiotika

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8181 Inventor (new situation)

Free format text: FOGLIO, MAURIZIO FRANCESCHI, GIOVANNI SCARAFILE, COSIMO, MAILAND/MILANO, IT ARCAMONE, FEDERICO, NERVIANO, MAILAND/MILANO, IT SANFILIPPO, AURORA, DR., MAILAND/MILANO, IT

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR.

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition