[go: up one dir, main page]

PL89668B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL89668B1
PL89668B1 PL1971148339A PL14833971A PL89668B1 PL 89668 B1 PL89668 B1 PL 89668B1 PL 1971148339 A PL1971148339 A PL 1971148339A PL 14833971 A PL14833971 A PL 14833971A PL 89668 B1 PL89668 B1 PL 89668B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
groups
parts
acid
group
Prior art date
Application number
PL1971148339A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL89668B1 publication Critical patent/PL89668B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin, które mozna stosowac jako srodki przeciwbakteryjne, dodatM do pasz, oraz ja¬ ko srodki lecznicze dla drobiu, zwierzat i ludzi, sluzace do leczenia chorób zakaznydh wywolanych bakteriami gramdodatniimi i gramujemnymi zwlasz¬ cza bakteriami Klebsiella.Srodki przediwbakteryjne, jak arripicylina (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 2 965 648) sa bar¬ dzo skuteczne przy leczeniu infekcji wywolanych bakteriami gramdodatnimi i gramujemnymi Nie zwalczaja one jednak skutecznie infekcji wywola¬ nych bakteriami Klebsiella.Karbenicylina (opisy patentowe St. Zjedn. Ame¬ ryki nr nr 3 142 673 i 3 282 926) jest skuteczna u ludzi przy infekcjach wywolanych bakteriami Kleb¬ siella przy przedluzonym, wysokim dawkowaniu, które mozna osiagnac tylko przez infuzje.Wynalazek dotyczy kwasów 6-/a-3-acyloureftdo- -acetamido/-penicylanowych, w których atom wo¬ doru przy atomie azotu znajdujacym sie w poloze- / niu 3 jest zastapiony innymi podstawnikami.Kwasy 6/a-3-acyloureidoacetamido/^penicylanowe sa opisane w holenderskich opisach patentowych nr nr 6 901646 d 6 908 909, opisach patentowych St.Zjedn. Ameryki nr nr 3 479 399, 3 483 188, 3 481922 i opisie patentowym RFN nr 195*9 920, przy czym wszystkie te kwasy 3-acyloureidoaceta'midopenicy- lanowe, w odróznieniu od kwasów pendcylanowych otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku ma¬ lo ja atom wodoru przy atomie azotu znajdujacym sie w polozeniu 3 grupy acyloureidowej.Stwierdzono, ze nowe penlicyliny zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rach 13, 14 lub 15, zwlaszcza grupe o wzorze 50, 51, 52, 53 luib 54, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, rodnik alkenylowy zawierajacy do 10 atomów wegla, wi¬ nylowy, cykloalkilowy, cykloalkenylowy zawieraja¬ cy do 10 atomów wegla, arylowinylowy, nizszy rod¬ nik jedno-, dwu- i trójchlorowcoalkilowy, nizsza grupe jednoalkiloamdnowa, nizsza grupe dwualkilo- amlinowa, jednoaryloaminowa, nizsza grupe arylo- aMloaminowa, grupe alkoksylowa zawierajaca do 8 atomów wegla, cykloalkoksylowa zawierajaca do 7 atomów wegla, aryloalkoksylowa zawierajaca do 8 atomów wegla, aryloksylowa, nizsza grupe aiki- lo-0-V-, nizsza grupe aM'lo-S-V-, grupe N-=C-V, nizsza grupe alkilo-0-CO-V, nizsza grupe dwualki- loamino-CO-V-, grupe o wzorze 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 lub 26, V oznacza dwuwartoscio- wy rodnik organiczny o 1—3 atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 0—2 d R1} R2 i R3 ozna¬ czaja atomy wodoru, grupy nitrowe, nlitrylowe, nizsze grupy dwualkiloaminowe, nizsze grupy dwu- alikiloaminokaribonylowe, nizsze grupy alkanoilo- aminowe, nizsze igrupy alkoksykarbonylowe, nizsze grupy alkanotiloksylowe, nizsze rodniki 'alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy sulfamylowe, ato¬ my chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupy trójfluo- 89 66889 668 rometylowe, Y oznacza rodnik alkilowy zawiera¬ jacy do 10 atomów wegla, alkenylowy zawierajacy do 10 atomów wegla, winylowy, propenyiowy, cy- kloalkiiowy d cykloalkenylowy zawierajacy do 10 atomów wegla, nizsza grupe jedno-, dwu- lub trój- chlorowcoalkilowa, rodnik aryloalkilowy zawiera¬ jacy do 8 atomów wegla, rodnik arylowy lub grupe heterocykliczna, «-Z— oznacza grupe dwuwartoscio- wa o wzorze WCH^—, 27, -hO^CH^-, ^-S—/CK2/m_1—i 28, 29, «-/CH=CH/2—, m ozna¬ cza liczbe calkowita 3—5, przy czym strzalka w gruplie dwuwartosciowej -<-Z— oznacza, ze zwia¬ zanie obu wolnych wartosciowosci grupy -<-Z— z atomem N i atomem C w grupie o wzorze 14 nie jest dowolne lecz przebiega w sposób zaznaczony strzalka, Q oznacza dwuwartoisciowa grupe o wzo¬ rach 30, 31 lub 32, w których p i g=0, 1, 2 lub 3 a p+g=l, 2 lub 3, o wzorze 33, o wzorach 34, , 36, w których p i g=0 lulb 1, a p+g=0 lub 1, lub wzorach 37, 38 i 39, przy czym w wymienio¬ nych wzorach E oznacza atom tlenu lub siarki, • G oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, Ri i Rj oznaczaja atomy wodoru, grupy nitro¬ we, cyjanowe, nizsze grupy dwuaikiloaminowe, nizsze grupy dwualMloaminokaribonylowe* nizsze grupy alkanoiloaminowe, nizsze grupy alkoksykar- -bonylowe, nizsze grupy alkanoilolksylowe, nizsze rodniki alkiilowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy sulfamylowe, atomy chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupy trójfluorometylowe, przy czym strzalka w dwuwartosciowej grupie o wzorze 40 oznacza, ze wiazanie obu wolnych wartosciowosci tej gru¬ py z obu atomami azotu grupy o wzorze 15 nie jest dowolne lecz przebiega w sposób zaznaczony strzalka, M oznacza grupe o wzorze 41 lub 42, w którym p i g=0, 1 lub 2, a p+g=2 lub 3, lub wzorze 43, w którym p i g=0, 1 lub 2, a p+g= =2 lub 3 i których E i G maja wyzej podane znaczenie, B oznacza grupy o wzorach 44, 45, 46 lub 47, przy czym we wzorze 44 R4, R5 i R6 ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rod¬ niki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nlizsze gru¬ py alkilótio, nizsze grupy laLkilotionylowe, nizsze grupy alkilosulfonylowe, nitrowe, nizsze grup dwuailkiloaminowe, nizsze grupy alkanoiloaminowe, hydroksylowe, nizsze grupy alkandiloksylowe, przy czym zwiazki o wzorze 1 w stosunku do centrum asymetrii C moga miec konfiguracje jednego z dwóch mozliwych diastereoizomerów o konfiguracji RiS lulb stanowic mieszanine obu diastereoizome¬ rów oraz ich niletoksycznych, stosowanych w far¬ macji soli, "otrzymuje sie na drodze reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 2 z produktem reakcji zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym [T-W]+W—, w którym T oznacza grupe o wzorze ogólnym 6, 7, 8 lub 9, w których to wzo¬ rach R9 ma wyzej podane znaczenie, R10 ma zna¬ czenie R* lub oznacza rodnik fenylowy, Rn ozna¬ cza dwuwartosciowy rodnik o wzorach -/CH2/4-, -/CH^/s- lub -/CH2/2-0-/iCH2/2-l a W oznacza atom chlorowca lub grupe azydku, w bezwodnych lub zawierajacych wode, obojetnych rozpuszczalnikach organicznych w obecnosci zasady.Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie w spo- s6b polegajacy na tym, ze reaguje sie kwasy kar¬ boksylowe o przeksztalconej grupie karboksylowej, korzystnie w postaci ich roztworu w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym z roztwo¬ rem kwasu 6-aminopenicylanowego w wodzie, w rozpuszczalnikach bezwodnych lub zawierajacych wode w obecnosci zasady. Jako rozpuszczalniki dla kwasów karboksylowych o przeksztalconej grupie karboksylowej stosuje slie w srodowisku reakcyj¬ nym zawierajacym wode, np. aceton, czterowodoro- furan, dioksan, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy i szesciometylotrójamid kwasu fos¬ forowego, a w bezwodnym srodowisku reakcyjnym korzystnie chlorek metylenu i chloroform.Kwas 6-aminopenicyianowy wprowadza sie do reakcji korzystnie w postaci roztworu jego soli z zasada w wodzie lub mieszaninie wody z rozpusz¬ czalnikiem mieszajacym sie z woda lub w bezwod¬ nym rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami, oprócz wody sa: aceton, cztero- wodorofuran, dioksan, acetonitryl, dwumetylofor¬ mamid, sulfotlenek dwumetylowy, szesdiometylo- trójamid kwasu fosforowego i izopropanol dla sro¬ dowiska reakcyjnego zawierajacego wode, a dla srodowiska bezwodnego, oprócz wymienionych roz¬ puszczalników, korzystnie chlorek metylenu i chlo¬ roform.W celu przeprowadzenia kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego w jego sól z zasada, rozpuszczona w roz¬ puszczalniku, stosuje sie jako odpowiednia zasade, w srodowisku reakcji wodnym lub zawierajacym wode, przykladowo zasady nieorganiczne takie jak weglan sodu, wodorotlenek sodu, kwasny weglan sodu i odpowiednie zwiazki potasowe i wapniowe, tlenek magnezu lub weglan magnezu lub substan¬ cje buforowe, a w bezwodnym srodowisku reakcji stosuje korzystnie trójetyloamine, pirydyne, dwu- etyloamine, N-etylopiperydyne lub'N-etylomorfola¬ ne. Reakcje kwasów karboksylowych stanowiacych produkt reakcji zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem [T-W]+W-, z przeksztalcona grupa karboksylowa, z 'kwasem 6-aminopenicylanowym, w srodowisku wody lub srodowisku zawierajacym wode, mozna prowadzic przy wartosci pH wynoszacej korzystnie 6,5^8, lub tez przy wartosci pH okolo 3.Jak w wiekszosci Teakcji chemicznych mozna sto¬ sowac wyzsze lub nizsze temperatury niz takie, jak podano w przykladach. Przy stosowaniu tempera¬ tur znacznie rózniacych sie od podanych w przy¬ kladach zachodza w zwiekszajac^rn sie stopniu re¬ akcje uboczne, które obnizaja wydajnosc i wply¬ waja niekorzystnie na czystosc produktów. Nad¬ miernie obnizona temperatura reakcji zmniejsza bardzo szybkosc reakcji powodujac zmniejszenie wydajnosci. W reakcji kwasów karboksylowych z przeksztalcona grupa karboksylowa z kwasem 6- -aminopenicylanowym lub silalowanymi kwasami 6-amlLnopenicyianowymi o wzorach ogólnych 3 i 4 korzystna temperatura wynosi od —20°C do 30°C.Tylko w przypadkach, w których kwasy karboksy¬ lowe z przeksztalcona grupa karboksylowa nie sa wystarczajaco trwale lub powstaje niebezpieczen¬ stwo, ze moze nastapic racemizacja w optycznie czynnym centrum znajdujacym sie w sasiedztwie grupy karboksylowej, reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze ponizej —20°C. 40 45 50 51 605 W reakcji kwasów kanboksylowyeh o przeksztal¬ conej grupie karboksylowej (produkt reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 5 ze zwiiazkliem o wzorze [T-W]+W_) z kwasem 6Haminopenicylanowym lulb zwiazkami o wzorach ogólnych 3 i 4 skladniki reakcji wprowa¬ dza sie w ilosciach równomolowych. Mozna jednak jeden ze skladników reakcji wprowadzic w nad¬ miarze, celem ulatwienia oczyszczania lub otrzy¬ mywania w stanie czystym zadanej penicyliny i zwiekszenia jej wydajnosci. Np. mozna wprowadzic kwas 6-aminopenicylanowy lub zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4 w nadmiarze wynoszacym 0,1 do okolo 0,4 równowaznika molowego i tym samym uzyskac lepsze wykorzystanie kwasów karboksylo- wych o przeksztalconej grupie karboksylowej. W koncowej obróbce mieszaniny reakcyjnej i wydzie¬ laniu penicyliny mozna latwo usunac ewentualnie obecny kwas 6-aminopenicylanowy wykorzystujac jego bardzo dobra rozpuszczalnosc w wodnych kwa¬ sach mineralnych. Resztki obecnego kwasu karbo- ksylowego o przeksztalconej grupie karboksylowej o wiele trudniej oddziela sie od wytworzonej pe¬ nicyliny.W reakcji kwasów karboksylowych o przeksztal¬ conej grupie karboksylowej, z kwasem 6-aminope- nicylanowym o wzorze 2 lub zwiazkami o wzorach ogólnych 3 i 4 ilosc wprowadzonych zasad zalezy od utrzymania zalozonej wartosci pH.W przypadku gdy nie prowadzi sie pomiaru i ustawienia wartosci pH, lub gdy z powodu braku dostatecznej ilosci wody w rozcienczalniku takich pomiarów nie mozna przeprowadzic, wprowadza sie w przypadku stosowania kwasu 6-aminopenicyla- nowego i bezwodnego srodowiska reakcji okolo 1,5—2,5 równowazników zasady.Obróbke koncowa wsadów reakcyjnych sluzacych do wytwarzania penicylin wedlug wynalazku lub ich soli prowadzi sie w sposób ogólnie znany i sto¬ sowany przy wydzielaniu penicylin.Kwasy karboksylowe o przeksztalconej grupie karboksylowej wytwarza sie przez reakcje zwiaz¬ ku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze [T-WJ+W-, uzytym w ilosci 1 równowaznika molowego w bez¬ wodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci okolo 1 równowaznika molowego trze¬ ciorzedowej zasady organicznej, w temperaturze od okolo —60°C do 30°C, korzystnie od -i30°C do °C.Otrzymane w tej reakcji kwasy karboksylowe o przeksztalconej grupie karboksylowej korzystnie nie poddaje sie wydzielaniu, lecz razem z rozpu¬ szczalnikami, w którym sie znajduja, stosuje sie do reakcji z kwasem 6-aminopenicylanowym lub zwiazkiem o wzorach ogólnych 3 lub 4.Kwasy 'karboksylowe o wzorze ogólnym 5 prze¬ prowadza sie w pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 10 w sposób polegajacy na tym, ze naj¬ pierw przeprowadza sie zwiazki o wzorze ogólnym 11, w bezwodnym obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, np. acetonie, czterowodorofuranie, chlorku metylenu, dioksanie, chloroformie lub dwumetyloformamidzie, w obecnosci co najmniej i korzystnie 1 równowaznika trzeciorzedowej zasady, korzystnie trójetyloaminy, w temperaturze od o- kolo —25°C do 25°C, korzystnie —10°C, za pomoca 668 6 chlorku tionylu, z utworzeniem równowaznika mo¬ lowego chlorowodorku zasady, w nieznany zwia¬ zek posredni, którego nie wydziela sie, lecz na¬ stepnie poddaje sie reakcji z 1 równowaznikiem kwasu kanboksylowego o wzorze 5, w obecnosci do¬ datkowego równowaznika molowego zasady orga¬ nicznej, korzystnie tróje^oamdny, w temperaturze od okolo -25°C do 25°C, korzystnie od — 10°C do °C. Po odsaczeniu chlorowodorku zasady mozna wydzielic odpowiedni zwiazek o wzorze 10 przez odparowanie rozpuszczalnika i ewentualne przekryc stalizowanie z obojetnych rozpuszczalników, lub w przypadku gdy substancja nie jest krystaliczna mo¬ zna oczyscic ja przez krótkie przemywanie, na przy- klad roztworu eterowego lub benzenowego wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego w mozli¬ wie niskiej temperaturze.Kwas 6-aminopenicylanowy, stosowany jako sub¬ stancja wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku, mozna uzyskac w znany sposób przezN rozszcze-* pienie penicylny G lub w procesie fermentacyj¬ nym, lub pTzez rozszczepienie chemiczne (holender¬ ski opis patentowy 67/H3 809).Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 5 wy¬ twarza sie z aminokwasów o wzorze ogólnym 12 przez ich reakcje ze zwiazkami o wzorze ogól¬ nym A-CO-W, w których A, B, W i C maja wy¬ zej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze ogólnym ^A-OO-W, w przypadku gdy W oznacza atom chlo¬ rowca, uzyskuje sie wedlug sposobów podanych w opisie patentowym RFN DOS nr 1793 287, opisie patentowym lUftN nr 1 259 871, opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3 276 6|18 i nr 3 337 621 i ja¬ ponskim wylozeniu patentowym nr 12 921/64. Po¬ nadto niektóre zwiazki o wzorze ogólnym A-OO-W, w którym W oznacza atom chlorowca wytwarza sie z odpowiednich amidów przez metalizowanie me- tylolitem przy amidowym atomie azotu i nastepnie reakcje z fosgenem. Zwiazki o wzorze ogólnym A-OO-W, w którym W oznacza atom chlorowca i 40 A oznacza grupe o wzorze 15, otrzymuje sie, jak to podano dokladnie w przykladach, przez reakcje cyklicznych moczników o wzorze 48 z fosgenem.Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego o wzorze [T- 45 -W]+W-, w którym T oznacza grupe o wzorze 6, 7 i 9 jest opisane w literaturze (J. med. Chem. 9/1966/ strona 980, Ber. 96/1963/ strona 2681, Tetra- hedron 17/1902!/ strona 114). Reagent [T-W]+W~, w którym T oznacza grupe o wzorze ogólnym 8 o- 50 trzymuje sie z N,N'-dwumetyloetylenodwiiaminy, która przeprowadza sie w zwiazki N,N'-bis-trój- metylosililowy i/reaguje sie z fosgenem do odpo¬ wiedniego cyklicznego mocznika, który z kolei pod¬ daje sie reakcji z fosgenem. 55 Przy próbie otrzymywania niektórych penicylin wedlug wynalazku w znany sposób z chlorków kwasowych, otrzymanych z kwasów o wzorze ogól¬ nym 5 i chlorku tionylu, oraz z kwasu 6-amino- penicylanowego otrzymano mieszanine kilku peni¬ cylin, w której w ogóle nie bylo, lub byla- tylko 60 w malej ilosci poszukiwana penicylina wytwarzana w inny jednolity sposób z ampicyliny i odpowie¬ dniego chlorku kwasowego A-OO^Cl, wzór ogólny . Wynikalo to z porównania spektrum bakteryj- M nego „in vitro" i chromatogramu cienkowarstwo-7 89 668 8 wego, Przy próbie otrzymywania penicyliny wedlug wynalazku w znany sposób z mieszanych bezwod¬ ników, otrzymanych z kwasów i chloromrówczanu etylu, oraz kwasu aminopenicylanowego mozna u- zyskac tylko z 20% wydajnoscia etoksykarbonylo- penicyline.Skutecznosc chemoterarautyczna nowych penicy¬ lin zbadano in vivo i in^itro. Oznaczenie wartosci hamujacych in vitro (MHK — minimalne stezenie hamujace) przeprowadzono w cieklym srodowisku w probówkach z malejacym rozcienczeniem, przy czym odczyt przeprowadzono po 24 godzinnej in¬ kubacji w temperaturze 37°C. MHK. wystepuje w probówce z szeregu rozcienczen, w której brak jest zmetnienia. Jako pozywke stosowano srodowisko 0 nastepujacym skladzie: Lab Lemco /OXOiD/ 10 g, pepton /DiFOO/ 10 g, NaCl 3 ig, D-/+/-de^stro- za/Merck/ 10 g i bufor o pH=7,4 1000 ml. Spek¬ trum dzialania obejmuje zarówno bakterie gram- dodatnie, jak ii gramujemne. Szczególna zaleta pe¬ nicylin wedlug wynalazku jest skutecznosc in vitro (tablica 1) jak i w doswiadczeniach na zwierzetach przeciwko bakteriom Klebsiella odpornym na peni¬ cyline i karbenicyline oraz bakteriom Proteus od¬ pornym na ampicyline. Ponadto skutecznie dzia¬ laja in vitro i in vivo przeciwko rodzajom Pseudo- monos odpornym na penicyline. Stezenie potrzebne do zniszczenia bakterii osiaga sie w serum po po¬ daniu pozajelitowym. Doskonale dzialanie uzyskuje sie zarówno w dawce jednorazowej, jak i wielo¬ krotnej. Resorpcja nowych penicylin po podaniu podskórnym nastepuje bardzo szybko i szczytowe stezenie osiaga sde po 10 minutach. Wydzielanie za¬ chodzi przewaznie równiez szybko.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa odporne na kwasy. Przy wartosci pH=l u- trzymuja one aktywnosc mikrojbiologiczna w ciagu 1 godziny. Niektóre z nowych penicylin sa dosko¬ nale znoszone, co szczególnie wyraznie jest wido¬ czne przy podaniu dozylnym bardzo wysokiej daw¬ ki, która jest znoszona bez komplikacji.Penicyliny wedlug wynalazku mozma stosowac same lub podawac po przeprowadzeniu w znany sposób w preparaty przy uzyciu stosowanej w far¬ macji substancja podlozowej. Do stosowania do¬ ustnego mozna je podawac w postaci tabletek, któ¬ re moga zawierac dodatkowo skrobie, cukier mle¬ kowy, pewne igatunki tlenków glinu, itp., lulb w postaci kapsulek, kropel lub granulatów, same, lub, z takimi samymi lub równowaznymi dodatkami.Mozna je równiez podac doustnie w postaci soków lub zawiesin, które do takich celów moga zawie¬ rac substancje korygujace smak lub barwniki.Ponadto penicyliny wedlug wynalazku mozna po¬ dawac pozajelitowe, np. domiesniowo, podskórnie lub dozylnie, ewentualnie jako kroplowe wlewanie przedluzone. W przypadku podawania pozajelito¬ wego stosuje sie najlepiej sterylne roztwory, które moga zawierac inne skladniki, np. chlorek sodu lub glikoze w celu nadania izotonicznosci roztworowi.W celu przygotowania takich roztworów penicy¬ liny te uzywa sie w postaci suchej, umieszczone w ampulkach. Przy podawaniu doustnym i pozaje¬ litowym dawka wynosi korzystnie 25 000—1 000 000 E/jednostka wagi ciala/dzien. Mozna ja podac je¬ dnorazowo lub jako wlewanie przedluzone lub mozna rozdzielic na kilka dawek mniejszych. Do leczenia miejscowego mozna stosowac otrzymywa¬ nie z penicylin wedlug wynalazku masci lub pudry.Nizej podane przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania nowych penicylin. Zawartosc 0-lakta- mu w penicylinie oznacza sie jodometrycznie. Wszy¬ stkie substancje wymienione w opisie maja widma w podczerwieni odpowiadajace ich budowie. Widma NMR penicylin ustalono w roztworze CDfOD; sy¬ gnaly podane w przykladach odpowiadaja skali T i sa one zgodne z odpowiednia budowa struktural¬ na. Liczby (E/ml) oznaczajace skutecznosc dziala¬ nia przeciwko okreslonym 'bakteriom sa minimal¬ nymi stezeniami hamujacymi, ustalonymi po 24 go¬ dzinach inkubacji w próbie kolejnych rozcienczen przeprowadzonej w probówkach. W próbie sku¬ tecznosci na zwierzetach „A" oznacza, ze odpowie¬ dnia penicylina w próbie na myszy przy podskór¬ nym podawaniu przeciwko Proteus vulgaris 1017 jest skuteczniejsza od ampicyliny, a „B" oznacza, ze przy stosowaniu przeciwko Klebsiella aerobakter 63 jest skuteczniejsza od ampicyliny i karbenicy- liny. Przy obliczaniu danych analitycznych u- wzgledniono -zawartosc wody w penicylinach.Przyklad I. Sól sodowa D-a-/3-acetylo-3-al- liloureido/-benzylopeniCyliny Rozpuszcza sie bez dostepu wilgoci 5,5 czesci wagowych kwasu D-a-/3-acetylo-3-alliloureido/-a- -fenylooctowego w 50 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu i dodaje sie przy chlodzeniu 2,0 czesci wagowe trójetyloaminy. Nastepnie chlodzi sie od —S°C do — 10°C i w ciagu kilku minut po¬ daje sie w kilku porcjach 3,6 czesci wagowe chlor¬ ku czterometylochloroformamidyniowego. Miesza sie w ciagu 30 minut w podanej temperaturze, od¬ sacza sie ewentualnie obecne skladniki nierozpu¬ szczalne, nie dopuszczajac do ogrzewania sie roz¬ tworu do temperatury powyzej 0°C. Przesacz chlo¬ dzi sie do temperatury — 10°C i wprowadza sie go w jednej porcji do ochlodzonego do temperatury —10°C roztworu 4,1 czesci wagowych kwasu 6-ami- nopenicylanowego i 3,4 czesci wagowych trójety¬ loaminy w 50 czesciach wagowych dwucMorometa- nu. W tym celu kwas amainopenicylanowy miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej z trójetyloamina i 2 czesciami wagowymi startego w mozdzierzu sita molekularnego (Zeolith VS 10-2), nastepnie saczy sie bez dostepu wilgoci a przesacz wprowadza sie do reakcji. Polaczone roztwory po¬ zostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C i nastepnie wylewa sie do 100 czesci objetos¬ ciowych wody. Doprowadza sie do wartosci pH= =6,5, oddziela sie faze dwuchlorometanowa, a fa-i ze wodna pokrywa sie 200 czesciami objetoscio¬ wymii mieszaniny octanu etylu i eteru w stosunku 1:1. Przy intensywnym mieszaniu i chlodzeniu lo¬ dem traktuje sie wystarczajaca iloscia 2n kwasu solnego w celu doprowadzenia warstwy wodnej do wartosci pH=2,0. Faze organiczna oddziela sie, przemywa sie 2X40 czesciami objetosciowymi wo¬ dy i suszy sie w lodówce za pomoca MgSC4 w ciagu 2 godzin. Traktuje sie 20 czesciami objeto¬ sciowymi In roztworu soli sodowej kwasu 2-ety- loheksanokarboksylowego w eterze zawierajacym 40 45 50 55 6089 668 9 10 o CU W 8 = A A 1 g CM o 3 A T § 3 cu 5h cd .d "a cd +-» CO a to Ph cd & I 7 i i A I i—I O O CO t- s a i A A A A A A A i A A A A T A A A 4 A 9 1 I I O CM i-H 1 O *M i-H I 8| g A A <3 00 I 7 3 l U i i—i 2 i-H I O 1 A A I i cd a -S ¦ CU -£" fl u o I l-H 1 I I A A A89 668 11 12 <* 12 | 13 r o l—i Oi 00 t- co LO -^ co Cd 1—1 —100 00 o V 1 o I o CVI i o CM 1 O o r-H 1 O o CV! i O I o" T o" ° LO A co co 100—500 co; o V 1 o o 7 o CVJ o 1—1 1 o cvi o o 1—1 1 o § 7 o cvi o 7 ° CVI o 7 8 ° cvi 1 lO A M o" LO co 100 . i-H ! o lO o LO o lO o LO LO cg ° LÓ « K io es co" LÓ co o" V ° LO cvT 1—1 CM o o i-H o o o 1—( i-H LO *! co" LO *vl A LO *! cvi ° LO co 1—1 o o CVI LO cvi LO CVI o LO o LO LO CM cvf i-H ° LO ° A 8 co co ° LO co t- V o o cvi LO, cvp LO^ cvT i-H o LO o o i-H o o o LO LO co" lO cvi A cvi co" LO cvi co V CM LO^ cvT i^H LO CM o LO o o o LO LO cvi LO CM co" LO Cvf A CM co" < LO LO co V LO^ CM" LO^ cm" o LO O o LO CM 8 LO^ cm" i-H LO esT T-H 9 CM co" co 1 00 L V o o CM LO^ cm" LO^ cm" I o o 1 1 LO *! co" LO cm" ° A CVI i—1 co" 12,5 00 L O V o o CM LO^ cvT LO CM co" LO CM cm" i-H LO co" LO^ cm" i-H LO CM co" « CM co" O lO ° 00 L V CM LO CM LO^ cm" o o o o o o 1—1 o 3 co" K A LO co" 1—I LO ° LO 00 V o o CM ^3 CM cm" i^H ° i-H ° O o l—1 LO^ cm" 1—1 LO CM <* A LO CM^ co" CM LO89 668 13 14 metanol, mieszanine zateza sie w znacznym stop¬ niu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 0°C, rozpuszcza sie w równiez wystarczajacej ilosci metanolu i wytraca sie przy silnym wstrzasaniu sól sodowa penicyliny przez wprowadzenie nad¬ miaru eteru. Wydajnosc: tf7%; zawartosc P-lakta- mu: 81%. Obliczono: 51,4% C, 5,3% H, 10,9% N, 6,2% S; otrzymano: 51,5% C, 6,0% H, 10,3% N, ,5% S. Produkt wedlug widma w podczerwieni i chromatogramu cienkowarstwowego jest identyczny z preparatem porównawczym, wytworzonym z am¬ picyliny i chlorku kwasu N-acetylo^N-allilokarba- minowego.Przyklad II. Sól sodowa D-a-/3-y^chlorotou- tyrylo-3-metyloureido/-benzylopenicyldny Wedlug przykladu I otrzymuje ,sie roztwór z 6,25 czesci wagowych kwasu D-«-/3-Y-chlorobutyry- lo-3-metyloureido/-fenylooctowego i 3,6 czesci wa¬ gowych chlorku czterometyloohloroformamidynio- wego i utrzymuje sie go w ciagu 1,5 godziny w temperaturze od —8°C do —10°C. Nastepnie laczy sie z roztworem 4,1 czesci wagowych kwasu 6- -aminopenicylanowego i 3,4 czesci wagowych trój- etyloaminy w dwuchlorometanie, który uprzednio utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym postepuje sie wedlug przykla¬ du I. Wydajnosc: 62%; zawartosc P-laktamu 84%.Obliczono: 48,0% C, 5,1% H, 6,4%- Cl, 10,2% N, ,8% S; otrzymano: 48,1% C, 5,2% H, 5,8% Cl, 9,9% N, 6,4% S. Sygnaly NMR przy T=2,3—2,9 (5H), 4,45 <1H), 4,55 (2H), 5,8 (1H), 6,4V(2H), 6,75 (3H), 7,3 (2H), 7,9 (2H) i 8,5 ppm (OH).Przyklad III. Postepuje sie wedlug przykla¬ du II z ta .róznica, ze stosowany tam kwas D-a-/3- -Y-chlorobutyrylo-3-.metyloureido/-fenylooctowy za¬ stepuje sie kazdorazowo 0,02 mola nastepujacych kwasów: kwas D-a-/3-p-chloropropionylo-3-metylo- ureido/-fenylooctowy, kwas D- tyrylo-3-metyloureido/-fenylooctowy, kwas B-a-/3- -Y-trójchlorolbutyrylo-3-metyloureido/^fenylooctowy, kwas D-a-/3-Y-trójchIorobutyrylo^3-j3-chloroetylo- ureddo/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-cynamoilo-3-me- tyloureido/nfenylooctowy, kwas D- rowodorobenzoilo]-3-metyloureido/-fenylooctowy lub kwas D-a-/3-szesciowodorabenzoilo-3-metyloureido/- -fenylooctowy. Otrzymuje sie odpowiednio naste¬ pujace penicyliny w postaci ich soli sodowych: D-a-/3-P-chloropropionylo-3-metyloureiido/-toenzyilo- penicylana, D-a-/3-Y-trójfluorobutyrylo-3-metyloure- ido/-benzylopenicylina, D-aH/3-Y-trójchlorobutyryilo- -3-metyloureido/-1benzylopenicylina, D-cin/3-Y-trój- chloroibutyrylo-3-P-chloroetyloureido/^benzylopeni- cylina, D-a-/3-cynamoilo^-metyloureido/-benzylo- penicylina, D-a-/3H[l,2,5,6-czterowodorobenzoilo]-3- •-metyloureidoZ-toenzylopenicylina lub D-a-/3-sze- sciowodorobenzodlo-3-metyloureido/-benzylopenicyli- na.Przyklad IV. Sól sodowa D,L- -3nme'tyloiureido/-p-metylobenzyllope(nicyliny Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladów I i II z 5,5 czesci wagowych kwasu D,L-a-/3-ben- zoilo-3-.metyloureido/-p-toililooctowego, 3 czesci wa¬ gowych chlorku czterometylochloroformamidynio- wego i 4,35 czesci wagowych kwasu 6-aminopeni- cylanowego. Wydajnosc: 59%; zawartosc P-laktamu: 84%. Obliczono: 54,5% C, 5,3% H, 9,7%N, 7,9% S; otrzymano: 54,9% C, 5,9% H, 9,5% (5,6%) S. Sygna¬ ly N(MR przy *T=2,5 (5H), 2,5—3,0 (4H), 4,3—4,65 (3,0H), 5,8 (1H), 6,9 <3H) i 8,2^8,5 ppm (6H). Sku¬ tecznosc w próbie na zwierzetach: A 13.Przyklad V. Sól sodowa D^i-/3-Y-chloroibu- tyrylo-3-metyilouTeido-i/!2-tenylo/-metylopenicyliny Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladów I i II z 5,9 czesci wagowych kwasu D,L-/3-Y-chlo- robutyrylo-H3-metylouireido/-2-tenyilo/-octowego, 3,5 czesci wagowych chlorku czterometylochloroforma- midyniowego i 4,06 czesci wagowych kwasu 6-ami- nopenicylanowego. Wydajnosc: ©4%; zawartosc 0- -laktamu: 95,5%. Sygnaly NMR przy T=2,5—3,2 <3H), 4,1 X1H), 4,4 <2H), 5,8 (1H), 6,3 (2H), 6,7 <3H), 7,2 (2H), 7,9 <2H) i 8,4 ppm <0H). Skutecznosc w próbie na zwierzetach: B.Przyklad VI. Postepuje sie wedlug przykla¬ du I, z ta róznica, ze zamiast kwasu D-a-/3-acety- lo-3-alliloureido/jfenylooctowego stosuje sie po 0,02 n mola nastepujacych kwasów: kwas metyloureido/-p-tolilooctowy, kwas a-/3-acetyló-3- metyloureido/^p-cMorofenylooctowy, kwas a^/3- -acetylo-3-metyloureido-p-metylosulfenylotfenylooc- towy, kwas a-/3-acetylo-3-metylouireido/-p-me'toksy- fenylooctowy, kwas a-/3-acetylo-3-metyloureido/-o- -chlorofenylooctowy, kwas a-/3-acetyilo-3-metylo- ureido/-m-jodofenylooctowy, (kwas a-/3-acetylo-3- -metyloureido/-2,6-dwuchilorofenyilooc'towy, kwas a-/3-acetylo-3-metyloureida/-2,6-dwumetoksy-feny- looctowy, kwas a-/3-acetylo-3-metyloureido/-2,4- -dwubromofenylooctowy, kwas loureido/-m-metylofenylooctowy, kwas a-/3-acetylo- -3-metyloureido/-2,6-dwumetylofenylooictowy, kwas a-/3-acetylo-3-metyloureido/-2-chloro-6Hrliiorofeny- looctowy, kwas a-/3-acetylo-3-metyloureido/-2-te- nylooctowy lub kwas a-/3Hacetylo-3-metyloureido/- -3-tenylooctowy.Otrzymuje sie sole sodowe odpowiednich naste¬ pujacych penicylin: a-/3-acei;ylo-3-metylouireido/^p- -metylobenzylopenicylma, 40 idoZ-p-chlorobenzylopenicylina, a-/3-acetylo-3-mety- loureido/-p-metylosulfenylobenzyilopenicylina, a-/3- -acetylo-3-metyloujreMo/-p-metoksylbenzylo-penicy- lina, a-/3-acety!lo-3-metyloiureid!o/-o-chlorobenzylo- penicylima, 45 zylopenicylina, -dwuchlorobenzylopenicylina, a-/3-acetylo-3-metylo- ureido/-2f,6-dwumetolksybenzylopenicylina, a-/3-ace- tylo-3-metyloureido/2,4-dwubromoiben2ylopenicylina, a-/3-acetyllo-3-metylaureido/-!m-metylobenzyIopeni<- 50 cylina, a-/3-acetylo-3-metyloureido/J2^6-dwumetylo- benzylopenicylina, -chloro-6-iflluorobenzylopenicylina, ct-/3-acetylo-3- -metyloureido/-«-2rtenylometylopenicylina lub -acetylo-3-metylouireido/-a-3-tenylopenicylina. 55 Przyklad VII. Sól sodowa D-a-/8-rhetoksy- karbonylo-3-metyloureidb/-2,6-dwuohlorobenzylo- penicyliny Rozpuszcza sie 1,35 czesci wagowej chlorku czte¬ rometylochloroformamidyniowego w 15 czesciach 60 wagowych dwuchlorometanu i ci chlodzi sie do temperatury 0°C. Do tego roztwo¬ ru dodaje sie 2,4 czesci wagowych .kwasu Dna-/3- -metóksykaTibonylo-3-metyloureido/-2,6^wuchiIoiro- fenylooctowego w malej ilosci dwuchlorometanu. 65 W temperaturze —5°C wkrapla sie w ciagu 30 mi-15 89 668 16 nut roztwór 1,04 czesci wagowej trójetyloaminy w czesciach wagowych dwuchloTometanu. Po 40 mi¬ nutach laczy sie w temperaturze —5°C z o-chlodzo- nym do temperatury —20°C roztworem soli trój- etyloaminowej otrzymanej z 2,22 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego i 1,6 czesci wago¬ wej trójetyloaminy w 25 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu. Miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, przy czym po 15 minutach do¬ daje sie jeszcze 0,4 czesci objetosciowej trójetyio- aminy. Nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, wylewa sie do wody, od¬ dziela sie warstwe wodna przy wartosci pH=6,5 i wy^dziela sie sól sodowa penicyliny wedlug przy¬ kladu I. Wydajnosc: 28°/o, zawartosc P-laktamu: 94%. Sygnaly NMT przy T=2,6 (2,1G), 2,7 <0,9H), 3,4 (0,7H), 3,8 (0,3H), 4,35^,50 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (3H), 6,8 (2,1H), 6,85. (0,9H) i 8,46 ppm (6H).Przyklad Viii. Sól sodowa L-gt-/3-metoksy- karlbonylo-3-metyloiureidoi/-2f,6-dwucMorobenzylo- penicyliny . ' Powyzsza penicyline wytwarza sie wedlug przy- klaTki VII z 3,1 czesci wagowych kwasu L-a-/3-me- toksyka^bonylo-3-metyloureido/-2,6-dwuchlorofeny- looctowego, 1,74 czesci wagowej chlorku czterome- tylochloiroformyloamidyniowego i 2,87 czesci wago¬ wych kwasu 6^aminopenkylanowego. Wydajnosc: 47%; zawartosc P-laktamu: 92%. Sygnaly NMR przy T=2,6 <1,8H), 2,7 <1,2H), 3,35 (0,6H), 3,8 (0,4H), ,75 (1H), 6,15 (3H), 6,8 (1,«H), 6,85 <1,2H) i 8,4 ppm(6H). f Przyklad IX. Sól sodowa D,L-a-/3-metoksy- karibonyllo-3-metyloureido/-2,6-d^uchlorobenzylo- penicyliny Do zawiesiny 3,0 czesci wagowych mialko roz¬ drobnionego w mozdzierzu chlorku czterometylo- chloToformamidyniowego w 20 czesciach objetoscio¬ wych suchego acetonu wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 5,0 czesci wagowych kwasu D,L-a-/3- -metoksytearbonylo-3-nietyloureido/-2l6-dwuchloro- fenylooctowego w 10 czesciach objetosciowych ace¬ tonu. Po 5 minutach chlodzi sie do temperatury —5°C i wkrapla sie powoli i równomiernie, w cia¬ gu 30 minut, bez dostepu wilgoci 2,1 czesci objeto¬ sciowych trójetyloaminy w 10 czesciach objetoscio¬ wych acetonu. Nastepnie miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 0°C, po czym odsacza sie osad, nie przekraczajac temperatury roztworu 0°C.Przesacz wprowadza sie w kilku porcjach do roz¬ tworu, o temperaturze 0°C, 3,23 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego w 25 czesciach obje¬ tosciowych 80% wodnego-czterowodorofuranu z do¬ datkiem wystarczajacej ilosci 2n NaOH do ponow¬ nego wytworzenia sie roztworu o wartosci pH = =8,2 przj' czym utrzymuje sie wartosc pH=7,5— —«,0 przez Idodawanie '2n NaOH. .Przy mieszaniu doprowadza sie do temperatury pokojowej, w której miesza sie do momentu, gdy dodatek lugu sodowego nie jest juz potrzebny do utrzymania wartosci pH=7,5—8,0 (1—2 .godzin). W ostatnim etapie zakwasza sie mala ilosc rozcien¬ czonego kwasu solnego do osiagniecia wartosci pH=6,5, dodaje sie 20 czesci objetosciowych wody i odparowuje czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Pozostaly wodny roztwór ekstrahuje sie jednorazowo 25 czesciami objetosciowymi eteru i pokrywa sie 50 czesciami objetosciowymi mieszaniny 1 : l octanu etylu i eteru.Przy chlodzeniu lodem zakwasza sie rozcien¬ czonymi kwasem solnym do wartosci pH=2,0 i od¬ dziela sie faze organiczna. Faze te przemywa sie dwukrotnie porcjami wody po 10 czesci objetoscio¬ wych, osusza sie za pomoca MigS04 w ciagu 4 go- dzin w temperaturze 0°C i saczy sie. Wytraca sie sól sodowa penicyliny przez dodanie 15 czesci o- ibjetosciowych 1 molowego roztworu soli sodowej kwasu 2-etyloipentanokarboksylowego w eterze za¬ wierajacym metanol. Z mieszaniny oddestylowuje sie prawie calkowicie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 0°C rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci metanolu, wytraca sie produkt przez dodanie eteru, i pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C. Nastepnie od- sacza sie, przemywa sie eterem zawierajacym me¬ tanol, po czym suszy sie w eksykatorze próznio¬ wym wobec Pz06 w ciagu kilku dni. Wydajnosc: 71%; zawartosc. P-daktamu: 68%. Obliczono: 41,3% C, 4,2% H, 12,2% Cl, 9,6% N, 5,5% S; otrzymano: 41,1% C, 5,0% H7 14,0% Cl, 9,0% N, 4,9% S. Sy¬ gnaly NMR przy t=2,5 (1,95H), 2,6 <1,05H), 3,35 i 3,40 <0,65H), 3,8 (0,35H), 4,45 <2H), 5,8 <1H), 6,2 (3H), 6,75 (1,95H), 6,8 (1,05H) i 8,4 ppm <6H).Przyklad X. A) Kwas D-a-/3-metoksykarbo- nylo-3-metyloureido/-fenylooctowy Miesza sie 15,1 czesci wagowych D/-/-C-fenylogli- cyny w ciagu 15 minut z 20,2 czesciami wagowymi trójetyloaminy w 180 czesciach objetosciowych mie¬ szaniny sulfotlenku dwumetylowego i wody w sto- sunku 3:1. W ciagu 30 minut wkrapila sie 15,2 czesci wagowych chlorku kwasu N-metoksykarbo- inylo-N-metylokarbaminowego w 30 czesciach obje¬ tosciowych acetonu w ten sposób aby temperatura nie przekroczyla 20°C. Miesza sie jeszcze w ciagu 40 2 godzin nastepnie dodaje sie 200 czesci objetoscio¬ wych wody i zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH=2\ Nastepnie ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 120 czesci objetoscio¬ wych octanu etylu, faze organiczna przemywa sie 45 50 czesciami objetosciowymi wody i osusza sie nad MgS04. Po przesaczeniu oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem i resztki sul- fotlenku dwumetylowego odpedza sie w tempera¬ turze 80°C pod cisnieniem 0,1 tor. Otrzymuje sie M z wydajnoscia 73% szklisty olej, który wedlug widma NMR jest czystym kwasem metoksykarfoo- nyloureidofenylooctowym. Obliczono: 54,0% C, 5,3% H, 10,5% N; otrzymano: 54,9% C, 5,6% H, 9,6% N.Sygnaly NMR przy t=0,4 <1H), 2,4^2,8 (5H), 4,fl5 55 (1H), 6,2 (3H) i 6,9 ppm (3H).B) Sól sodowa D- loureido/nbenzylopenicyliny Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu 60 VII z 5,3 czesci wagowych kwasu D-a-/3-metoksy- karbonylo-3-tmetyloureido/-fenylooctowego, 3,4 czesci wagowych chlorku czterometylocMoroforma- midyniowego i 4,0 czesci wagowych kwasu 6-amino¬ penicylanowego. Wyldajnosc: 63%; zawartosc P-lak- 65 tamu: €9%. Sygnaly NMR przy t=2,3^2,9 (5H),89 17 4,45 (1H), 4,5 i 4,55 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (3H), 6,85 (3H) i 8,45 ppm (6H).W n/izej podanej tablicy porównane sa przeoiw- bakteryjne dzialanie produktu A) z penicylina o- trzymana z ampicyliny i chlorku kwasu N-meto- Iksykarbonylo-N-metylo-karbaminowego B) oraz z produktem wytworzonym wedlug przykladu XXVII C).Tablica 2 Rodzaj bakterii Escherichia coli 14 Escherfchia coli 183/58 Pseudomonas aerug.Bonn Pseudomonas aerug.Wolter Klebsiella K 10 Klebsiella 63 Stophylococcus aureus 133 Skutecznosc [E/ml] ~^T~ 12,5 50 50 50 200 200 1,56 B) 6,25 200 200 1,56 O 100 200 400 400 400 400 6,25 Przyklad XI. A) Kwas D-a-/3-izopropoksy- karbonylo-3-metylour.eido/-fenylooctowy Rozpuszcza sie 15,1 czesci wagowych D/-Mfe- nydoglicyny w 250 czesciach objetosciowych 50% wodnego dioksanu przez dodanie wystarczajaco rozcienczonego lugu sodowego. Nastepnie doprowa¬ dza sie do wartosci pH—7,8 za pomoca 2n HC1, przy czym wytraca sie czesc fenyloglicyny w po¬ staci bardzo rozdrobnionej. Chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C i wkrapla sie w ciagu 30 minut 18,0 czesci wagowych chlorku kwasu N-izopropoksykar- 35 bonylo-N-metylokairbaminowego w 30 czesciach objetosciowych bezwodnego dioksanu przy czym utrzymuje sie wartosc pH=7,5—8,0 przez jedno¬ czesne dodawanie 2n lugu sodowego, nastepnie mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej do momentu, w 40 którym nie jest potrzebne dodawanie lugu do u- trzymywania stalej wartosci pH. Dodaje sie 300 czesci objetosciowych wody i roztwór ekstrahuje' sie jednorazowo 150 czesciami objetosciowymi ete¬ ru, po czym zakwasza sie 2n HC1 do wartosci pH=^= 45 =2 i wytracony olej rozpuszcza sie kilkoma por¬ cjami octanu etylu. Polaczone roztwory organiczne przemywa sie jednorazowo 100 czesciami objeto¬ sciowymi wody i osusza sie w ciagu kilku godzin nad MgS04. Po przesaczeniu odparowuje sie oleista 50 pozostalosc i uwalnia sie od dioksanu w tempera¬ turze 60—80°C pod cisnieniem 0,1 tor. Szklisty pro¬ dukt otrzymuje sie z wydajnoscia 48%. Wedlug widma NMR i chromatogramu cienkowarstwowego jest on calkowicie czysty. Obliczono: 57,1% C, 6,1% 55 H, 9,5% N; otrzymano: 5*6,9% C, 5,7% H, 9,8% N.Sygnaly NMR przy t= 0,3 (1H), 0,4 (1H), 2,3^2,6 (5H), 4,6 <1H), 5,0 (1H), ,6,9 (3H) i 8,75 ppm ,(6H).B) Wedlug przykladu A) wytwarza sie nizej po¬ dane kwasy a-ureidoarylooctowe: 60 1. Kwas D- wy. Wytwarza sie z 8,1 czesci wagowych chlorku kwasu N-acetylo-N-allilofearbaminowego i 7,5 czesci wagowych D/-/-C^fenyloglicyny. Wydajnosc: 100%.Obliczono: 60,8% C, 5,9% H, 10,1% N; otrzymano: 65 18 60,3% C, 6,1% H, 9,8% N. Sygnaly NMR przy t= =0,0 (1H), 2,i6 <5H), 3,75^1,5 <1H), 4,6 <1H), 4,7— —5,15 (2H), 5,5^5,9 (2H) i 7,7 ppm <3H). 2. Kwas D-a-/3-Y-dhloroibutyrylo-3-metyloureido/- -fenylooctowy. Wytwarza sie z 9,9 czesci wago¬ wych chlorku kwasu N-Y-chlorobutyrylo-N-metylo- karbaminowelgo i 7,5 czesci wagowych D/-/-C-fe- nyloglicyny. Wydajnosc: 99%. Obliczono: 53,8% C, ,5% H, 11,3% Cl, 9,0% N; otrzymano: 53,9% C, ,8% H, 10,8% a, 9,4% N. Sygtnjfly NMR przy t=-0,1 (1H), 2,6 (5H), 4,6 <1H), 6,3 (2H), 6,8 <3H), 7,2 (2H) i 7,9 ppm (2H). 3. Kwas D-a-/3-benzoilo-3-metyloureido/-4-tolilo- octowy. Wytwarza sie z 3,2 czesci wagowych chlor¬ ku kwasu N-benzoilo-N-metylokarbaminowego i 3,8 czesci wagowych D,L-C-/4-tolilo/-glicyny. Wy¬ dajnosc: 90%. Sygnaly NMR przy t=2,5 (5H), 2,6 <2H), 2,8 (2H), 4,5 <1H), 6,85 (3H) i 7,7 ppm <3H). 4. K^as D-a-/3-metoksykarbonylo-3-metylourei- do/-2,6-dwuchlorofenylooctowy. Wytwarza sie z 1,75 czesci wagowej chlorku kwasu N-acetylo-N- -metylokarbaminowego i 3,31 czesci wagowych bro- mowodorku D/-/-C-/2,6-dwuchlorofenyloPglicyny.Prawdopodobnie kwas otrzymany w znany sposób z 2,6^dwuchlorobenzaldehydu przez hydentoine, po acylowaniu grupy aminowej przez rozszczepianie racematu za pomoca optycznie czynnych zasad i odszczepieniu grupy acylujacej istnieje w postaci lewos'kretnej i prawoskretnej, przy czym postac lewoskretna nalezy do znanego ukladu C-fenylogli- cyny szeregu D, a postac prawostaretna do szere¬ gu L. Wydajnosc: 90%; temperatura topnienia: 149°C; [a]D= -28,l°. Sygnaly NMR przy t=0,2 (1H), 2,5 (3H), 3,6 (1H), 6,2 (3H) i 6,9 ppm (3H). ¦ . Kwas L-a-/3-metoksykairbonylo-3-metylourci- do:/-2,6-dwuchlorofenylooctowy. Wytwiarza sie z 1,6 czesci wagowej chlorku kwasu N-metoksykarlbo- nylo-N-metylokarbaminowego i 3,01 czesci wago¬ wej bromowodorku 2/+/-C-/2,6-dwuchiorofenylo/- -gaicyny. Wydajnosc: 100%; [ NMR takie, jak podano w przykladzie IX. 6. Kwas D,L-a-/3-metoksykairibonyilo-3-metyloure- ido/-2,6-dwuchlorooctowy. Wytwarza sie, z 3,03 czesci wagowych chlorku kwasu N-meto'ksykar nyloHN-metylo^anbaminowego i 4,4 czesci wago¬ wych D,L-C-/2,6-dwuchlorofenylo/-glicyny.. Wydaj¬ nosc: 78%, temperatura topnienia: 216°6. Sygnaly NMR takie, jak podano W przykladzie IX. 7. Kwas D-a-/;3-nHbutoksykarbonylo/-3-metyloure- ido/-fenylooctowy. Wytwarza sie z 9,7 czesci wa¬ gowych chlorku kwasu N-n-butoksykarlbonylo-N- -metyloikarbaminowego i 7,1 czesci wagowych D-C- -fenyloglicyny. Wydajnosc: 100%. Obliczono: 58,4% C, 6,5% H, 9,1% N; otrzymano: 58,6% H, 9,5% N.Sygnaly NMR przy t=0,5 (1H), 2,6 <5H), 4,65 (1H), ,8 (2H), 6,9 (3H), 8,0—9,0 (4H) i 9,05 ppm <3H). . 8. . D,L-a-/3-benzoilo-3-aMoureidoM-metoksyife- nyloiglicyna. Wytwarza sie z 4,5 czesci wagowych chlorku kwasu N-ibenzoilo-N-allilokarbaminówego i 3,6 czesci wagowych D,L-C-/4-metoksyf6nylo/-gli- cyny. Wydajnosc: 70%. Sygnaly NMR przy t=0,6 (1H), 2,5 (5H), 2,7 (2H), 3,0 (&H), 3,8^4,5 (1H), 4,6— -^5,2 (3H), 5,6^-5,8 (2H) i 6,2 ppm {ni). 9. Kwas D-a-/3-acetylc~34)enzyiloureido/-fenylo- octowy. Wytwarza sie z 8,5 czesci wagowych chlor- *19 ku kwasu N-acetylo^N-benzylokaonbaminowego i 6,0 czesci wagowych D-L-fenylogilicyny. Wydajnosc: 92%; temperatura topnienia: 183—1850C. Obliczono: 66,3% C, 5,6% H, SfiVo N; otrzymano: 66,3% C, ,7% H, 8,6% N. Sygnaly NMR przy t=-0,1 (KH), 2.6 (5H), 2,7 (5H), 4,55 <1H), 5,0 (2H) i 7,8 ppm (3H).. Kwas D,L- -dwuchlorofenylooctowy wytwarza sie z 4,5 czesci wagowych chlorku kwasu N-benzoilo-N-allilokar- baminowego i 4,4 czesci wagowych D,L-C-/2,6-dwu- cMorofenyloZ-glicyny. Wydajnosc: 97%. Obliczono: 56,0% C, 4,0% H, 17,4% Cl, 6,9% N; otrzymano: 55,6% C, 4,4% H, 16,0% Cl, 6,5% N. Sygnaly NMR przy t=0 (1H), '2,3—2,05 (8H), 3,6 (1H), 3,9—4,5 (1H), 4,8—5,3 (2H) i 5,0^5,9 ppm <2H). / 11. Kwas D,L-a-/3-acetyao^-alliloureido/2-fenylo- octowy wytwarza sie z 3,2 czesci wagowych chlor¬ ku kwasu N-acetyio-N-allilokarbaiminowego i 2,9 czesci wagowych D,L<:-/2-ienylo/-glicyny.yWydaj- nosc: 99%. Sygnaly NMR przy x=»=2,5—3,1 (3H), 3,7—4,4 (1H), 4,3 (1H), 4,6—5,1 (2H), 5,5—5,7 (2H) i 7.7 ppm (3H). ' 12. Kwas D,L-a-/3-dwumetyloaminokaTibonylo-3- -metyloureido/-2,6-dwucihlorofenylooctowy wytwa¬ rza sie z 3,3 czesci wagowych chlorku kwasu N- -dwumei;yloamiinokaTibonylo-N-metylokai^bamino- wego i 4,4 czesci wagowych D,L-CV2,/6-dwuchloro- fenyiojZ-glicyny. Wydajnosc: 86%; temperatura top¬ nienia: 205°C. Sygnaly NMR przy t=1,6 (1H), 2,5 <3H), 3,7 (1H), 7,0 (3H) i 7,1 ppm «6H). 13. Kwas D,L-a-/3-metoksykarlbonylo-3-metylo- ureidoiM-metoksyfenylooctowy wytwarza sie z 3,0 czesci wagowych chlorku kwasu N-metoksykartoo- nylo-N-metyllokarbaminowego i 3,6 czesci wago¬ wych D,L^C-/4-metoksyienylo/-glicyny. Wydajnosc: 87%. Sygnaly NMR przy t=2,6 (2H), 3,05 (2H), 4,6 (1H), 6,2 («H) i 6,8 ppm (3H). 14. Kwas D,L-a-/3-dwumetyloalminokarbónylo-3- -metylóureidoM-metaksyfenylooctowy. Wytwarza sie z 3,3 czesci wagowyCh chlorku kwasu N-dwu- metyloaminokarbolnylo-N-metylokaribamdnowego i 3,6 czesci wagowych D,L-C-/4-metolksy(fenylo/-gli- cyny. Wydajnosc: }00%. Sygnaly NMR przy t=2,0 <1H), 2,6 (2H), 3,05 (2H), 4,6 (1H), 6,2 (3H), 6,95 (3H) i 7,1 ppm 06H).. Kwas D,L-a-i/$-metoksykarbonylo-3-metylo- ureido-2-fenyllooctowy. Wytwarza sie z 3,0 czesci wagowych chlorku kwasu N-metoksykanbonylo-N- -metylokarfoaminowego i 2,9 czesci wagowych D,L- ,jC"/2-tenylo/-glicyny. Wydajnosc: 100%. Sygnaly NMR przy x=0,4 (1H), 2,5—3,1 (3H), 4£5 (1H), 6,2 (3H) i 6,8 ppm (3H). 16. Kwas D,L-a-/3-dwumetyloaminokarbonylo-3- -metyloureidoZ-fenylooctowy. Wytwarza sie z 3,3 czesci wagowych chlorku kwasu N^dwuaminokar- ibonylo-3-metylokaribamiiinowego i 2,9 czesci wago¬ wych I,L-C-/2rtenylo/-glicyny. Wydajnosc: 84%.Sygnaly NMR przy x=l,9 (,1H), 2,5^3,1 <3H), 4,3 (1H), 6,9 (3H) i 7,1 ppm (6H). 17. Kwas D,L-a-/3Jbenzoilo-t3-alliloureido/-a-!2-te- nylooctowy. Wytwarza sie z 4,5 czesci wagowych chlorku kwasu N^benzoilOHN-alililokarbaminowego i 2,9 czesci wagowych D,L-C-/2-tenylo/-glicyny. Wy¬ dajnosc: 96%. Sygnaly NMR przy x=2$ (5H), 2,5— 9 668 7,7—8,8 ppm (7H). *—3,1 (3H), 3,8—4,5 (2H), 4,8—5,3 (2H) i 5,5—5,8 ppm (2H). 18. Kwas D,L-a-/3-Y-chlorobutyrylo-3-'metyloure- ido/-2-tenylooctowy. Wytwarza sie z 4,0 czesci wa¬ gowych chlorku kwasu N-Y-chloroibutyrylo-N-me- tylokarbaminowego i 2,9 czesci wagowych D,L-a-/2- -tenyloZ-glicyny. Wydajnosc: 99%. Sygnaly NMR przy x=2,5-^3,l (3H), 4,2 (1H), 6,35 (EH), 6,7 <3H), 7,2 (2H) i 7,9 ppm (2fH). 19. Kwas D,L-a-/3-[2-furoilo]H3-metyloureido/-2- -tenylooctowy wytwarza sie z 5,6 czesci wagowych chlorku kwasu N-/2-furoila/-N-metylokarbamkio- wego i 4,7 czesci wagowych D,L-C-/2-tenylo/-glicy- ny. Wydajnosc: 100%.. Kwas D-a-/3-aUHoksyfcanbonylo-3-metylourei- do/nfenylooctowy wytwarza sie z 15,8 czesci wago¬ wych chlorku kwasu N-alliloksykairbonylo-N-me- tylokanbamlinowego i 15,1 czesci wagowych D,C-fe- nyloiglicyny. Wydajnosc: 88%. Sygnaly NMR przy t=-1fi (1H), +0,4 (ilH), 2,6 (5iH), 3,7^4,3 (1H), 4,4—4,9 (3H), 5,3 (2H) i 6,85 ppm (3H). 21. Kwas D^a-3-[3^nitro-4-metylobenzoilo]-3-me- tylouireido/nfenylooctowy wytwarza sie z 8,0 czesci wagowych chlorku kwasu N-/3-nitro-4-metyloban- zoiloZ-N-metylokarbaminowego i 4,7 czesci wago¬ wych D-C-fenyloglicyny. Wydajnosc: 46%. Sygna¬ ly NMR przy x=1fi—2fi <8H), 4,6 (1H), 6,8 (3H) i 7,4 ppm (3H). . 22. Kwas D-a-/3-[4-metylobenzoilo]-3-mei;ylourei- dot/-fenylooctówy wytwarza sie z 13 czesci wago¬ wych chlorku kwasu N-p-metylobenzoiilo-N-metylo- karbaminowego i 9,2 czesci wagowych D-C-fenylo- glicyny. Wydajnosc: 05%. Sygnaly NMR przy %= =0,2 (1H), 2,4^2,9 (9H), 6,65 (1H), 6,9 (3H) i 7,6 ppm (3H). 23. ' Kwas D,L-a-/34enzoilo-3-'metyloureildo/-2,6- -dwuchlorofenylooctowy wytwarza sie z 7,2 czesci chlorku kwasu N-benzoilo^-metylokarbaminowego 40 i 8,0 czesci wagowych D,L-C-/!2,i6^dwucMorotfeiriylo/- rglicyny. Wydajnosc: 100%; temperatura topnienia: 200°C. Sygnaly NMR przy x=-0,4 (1H), 2,2—2,7 <8H), 3,5 (1H) i 6,9 (3'H). 24. Kwas D,L-a-/3^benzoilo-3-metylouireido/-4- 45 -metylosulfenylofenylooctowy wytwarza sie z ,10,0 czesci wagowych chlorku kwasu N-benzoilo-N-me- tylokarbaminowego i 10,0 czesci wagowych D^L-C- -/4-metylosulfenylo/Hglicyny. Wydajnosc: . 73%.Sygnaly NMR przy x=0,2 (1H), 2,3—2,8 (9H), 4,65 50 (1H), 6,9 (3H) i 7,5 ppm (3H).. Kwas D,L-a-/3-etoksykarlbonyio-3Hmetylou!re- ido/-4-metylosulfenylooctowy wytwarza sie z 16,8 czesci wagowych chlorku kwasii N-etoksykarbony- lo-N-metylokarbaminowego i 20,0 czesci wagowych 55 D,L-C-/4-metylosulfenylo/Hglicyny. Wydajnosc: 85%; temperatura topnienia: 120—122°C. Sygnaly NMR przy t=0,4 <1H), 2,4—2^ (4H), 4,65 (1H), 5,75 <2H), 6,85 (3H) i 7,55 ppm (3H). 26. Kwas DJj-a-/3-P-chloropTOipionyao-3-metylo- eo ureidó/-x,l^,5y6-czterowodorofenylooctowy wytwa¬ rza sie z 18,4 czesci wagowych chlorku kwasu N- -^^chloropro^ionylo-N-metylokanbaminowego i 15,5 czesci wagowych D,L-C-/l,2,5,6-czterowodorotfeny- lo/-gliicyny. Wydajnosc: 73%. Sygnaly NMR przy 6, x=0fi (1H), 4,3 (2H), 5,7 (1H), 6,? (2H), 6,8 (2H) i,89 668 21 22 27. Kwas D-a-/3-[2-tenoiio]-3-metyloureido/-feny- looctowy wytwarza sie z 9,0 czesci wagowych chlor¬ ku N-^-tenoiloZ-N-metylokarbamlinowego i 6,6 czesci wagowych D,C-fenyloglicyny. Wydajnosc: 50%. 28. Kwas D-a-/3-[3,5-dwumetylo-4-izoksazoloilo]- -3-metyloureido/-fenylooctowy wytwarza sie z 8,5 czesci wagowych chlorku N-/!3,5-dwumetylo-4-izo- ksazoloilo/-iN-metylokarfbaminowego i 5,9 czesci wa¬ gowych D,C-fenyloglicyny. Wydajnosc: 32%.C) Sól sodowa D-a-/3-izopropoiksykarbo.nylo-3- - metytoureteto/-Jbenzylopenicyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IX z 5,9 czesci wagowych kwasu D- karbonylo -3-metylouireido/-£enylooctowego, 3,7 czesci wagowych chlorku czterometyloehloroforma- rnidyniowego i 4,0 czesci wagowych kwasu 6-ami- nopenicylanowego. Wydajnosc: 45%, zawartosc (3- -laktamu: 86%. Obliczono: 48,8% C, 5,i6% H, 10,4% N, 5,9% S; otrzymano: 48,7% C, 5,9% H, 10,8% N, ,8% S. Sygnaly NMR przy t=2,3—2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,55 (2H), 5,0 (1H), 5^8 (1H), 6,85 (3H), 8,5 (6H) i 6,7 ppm (6H).W tablicy 3 porównane jest dzialanie przeciw- bakteryjtne otrzymanego produktu (A) z dzialaniem penicyliny wytworzonej z ampicyliny i chlorku kwasu N-i-propyloksykarbonylo-N-metylokarbarrii- nowego (B) oraz z dzialaniem produktu A otrzy¬ manego wedlug przykladu XXVIII z kwasu D-a- -/3-i-propolksykarlbonylo-3-metylouretiido/-fenylooc- towego (C).Tablica 3 Rodzaj bakterii Escherichia coli 14 Escherichia coli C 165 Escherichia coli 183/58 Pseudomonas aer. 1 Boun.Pseudomonas aer.Walter Skutecznosc (E/ml) 1 (A) 6,25 50 12,5 50 100 (B) 6,25 6,25 50 (C) 100 200 400 400 1 » 400 ¦ Przyklad XII. Sól sodowa D-a-/3-n-butoksy- karbonyio-3-metyloureido/-benzylopenicyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IX z 5,6 czesci wagowych kwasu D-ct-/3-n-ibutoksykar- bonylo-3-metyloureido/-ienylooctowego, 3,3 czesci wagowych chlorku czterometylochloroibrmamidy- niowego i 3,6 czesci wagowych kwasu 6-aminopeni- cylanowego. Kwas ureidooctowy miesza sde z chlor¬ kiem czterometylochloro-formamidyniowym w tem¬ peraturze —5°C w acetonie tylko w Ciagu 5 minut.Wydajnosc: 36%; zawartosc P-laktamu: 61%. Obli¬ czono: 48,1% C, 6,0% H, 9,7% N, 5,6% S; otrzyma¬ no: 48,4% C, 5,5% H, 9,4% N, 5,5% S. Sygnaly NMR przy t=2,3—2,8 (5H), 4,45 (1H), 4,5-5 (2H), 5,8 (3iH), 6,85 (3H) i 8,1^8,9 ppm (13H).Przyklad XIII. Postepuje sie wedlug przy- 40 45 50 60 65 kladu X z ta róznica, ze stosowany w nim kwas D-a-/3-metóksykarbonylo-3-metyloureido/-fenylooc- towy zastepuje sie kazdorazowo 0,018 mola naste¬ pujacych kwasów: kwas D-a-/3-etoksykarbonylo-3-metyloureido/-feny- looctowy, kwas D-a-/3-dwumetyloaminokarfoonylo-3-metylo- ureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-dwumetyloaminokarbonylo-3-etylo- ureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-dwumetyloaminokaribonylo-3-propylo- ureido/-fenylóoctowy, kwas D-a-/3-dwumetyloamiinokarbonylo-3-i-propy- loureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-dwumetyloaminokaTbonylo-3-n-bu ty¬ leureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-dwumetyloaminokarbonylo-3-alliloure- ido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-dwumetyloaminokartonylo-3-c^klo- heksyloureido/-fenylooetowy, kwas D-a-/3-dw.umetyloaminokaribonylo-3-fenylo- ureido/-fenylooctowy, kwas D- do/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-[l-piperydylokaribonylo]-3-metylourei- do/-fenylooctowy, kwas D-a-/3^wuetyloaminokarfoonylo-3-metyloure- idoMenylooctowy, kwas D-a-/3-etyloaminoka»rbonylo-3-metyloureido/- -fenylooctowy, kwas D-a-/3-metyloaminokarbonylo-3-metylourei- doZ-fenylooctowy, kwas D,-a-/3-fenyloaminokarbonylo-3-metylourei* do-fenylooctowy, kwas D-a-/3-[4-morfolinylo]-banbonylo-3-metyloure- ido/-fenylooctoWy, kwas D^a-/3-[pirolidynylokartonylo]-3-etyloureido/- -fenylooctowy, kwas D-a-/3-[l^piperydylokaribonylo]-3-etyloureido/- -fenylooctowy, kwas D-a-/3^dwuetyloaminokarbonylcK3-etylourei- doZ-fenylooctowy, kwas D-a-/3-etyloaminokarbonylo-3-etyloureido/- -fenylooctowy, kwas D-a-ZS-metyloaminoikarbonylo-S-etyloureido/- -fenylooctowy, ikwas D-a-ZS-fenyloaminokarbonylo-S-etyloureido/- -ienylooctowy, kwas D-a-/3-[4-morfolinylo]-karbonylo-3-etyloure- ido/-fenylooctowy, D-a-/3-[l-pirolidylo]-karbonylo-3-n-propyloureido/- nbenzylopenicylina, D-a^-Il-piiperydylol-karbonyllo-S-i^propyloureajdo/- ^benzylopenicylina, D-a-/3-dwuetyloaminokarbonylo/-3-n-lbutyloureido/- -benzylopenicylina lulb D-a-/3-dwumetyloaminokarlbony4lo/-3-cykloheksylo- ureido-benzylopenicylina.Otrzymuje sie sole sodowe nastepujacych peni¬ cylin: D-a-/3-etoksyikarbonylo-3Hmetyloureido/-benzylo- penicyliny, D-a-/3-dwumetyloaminokarbonylo-3-metyloureido/- -benzylopenicyliny, - »23 D-a-ZS-dwumetyloamiinokarbonylo-S-etyloureido/- -4)enzylopanicylmy, D-a-ZS-dwlimetyloaminokarbonylo-SHproipylouireado/- -benzylopenicyliny, D-a-ZB-dwumetyloaminofearbanyl-o-S-i-ipiropyloiurei- do/nbenzyloipeniicyldny, D-a-/3-dwumetylaaminokarbonylo-3-n-butylourei- doAlbenzylopenicyliny, D^a-/3-dwumetyloami'no-3-allilouTeido/-(beinzylope- nicyliny, D-ar/3-dwumetyloamino-3-cykloheiksyloureido/-ben- zylopendcyliny, D-a-/3-d^vumetyloamino|karbonylo-3-fenyajOureido/- nbenzylopenicyliny, D-a-y3-IlHpiroli zylopenicyliny, £)_a_/3_[ l^pi^erydylokarbonylo] -3-nietyfLoureido/- -bemzylopenicyliny, D-a-i/3-dwuetyloaminokaribonylo-3-metyloU)reido/- -benzylopenicyliny, D-a-/3-etyloaminolkarbonylo/-3-metylLoureido/-ben- zylopendcyliny, s D-a-ZS-metyloaMnokaribonylo^S-nietyloiireiido/^beri- zylo|penicyliny, P-a^/3-fenyiloiamijiokarbo'nylo-3-m€tyloureido/-bein- zylopenicyliny, • D-a-/3-[4-morfolinyfo]-karbonylo^3-mety,loureido/- 4enzyiopenicyliny, D-a-/3-i[l -pirollidyiokarbonylo]-3-etyloureido/-Jben- zylopenicyliny, D-a-/3-[l^piperydylokaTibonylo]-3-etylourei zylopenicylliny, .. B-a-/3-dwuetyiloamiinolkarbonylo-3-etyloureddo/-ben- zyflopendcyliny, D-a-/3-etyloaminokiarbonylo- 3- etyloureidoZ-benzylo- penicyliny, D-a-/3-metyloalminolkarbonylo-3-etyloureido/-'ben- zylolpeniicyliny, D-a-/3-ifenyloaminolkaribonylo-3^etyloureido/-(benzy- lopenicyliny, D-a-/3-[4-moa?foQiinylo]-karbonylo-3 -etyloureldo/- -benzylopenifcylldny,* DTa^-flipiiTolidyloil^arbonylo-S-n-propyioureido/- -Jbenzylopendcyliny, D-a-^-fl-piiperydylolHkarbonylo-S-i-iptopyloureido/- -benzylopenicyliny, D-a-/3-dwuetyloammoika!rbonylo/H3-n-ibutylouireido/- -ibenzylopenicyliinalub *¦ - D-a-^^dwuetyloaTniinokarbonylo/^-cykloiheksylo- ureido/-ibenzylopenicyliny.Przyklad XIV. Sól sodowa D,L-a-/3Hbenzoilo- -3-alliloureido/-4-metoksybenzylopenicyldny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IX z 4,4 czesci wagowych' kwasu D,L-enzoilo-3- -iallilouTeido/-4-metoksyfenylooctowego, 2,26 czesci wagowych chlorku czterometylochloroformamidy- nioiwego i 2,6 czesci wagowych kwasu 6-aminopeni- cylanowego. Wydajnoisc: 5,1%; zawartosc P-lakta- mu: ,65%. Obliczono: 55,4% C, 5£% H, 9,2% N, ,3% ,S.; otrzymano: 55,4% C, 4,8% H, 8,1% N, 4,5% S. Sygnaly NMR przy t=2^6 (5H), 2,7 (2H), 3,2 (2H), 3,9—4,5 (1H), 4,55 (3H), 4,7—5,2 (2H), 5,6—5,9 (3H), 6,25 (3H) i"8,4 ppm <«H).Przyklad XV. Sól sodowa D^.-a-/3-.benzoilo- -^-alliloureido/-2,6- 1668 24 Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IX z 7,2 czesci wagowych kwasu D,L-a-/3-ibenzodlo- . -3-alliloureido/-2,6-dwucMoxofenylooctowegp, 4,05 czesci wagowych chlorku czterometylochloroforma- midyniowego i 3,86 czesci wagowych kwasu 6-ami- nopenicylanowego. Wydajnosc: 46%, zawartosc (3- -laktamu: 83%. Obliczono: 49,9% C, 4,3% H, 10,8% Cl, 8,6% N, 4,9% S; otrzymano: 49,9% C, 5,1% H, 11,3% Gl, 8,2% N, 4,4% S. Sygnaly NMR przy x= =2,4^2,9 <8H), 3,4 (1H), 3,8—4,4 (1H), 4,4—1,6 (2H), 4,8—5,2 (2H), 5^5—5,8 (2H), 5,85 (1H) i 8,5 ppm (6H).Przyklad XVI. Postepujac wedlug przykla¬ du IV z ta róznica, ze zamiast kwasu D,L-a-/3- -benzoilo-3-metyloureido/-p-tolilooctowego wpro- wadza sie po 0,015 mola nastepujacych kwasów: kwas D-a-/3-toenzoiio-3-metyloureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-ibenzoilo-3-etyloureido/-ifenylooctowy, kwas D-a^/3-benzoilo-3-metyloureido/-4-chlorofeny- looctowy, kwas D-a-/benzoilo-3-metyloureido/-4-metoksyfe- nylooctowy, kwas D-a-/3-benzolilo-3-metyloureido/-'2-chlorofeny- looctowy, , kwas D-a-/3-benzoilo-3-metyloureido/3-jodod!enylo- ' octowy, kwas D-a-/3Hbenzoalo-3-metyloureido/-2,6-dwumeto- ksyfenylooctowy, kwas D-a-/f3Jbenzoilo-3-metyloureido/-2,4-dwulbro- mofenylooctowy, kwas D-a-/3-benzodlo-3-metyloureido/-3-tenyloocto- wy, kwas D-a-/3-ibenzoilo-3-metyloure!ido/-m-toHloocto- wy, kwas D-a-/3-:benzoilo-3-metyloureido/-2,6-dwume- tylofenylooctowy, kwas D- -fluorofenylooctowy, | kwas D-aV3-benzoilo-3-metyloureido-2-tenyloocto- wy, 40 kwas L-a-/3-benzo;ilo-3-metyloureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-[3-nlitro^4-metoksyfenylo]-3-metyloure- ido/-fenylooctowy, kwas D-a-/i3-p-chlorobenzoilo-3-etyloureido/-feny- looctowy, 45 kwas D-a-/3,^-o-bromobenzodlo-3-n-propy!Tourei- do/-fenylooctowy, ' kwas B-a-/3-p-metoksylbeinzoilo-3-metyloureidot/-fe¬ nylooctowy, kwas D-a-/3Hp-metoksykarbonyloamdnobenzodlo-3- 50 -metyloureddoZ-fenylooctowy,* * kwas D-a-/3-p-metylosulfenylo!benzoilo-3-metylo- ureidoZ-fenylooctowy,* kwas D-a-/3-/2-chloro-5-metoksybenzoilo/-3Hn-bu- tyloureido/fenylooctowy, 55 kwas D-a-/3Hp-nitrobenzoilo-3-metyloureido/-ifeny- looctowy, kwas D-a-/3-2-chloro-4-etylosulfenylobenzoilo/- 3- -metyloure!ido/-fenylooctowy, kwas p-a-/3-m-cyjanobenzolilo-3-metylou,reido/-fe- 80 nylooctowy, kwas D-a-/3-[3,5-dwumetylo(benzoilo]-3-metyloure- ido/-fenylooctowy, 'kwas D-a-/3-benzoilo^3-!alldloureido/-tfenyIooctowy, 'kwas D-a^/3-m-jodo,benzolilo-3-metyloureido/-feny- 65 looctowy,25 89 668 26 kwas D-a-/3-benzoilo-3-ifenyloureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-naftoilo/l/-3-metyloureido/-fenyloocto- wy.Otrzymuje sie sole sodowe nastepujacych penicy¬ lin: ** D-a-/3-lbenzoiilo-3-metyloureido/-|benzylopenicyliny, D-a-/3-benzo1ilo-3-etyloureddoi/-ibenzylopenliicyliinyJ D-a-/3-benzOiilo-3-metyloureiido/-4-chloroibenlzylope- nicyliny, D-a-/3-benzodlo-3-metyloureido/-4-metoksyibenzylo- penicyliny, D-a-/3^benzoilo-3-metylouireido/-2-chlorobenzylo- penicyliny, D-a-/!3-lbenzo'ilo-3-metyloureido/-3-jodo!benzylopeni- cyliny, v D-a-/3-benzoilo-3-metyiloure:iJdo/-2J6-dwumetciksy- benzylopenicyliny, D-a-/3-be!nzoiilo-3-metyloureido/-2,4-dwubromo(ben- zylopenicyliny, D-a-/3^be'nzo,ilo-3-metyloU'reido/-3-tenylometylop&- nicyliny, D-a-/i3-benzoilo-3-metylouireido/-3-jmetyloibenzylope- nicyliny, D-a-/34enzoilo-3-metyloureido/-2,6-dwumetylc!ben- zylopenicyliny, D-a-/3-ibenzoilO'-3-metyloureido/-2-lchloro-6-fluoro- benzylopenicyliny, D-a-/3-benzoi,lo-3-meltyloureiido/-2-tenylometylope- nicyliny, L-a-/3-benzoilo»3-meltyloureido/-benzylopenicyliny, D-a-ZS-IB-nitro^-metoksyfenyiloJ-S-metyloureido/- -benzylopemicyliny, D-a^/3-p-metoksykarbonyloiaminoibenzoilo-3-mety- lopenicyliny, D-a-/3jp-metoksybenzoilo-3-metyloureido/-beinzy- loureido/-benzyloipeni'cyliny, D-a-ZS-p-tchlorobenzoilo-S-etyloureido/^enzylope- nicylimy, D-a-/3-o-bromoibenzoiilo-3-n-propyloureido/-*benzy- lcpenicyliny, D-a-/i3-[2-Cihi10:ro-5-metoksybenzoilo]-3-n-butylo.ure- ido/-benzylopenicyliny, D-a-/3;p-metylo;sulfenylobenzoilo-3-metylouxeido- -benzylopenicyliny, D-a-/3-p-ndtrolbenzoi!Lo-3-metyloureidoi/-be'nzylope- nicyliny, D-a-/3-[2-chloro~4-etylosulfenylo(benzoilo]-3-mety- loureidoZ-benzylopenicyliny, D-a-/3-m-cyja!nobenzoilo-3-me'tyloure,ido/-benzyLo- penicyliny, D-a-ZS-CSyS-dwumetylobenzoiloJ-S-metyloureido/- -benzylopenicyliny, D-a-/3-b€nzolillo-3-a!llilourei'do/-benzylopeniicyiliiny, D-aV3-m-jodoibenzoilo-3-metylo-Uireido/-benzylo- penicyliny, D-a-/3^'benzoilo-3-fenyloureido/-benzylopenicyliny lub D-a-/3-naftylo-/l/-3-metyloureido/-benzylopenI- cyliny.Przyklad XVII. Sól sodowa D,L-a-/3-acety- lo-3-alliloureido/-2-tenylometylopenicyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IX z 5,0 czesci wagowych kwasu D,L- -alliloureidoi/-2-te'nylooctowego, 3y6 czesci wago¬ wych chlorku czterometylochloroformamidyniowe- go i 3,9 czesci wagowych kwasu 6-aminopen!icyla- nowego. Wydajnosc: 53%; zawartosc (3-laktamu: 72%. Obliczono: 46,2% C, 4,0% H, 10,8% N, 12,3% S; otrzymano: 46,6% C, 5,3% H, 10,4% N, 12,3% S. Sygnaly NMR przy t=;2,5—3,2 (3H), 3,8^1,4 (1H), 4,2 (1H), 4,5 (2H), 4,6—5,0 ,(2H), 5,5—5,7 (2H), 5,8 (1H), 7,7 (3H) i 8,4 ppm (iGH).Przyklad XVIII. Sól sodowa D,L-a-/3-meto- ksykarbonylo-3-metylo nicyliny. io Wprowadza sie 3,04 czesci wagowych chlorku czterometylochlorofoirmamidyniowego do 20 czesci objetosciowych suchego dwuchlorometanu, w tem¬ peraturze 0°C i traktuje sie roztworem 4,8 czesci wagowych kwasu DrL- -metVlpureido/-4-metolksytenylooctowego w 10 czes- J ciacih objetosciowych dwuchlorometanu. Nastepnie wkrapla sie bez dostepu wilgoci w ciagu 30 minut, w temperaturze 0°C, 2,24 czesci objetosciowe trój- etyloaminy w 10 czesciach objetosciowych dwuthlo- rometanu, po czym miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze 5°f, odsacza sie skladniki nieroz¬ puszczalne, w temperaturze nie przekraczajacej/ °C i chlodzi sie do temperatury —20°C. Do tego wprowadza sie chlodny roztwór o temperaturze — 20°C otrzymany wedlug przykladu I z 5,0 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego i 3,5 czesci wagowych trójetyloaminy w 20 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu. Miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut, nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym wylewa sie do 150 czesci objetosciowych lodowatej wody i doprowadza sie do wartosci pH=6,5 za po^ moca 2n lugu sodowego. Po oddzieleniu warstwy organicznej i traktowaniu 150 czesciami oibjetoscio- wyra! mieszaniny 1 : 1 octanu etylu i eteru, prowa¬ dzi sie obróbke koncowa wedlug przykladu I i wydziela sie sól sodowa penicyliny. Wydajnosc: 54%; zawartosc |3-laktamu: 75%. Sygnaly NMR przy t=2,6 (2H), 3,1 (2H), 4,3—4,0 (3H), 5,8 (1H), 40 6,2 (GH), 6,85 (3H) i 8,5 ppm (6H). Skutecznosc w próbie na zwierzetach: B.Przyklad XIX. Sól sodowa D,L- tyloaminokarbonylo-3-metyloureido/-4-metoksyiben- zylopenicyliny. 45 Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XVIII z 6,0 czesci wagowych kwasu D;L-a-/3-dwu- metyloaminokarbonylio-^metyloureido/^-metoksy- fenylooctowego, 3,8 czesci wagowych chlorku czte- rometylochloiroformamidyniolwego i 6,2 czesci wa- 50 gowych kwasu 6-aminopenicylanowego. Wydajnosc: 23%; zawartosc fMaktamu: 59%. Sygnaly NMR przy t=I2,65 (2H), 3,1 (2H), 4,4—4,8 <3H), 5,65 (1H), 6,2 (3H), 6,9 (3H), 7,05 <6H) i 8,4 ppm (6H).Przyklad XX. Sól sodowa D,L-a-/3-metoklsy- 55 karbonylo-3- ny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XVIII z 4,5 czesci wagowych kwasu D,L-a-/3-ime- toiksyka:ribonylo-3-metyloureido/-tenylooctowego, 3,2 6 czesci wagowych chlorku czterometylochloroforma- midyniowego i 5,2 czesci xwagowych kwasu 6-ami- ndpenicylanowego. Wydajnosc: 62%, zawartosc |3- -laktamu: 84%. Sygnaly przy x=2,5—3,2 (3H), 4,2 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (3H), 6,8 (3H) i 8,4 ppm 65 (6H). Skuteczmosc w próbie na zwierzetach: A.89 668 27 28 Przyklad XXI. Sól sodowa kwasu D,L- -benzoilo-3-all!iloureido1-2-tenylometylopenicyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XVIII z 6,0 czesci wagowych kwasu D,L- zoilo-3-alliiloureido/-2-tenylooctowego, 3,4 czesci 5 wagowych chlorku czterometylochloroformamidy- niowego i 5,5 czesci wagowych kwasu 6-aminope- nicylanowego. Wydajnosc: 45%; zawartosc P-lakta- mu: 77%. Sygnaly NMR przy t=2,5 (5H), 2,5—3,1 (3H), 3,7^,4 (2H), 4,5 (2H), 4,7^5,2 (2H), 5,5—5,9 10 (3H) i 8,4 ppm (6H). Skutecznosc w próbie na zwie¬ rzetach: B.Przyklad XXII. Sól sodowa D,L- rolilo]-3-metylourefido/-2-tenylometyllo'penicyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu 15 XVIII z 11,6 czesci wagowych kwasu D,L-a-/3-[2- -furoilo]-3-metyloureido/-2-,tenyloocltowego, .6,5 czesci wagowych chlorku czterometylochloroforma- :nidyniowego i 8,2 czescia wagowych kwasu 6-ami- nopenicylanowego. Wydajnosc: 39%, zawartosc |3- 20 -laktamu: 88%. Sygnaly NMR przy x=2,2 <1H), 2,5^3,1 (4H), 3,35 (1H), 4,1 (1H), 4,45 (2H), 5,8 (1H), 6,55 (3H) i 8,4 ppm (6H). Skutecznosc w próbie na zwierzetach: A i B.Przyklad XXIII. Sól sodowa D^-a-^^wu- 25 metyloaminokarbonylo-3-'metyloure!ido/-2-1iienylo- metylopenicyliny.Zawiesine 3,9 czesci wagowych chlorku cztero- metylochloroformamidyniowego w 30 czesciach ob¬ jetosciowych suchego acetonu traktuje sie w tern- 30 peraturze —20°C w ciagu 5 minut roztworem, kwa¬ su D,L-a-/3-dwumetyloaminokarbonylo-3-imetylo- ureido/-2-tenylooctowego w 10 czesciach objetoscio¬ wych acetonu i nastepnie do tego wkrapla sie w ciagu 30 minut 2,1 czesci objetosciowych trój etylo- 35 aminy w 5 czesciach objetosciowych acetonu. Mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze — 20°C, nastepnie saczy sie tak, aby temperatura roztworu nie, przekroczyla — 10°C. Chlodzi sie ponownie do temperatury — 20°C, laczy sie z intensywnie mie- 40 szanym i ochlodzonym do temperatury —5°C roz¬ tworem 3,9 czesci wagowych kwasu 6-aminopeni- cylanowego w 50 ml 60% wodnego czterowodoro- furanu, wytworzonym po dodaniu wystarczajacej ilosci 2n NaOH do osiagniecia wartosci pH=8,2. . 45 Przez dodanie 2n NaOH otrzymuje sie wartosc pH w gramidach 7,5—8,0. Po 1& minutach doprowadza sie do temperatury pokojowej i miesza sie az do stwierdzenia braku zmiany wartosci pft. Obróbke koncowa mieszaniny reakcyjnej i wydzielanie pe- 50 nicyliny przeprowadza sie wedlug przykladu IX.Wydajnosc: 43%; zawartosc P-laktamu: 54%. Syg¬ naly NMR przy t=I2,5—3,2 (3H), 4,5 (3H), 5,8 (1H), 6,9 (3H), 7,05 (6H) i 8,4 ppm (6H).Przyklad XXIV. Sól sodowa D-a-/3-Y-chlo- 55 robutyrylo-3-metyloureido/-benzylopenicyliny.Wedlug przekladu XVIII poddaje sie reakcji ( w dwuchlorometanie 5,1 czesci wagowych kwasu D- -a-/3-Y-chlorobutyirylo-3-metyloureido/-fenyloocto- wego z 3,0 czesciami wagowymi chlorku cztero- ^ metyloformamidyniowego. Otrzymany roztwór la¬ czy sie w temperaturze 0°C z roztworem 6,5 czesci wagowych estru trójmetylosililowego kwasu N-trój- metylosililo-6-aminopen'icylanowego w 33 czesciach objetosciowych suchego dwuchlorometainu. Dodaje 05 sie 1,3 czesci wagowej pirydyny i miesza sie bez dostepu wilgoci w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, nastepnie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Wylewa sie do 120 czesci objetoscio¬ wych lodowatej wody, doprowadza sie do wartosci pH—7—8 i odpedza sie dwuchlorometan pod zmniejszonym cisnieniem. Faze wodna wytrzasa sie z 50 czesciami objetosciowymi eteru, który nastep¬ nie odrzuca sie, a faze wodna uwalnia sie do skladników stalych przez odsaczenie. Nastepnie po-, krywa sie 200 czesciami mieszaniny 1:1 eteru i octanu etylu, chlodzi sie do temperatury 0°C i za¬ kwasza sie kwasem solnym przy intensywnym mie¬ szaniu do wartosci pH=2.Oddzielony roztwór organiczny przemywa sie dwukrotnie woda porcjami po 50 czesci objetoscio¬ wych, osusza sie nad MgS04, saczy i wytraca sól sodowa penicyliny przez dodanie 15 ml Im roz¬ tworu 2-etylopentanoikarboksylanu sodu w eterze zawierajacym metanol. Cala mieszanine zateza sie w temperaturze 0°C prawie do suchosci, rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci metanolu i wytraca sie niekrystaliczna substancje stala przez dodanie nad¬ miaru eteru. Wydajnosc: 29%; zawartosc P-lakta- mu: 49%.' Polozenie sygnalów NMR takie, jak w przykladzie II. Surowy produkt zawiera jeszcze kwas D-a-/3-Y-chloro!butyrylo -3-imetyloureido/-feny¬ looctowy, który mozna usunac stosujac frakcyjna ekstrakcje wodnego roztworu soli penicyliny przy wartosci pH=5,5—6,5.Przyklad XXV. Postepuje sie wedlug przy¬ kladu I stosujac zamiast kwasu D^a-/3-acetylo-3- -alliloureido/-fenylooctowego po 0,02 mola naste¬ pujacych zwiazków: kwas D-a-/3-acetylo-3-metyloureido/-fenyLlooctowy, kwas D-a-/3-acetylo-3-etyloureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-acetylo-3-winyloureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-acetylo-3-n-propyloureido/-fenyloocto- wy, s kwas D-a-/3-acetylo-3-propeinyloureido/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-acetylo-3-i-propyloureido/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-acetylo-3-n-butyloureido/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-acetylo-3-|3-metoksyetylO'ureido/-feny- looctowy, m kwas D«-a-/3-acetylo-3-P-dwumetyioatminoetylourei- doI-ienylooctowy, kwas D-a-/3-acetylo-3-cykloheksyloureido/-fenylo¬ octowy, D-a-/3-aoetylo-3-cyklobutylou.reido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-acetylo-3-benzyloureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3Hformylo-3-metyloureido/-fenylooctowy, kwas D- kwas D-a-/3-foirmyIo-3-propyloureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-formylo-3-i-pro,pyloureido/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-acetylo-3-III-rzed.-butyloureido/-feny- looctowy, kwas D-a-/3-formylo-3-n-butyloureido/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-fbrmylo-3-alliloureido/-fenylooctowy, wy,89668 29 kwas D-a-/3-formylo-3-banzyloureido/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-foirmylo'-3-feinyloureidoMenylooctowy, kwas D-a-ZS-formylo-S^cyMopinopyOóuireido/^fenylo- octowy, kwas "D-a-/3-formylo-3-cyklobutyaoureido/-(feinylo- octowy, kwas D -a-/3-formlo-<3-cykloperitylou'redido/-feTiylo-" octowy lub kwas D^a-ZS-formylo-3-cykloheksylourfeidoZ-fenylo- octowy.Otrzymuje sie nizej podane penicyliny w postaci ich soli sodowych: * / D-a-y3-acetylo^-me1;yloureido/-lbenzylo^eniijcyline, ¦ D-a-/3-acetylo- 3-etylourefidoZ-Ibenzylopenicyline, D-a-/3-iacetylo-3-winyloureido/-beinzylopenicyline, D-a-/3-acetylo-3-n-propy(loureido/Hbenzyloipenicyli- ne, D-a-/3^acetyloJ3-prop-l-enyloureido/-(benzylppen'i- cyline, D-a-/3-acetylo^-i^roipylour€jido/^benzylopenicyline, D-a-^-acetylo-S-n-ibutyloureido/^benzylcnpenicyline., D-a-/3-acetylo-3^IIlHTzed.Hbutyloureido/Hbenzylope- nicylime, D-a-/3-"acetylo-3-(3-dwumetyioaminoetylaureido/- -benzylopenicyline, D-a-/3^aoetylo-Qjcykló:hek:sylO'Ure,ildo/-ibenzyloipen(i- cyline, D-a-/3-acetylo-3-cylklobutyloureido/-benzylopeni- cyline, D-a-^3-acetylo-3^benzylouireddaZ-benzylopenicyline, D-a-/3-formylo-3-metyloureidoZ-benzylopenicyline, D-a-/3-formylo-3-etyloureido/-benzylopenicyline, D-a-/3-formylo-3^Topy/loureido/-benzylopehicyline, D-a-/3-foiiiiylo-34Hpixpyloux€ido/-benzylopenlicyli- ne, D-a-i/3-formylo-3-n-butyloureidoZ-benzylopenicyli- ne, DHx-/3-fco^nylo-alliloui^do/-benzylopenicy!line, D-a-/3-foitnylo-3^benzyloureido/-ibenzylopenicyTine, D-a-ZS^ooniaylo-S^enyloureido/^beinzylopenicyline, D-a-/3^formylo-3-cyklopropyloureidoi/-jbenzylopeni- cyline, D-an/3-foaimylo-3^yfelobutyloureiido/-tbenzyiopenlicy- line, D-a-/3-formylo-3-cylklopentyloureido/-ibenzylopeni- cyline lub D-a-/3-foa:mylo-3JcyklO'heiksylour,eido/-benzylopeni- cyldme.Przyklad XXVI. Postepuje sie wedlug przy¬ kladu I stosujac zamiast uzywanego w tym przy¬ kladzie kwasu D- looctowego po 0,02 mola nizej podanych kwasów: kwas D-a-/3-metoksyacetylo-3-metyloureido/-feny- looctowy, kwas D- wy, - kwas D-a-/3-metylosulfenyloacetylo-3-metylourei- do-fenylooctowy, kwas D-a-/3-propionylo-3-etylouireidoiZ-£enyloocto- wy, kwas D-a-/3-propionylo-3-winyloureido/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-n-bu^yrylo-3-metylloU'reido/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-metoksykarbonyloacetylo-3-metyloure- ido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-i-ibutyTylo-3-metyloureido-f enyloocto- wy, kwas D-a-/3-akryloilo-3-metyloureddo/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/l3^piwaloilo-3-metylo.ureidó/-fenyloocto- wy, kwas D-a-/3-cyjanoimetylo-acetylo-3-metyloureido/- -fenylooctowy, kwas D-Qc-/3-acetylo-3-fenyloureido/-fenylooctowy, kwas D-a-/3-propionylo-3-fenyloureidoZ-fenyloocto- wy, kwas D-a-Zszesciowodoroazepdn-2-on-l-ylo-karbony- loaminoZ-fenylooctowy lub kwas D-a-/pirolid-2-on-l-ylo-karlbonyioamino/-fe- n.rlooctowy.Otrzymuje sie nastepujace penicyliny: D- nicyline, D-a-/3-propionylo-3Hmetyloureido/-!benzylopen,icylli- ne, D-a-Z3-metyQosulfenyloacetylo-3-metyloureido/- -benzylopenicyline, M D-a-/3-propionylo-3-etyloureido/-»benEyloipenicyline, D-a-ZS-propionylo-S-winyloureido/^benzylopenicyli- ne, D-a-/3-n-butyrylo-3-metyloureido/4)eiizylopenicy- line, D-a^/3-m€tokteykarbonyloacetylo-3-metylouireido/- 3 -benzylopenlicyline, D-a-/3-i-butyrylo^-metyloureidoZ-benzylopenicyli- ne, D-a-/3-i-butyrylo-3-metyloureido/-Jbenzylopenicyli- ne, D-a-ZS-piwoloilo-S-metyloureidoZ-benzylopenlcylline, D-a-/3^cyjanometyloacetylo-3Hmetyloureido/4enzy- lopenicyliDie, D-a-Z3Hpropionylo-3-fenylouireidoZ-benjzylopenicylli- ne, *o D-a-/szesciowodoroazepin-.2-on-l-ylonkarbonyloami- noZ^benzylopenicyline l«ub D-a-/pirolid-2-on-l-ylo-kairbonyloaminoZ^benzylo- penicyline.Przyklad XXVII. Pr6ba wytworzenia soli « sodowej D-a-Z3-metoksykarbonylo-3-metyloureidoZ- -benzylopenicylliny.Papkuje sie 5,2 czesci wagowych kwasu D-a-Z3- -meftoksykarbonylo-3-metyloureido/^fenylooctoiwego w mieszaninie skladajacej sie z 10 czesci wago- 50 wych benzenu, 5 czesci wagowych chlorku tiony- lu i 0,05 czesci wagowych dwumetyloformaimidu i nastepnie ostropnie sde ogrzewa przy mieszaniu mieszadlem magnetycznym. Utrzymuje sie w tem¬ peraturze 60°C do zakonczenia wydzielania sie ga- 55 zów, po czym usuwa sie chlorek tionylu 1 benzen pod próznia wytworzona pompka wodna i ostatecz¬ nie w temperaturze 50°C pod cisnieniem 0,1 tor.Pozostaly produkt wykazuje w widmie podczerwde- niowym pasma przy 1805, 17125 i 1175 cm-1. Wy- 60 dajnosc: 5,5 czesci wagowych. :W przeliczeniu ma chlorek kwasu D-a-Z3-meto'ksykaribonylo-3-nietylo- ureidoZ-fenylooctowego obliczomo-: 50,55°Zo C, 4,56°Zo H, li2,47°Zo Cl, 9,84°Zo N; otrzyimano: 47,57*Zo C, 4,29*Zo H, ll„6°Zo Cl, 9,66°ZoN. 55 Rozpuszcza sie 5 czesci wagowych tak otrzyma-31 nego "produktu w 10 czesciach objetosciowych su¬ chego czterowodorofuranu i wkrapla sie przy mie¬ szaniu do ochlodzonego lodem roztworu 3y8 czesci wagowych kwasu 6^aminopenicylanowego w 50 czesciach objetosciowych wodnego czterowodorofu- ranu przy dodatku wystarczajacej ilosci lugu so¬ dowego Ido utworzenia sie roztworu przy wartosci pH=8,2. Przez jednoczesne wprowadzenie dodatko¬ wej ilosci 2n lugu sodowego utrzymuje sie przy tym wartosc pH=7—8. Nastepnie miesza sie jesz^ cze w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym w temperaturze pokojowej az do stwierdzenia braku potrzeby idodawania lugu sodowego do utrzy¬ mania wartosci pH=7—8. Dodaje sie 100 czesci objetosciowych wody, usuwa sie czteirowodorofuran w temperaturze 0°C pod zmniejszonym cisnieniem i ekstrahuje sie pozostaly wodny^roztwór 50 cze¬ sciami objetosciowymi eteru w celu usuniecia skladników obojetnych po czym pokrywa sie. 160 czesciami objetosciowymi mieszaniny 1:1 ete¬ ru i octanu etylu i zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, przy chlodzeniu lodem i miesza¬ niu, do wartosci pH = 2.Po oddzieleniu fazy organicznej osusza sie ja nad MgSC4 po uprzednim przemyciu 50 czesciami obje¬ tosciowymi wody, nastepnie traktuje sie 17 cze¬ sciami objetosciowymi im roztworu soli sodowej kwasu 2-etylopentanokarboksylowego w eterze za-' wierajacym metanol, odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem prawie do suchosci i rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci metanolu. Po< dodaniu nadmiaru eteru wytraca sie bezbarwny niekrysta- liczny produkt, który po zdekantowaniu roztworu maceruje sie na cieplo eterem, odsacza i suszy sie w eksykatorze prózniowym wobec P^Os. Wydajnosc: 6 czesci wagowych, zawartosc (3-laktamu: 88%. W przeliczeniu ma metoksykarbonylometylo-ureidopeni- cyline obliczono: 49,3% C, 4,7% H, Cl, 11,5% N, 6,6% C; otrzymano: 47,5% C, 6,0%H, 0,1% Cl, 9,9% N, 7,0% S. Chromatogiram cienkowartowy produktu (zel krzemionkowy, mieszanina 10 : 3 :1 n-butanolu, n-pentanu i lodowatego kwasu octo¬ wego, czas rozwijania, 1,5 godziny) wykazuje plam¬ ki przy wartosciach JRi 0,045, 0,11—0,3 i 0,56.Autentyczna D-a-/3-metoksykarbonylo-3-metylo- ureido/-ibenzylopenicyldna wytworzona wedlug przy¬ kladu VIII lub przez acylowanie ampicyliny za po¬ moca chlorku kwasu N-imetoksy^airboinylo-N-me- tylokarbaminowego wykazuje w tych samych wa¬ runkach wartosc Ri = 0,45. Elektroforezogram roz¬ winiety z uzyciem Becillus subtilis wykazuje obe¬ cnosc kilku antybiotycznie czynnych substancji z których zadna nie jest identyczna z materialem autentycznym. Ponadto na podstawie widma NMR wyklucza sie obecnosc wiekszej ilosci zadanej me- toksykar-bonylometyloureidopenicyliny i potwierdza sie przyjecie obecnosci mieszaniny kilku róznych substancji. iPrzeciwbakteryjna skutecznosc tego pro¬ duktu przedstawia tablica w przykladzie VIII.Przyklad XXVIII. Rrzy reakcji wedlug przy¬ kladu XI c kwasu D-a-y^-propyloksykarbonylo-S- -metyloureido/-fenylooctowego i D-a-i/3-n-butoksy- karbonylo-3-metyloureido/-fenylooctowego z chlor¬ kiem tionylu i nastepnie z kwasem 6-aminopenicy- lanowym otrzymuje sie równiez kazdorazowo pro- )668 32 dukty, które sa mieszaninami kilku antybiotycznie czynnych substancji, z których zadna nie jest iden¬ tyczna z autentyczna, otrzymana wedlug przykla¬ dów IX i X, D-a-/3-i-propyloksykarbonylo-3-mety- loureido/-benzylopenicylina lub D-a-/3-n-#utokisy- karbonylo-3-metyloureido/-benzylopenicylina. War¬ tosci Rf *w chromatoigramie cienkowarstwowym rozwinietym za pomoca mieszaniny 9:3:1 n-buta¬ nolu, pentanu i lodowatego 'kwasu octowego' na ze- io lu krzemionkowym wynosza 0,080 i 0,35 wzglednie 0,078, 0,46 i 0,75. W tych samych warunkach auten¬ tyczne produkty wykazuja wartosc Rf 0,56 lub 0,64. Przeciwbakteryjna skutecznosc produktów re¬ akcji kwasu D-a-/3-i-propyloksykaribonylo-3-me- tyloureido/7fenylooctowego podaje tablica w przy¬ kladzie IX c.Przeciwbakteryjne dzialanie produktów reakcji kwasu D- -fenylooctowego (produkt A) w zestawieniu z dzia- laniem penicylin (B), wytworzonych z ampicyliny i chlorku kwasu N-n-butoksykarbonylo-N-metylo- karbaminowego, podaje tablica 4.¦«¦ '¦ Tablica 4 Rodzaj bakterii Eschericia coli 14 Eschericia coli C 166 Eschericia coli 183/58 Proiteus 3400 Proteus-1017 Pseudomoinas aerug.Bonn Pseudomoinas aerug.Walter Staphylocoecus aur. 133 Skutecznosc (E/ml) produktów (A) 100 200 400 400 400 400 400 12,5 (B) | 3y12 6,25 6,25 215 12,5 12„5 » 25 <0,78 1 Przyklad XXIX. Sól sodowa a-/3-ibenzoilo-3- -metyloureido/-2,6-dwuchlorobenzyiopenicyliny.Rozpuszcza sie 5,6 czesci wagowych kwasu a-/3- -benzoilo-3-metyloua:eido/-2,6-dwuchlorofenyloocto- <5 wego w mieszaninie 70 czesci objetosciowych su¬ chego acetonu i 2,5 czesci objetosciowych trójety¬ loaminy, w temperaturze od — 5°C do — 10°C, do¬ daje sie 2,9 czesci wagowych chlorku l-metylo-2- -•chloroipirolidyniowego, miesza sie 45 minut, odsa- 5f, cza sie wytworzony przy tym osad (chlorowodorek trójetyloaminy, przesacz laczy sie z roztworem kwasu 6-aminopenicylamowego w wodzie, przygoto¬ wanym przy uzyciu trójetyloaminy i ochlodzonym do temperatury —20°C, wykazujacym wartosc pH 55 7,5,, nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze —5°C i utrzymuje sie wartosc pH=7,5 przez odpowiednie dodawanie trójetyloaminy.Nastepnie rozciencza sie 130 czesciami objetoscio¬ wymi wody, doprowadza sie do wartosci pH = 6,5 60 za pomoca 2n kwasu solnego, odpedza sie ace- . ton pod zmniejszonym cisnieniem, pozostaly roz¬ twór doprowadza sie do wartosci pH = 7,5, wytrza¬ sa sie z mieszanina 1 : 1 eteru i octanu etylu, od¬ dziela sie warstwe wodna, pokrywa sie swieza fa- 65 za organiczna i przy mieszaniu i chlodzeniu lodem89 668 33 zakwasza sie 2n kwasem solnym do wartosci pH= = 1,5, faze organiczna oddziela sie, przemywa sie woda, osusza sie siarczanem sodu 'w lodówce w ciagu 2 -godzin i wedlug przykladu XXVII wytraca sie i wydziela sól sodowa penicyliny. Wydajnosc: 33%; zawartosc |3-laktamu: 78%. Sygnaly NMR przy t=2,4—2,75 (8H), 3,3 (0,7H), 3,7 (0,i3lH), 4,4 (2H), 5,75 (1H), 6,(8 (-3H) i 8„45 ppm (6H). Skutecznosc w pró¬ bie na zwierzetach: A i B.Przyklad XXX. Sól sodowa a-/3^benzoilo-3- -m6ityilO'Ure,ido/-i3-metylosulfenylo:benlzylopenicyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XXIX z 6,0 czesci wagowych kwasu -S-metyloureidoM-metylosulfenylooctowego roz¬ puszczonego w 70 czesciach objetosciowych aceto¬ nu oraz 2,35 czesciach objetosciowych etyloaminy na drodze reakcji z 2,7 czesciami wagowymi chlorku l-metylo-2-chloropirolidyniowego i nastepnie z roztworem kwasu 6-ami'nopenicylanowego, o war¬ tosci p'H = 7,5, przygotowanym przy dodatku trój¬ etyloaminy. Wydajnosc: 45%; zawartosc p-laktaimu: 72%. Sygnaly NlMR przy % =2,4—2,9 (9H), 4,4 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,9 (3,H),7,6 (3H) i 8,45 ppm (6H).Skutecznosc w próbie na zwierzetach: A i B.Przyklad XXXI. Sól sodowa a-/3-etoksykair- bonylo-3-!me,tylourelido-4-metylos.ullfenylobenzylope- nicyliny.Penicylime te wyltwarza sie wedlug przykladu XXIX z 6,0 czesci wagowych kwasu a-/3-etoksy- ^karboinyilo-3-metyloiureido/-4-mety:losulfenylofenylo- octowego, 80 czesci objetosciowych acetonu, 2,6 czesci objetosciowych trójetyloaminy i 3,0 czesci wagowych chlorku l-metylo-2-chloropirolidyniowe- go, przez ich reakcje z roztworem 4,4 czesci wago¬ wych kwasu 6-amino-penicylanowego w 70 czes¬ ciach objetosciowych 50% wodnego acetonu przy¬ gotowanym przez dodanie trój etyloaminy. Wydaj¬ nosc: 44%; zawartosc |3-lak!tamu: 78%. Sygnaly NMR przy t= 2,6 (2H), 2,75 (2H), 4,5 (1H), 4,55 i(i2H), ,5—5,9 (3H), 6,85 <3H), 7,55 (3H), 8,4 (6H) i 8,6 ppm <3H).Przyklad XXXII. Sól sodowa a-/3-etoksy- kartbonylo-3-metylourei'do/-4-metylosulfenyloibenzy- lopenicyliny.W celu wytworzenia tej penicyliny rozpuszcza sie 6,0 czesci wagowe kwasu «-/3-etoksyka!ribonylo-3- -metyloureido""-4-metylosulfenylooctowego w 80 cze¬ sciach objetosciowych acetonu, dodajac 2,6 czesci objetosciowe trójetyloaminy, nastepnie dodaje sie w temperaturze od -5°C do —10°C, 3,6 czesci wa¬ gowe chlorku l-meltylo-2-chloroipirydyniowego-, mie¬ sza sie w tej temperaturze w ciagu 45 minut, do¬ daje sie roztwór 4,4 czesci wagowych kwasu 6-aml- nopenicylamowego w mieszaninie 70 czesci wago¬ wych 50% wodnego acetonu i trójetyloaminy, o wartosci pH=7,5, po czym mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze — 5°C, rozciencza sie li50 czesciami objetosciowymi wody i mieszanine reakcyjna poddaje sie, obróbce koncowej wedlug przykladu XXIX w celu wydzielenia soli sodowej penicyliny. Wydajnosc: 44%; zawartosc P-laktamu: 78%. Obliczono: 46,7% C, 5,2% H, 9,9% N, 11,3% S; otrzymano: 47,0% C, 5,6% H, 9,4% N, 10,8% S.Sygnaly NMR takie, jak w przykladzie XXXI, Wi- 34 40 45 50 55 dma obu substancji sa identyczne. Skultecznosc w' próbie na zwierzetach: A.Przyklad XXXIII. Sól sodowa a-/3-l3-chloro- propionylo-3-metyloiUTeido/-cyklohelk!s-3-enylo/-me- tylopenicyllny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XXIX z 5,3 czesci wagowych kwasu a-/3-j3-chloro- propionylo-3Hmetyloureido/-cykloneks-3-enyloocto- wego, który reaguje sie z 3,0 czesciami wagowymi chlorku lametylo-2-chloropirolidyniowego w obec¬ nosci 2,6 czesci wagowych trójetyloaminy, po czym calosc reaguje z 4,4 czesciami wagowymi kwasu 6- -aminopanicylanowego rozpuszczonego przy uzyciu trójetyloaminy w 50% wodnym acetonie o wartosci pH = 7,5. Wydajnosc: 44%; zawartosc (3-laktaimu: 78%. Sygnaly NMR przy t=4,3 tf2H), 4,5 <2H), 5,8 (1H), 6,2 <2H), 6,65 (3H), 6,8 (2H) i 7,7—6,8 ppm (13H).Przyklad XXXIV. Sól sodowa D- noilo/-3-metyloureido]-ibe!nzylopenicyliny.W celu wytworzenia tej penicyliny ^rozpuszcza sie 3,9 czesci wagowych kwasu D- tyloureidol-fenylooctowego w 55 czesciacih objeto¬ sciowych acetonu stosujac dodatek 2,0 czesci obje¬ tosciowych trójetyloaminy, dodaje sie w tempera¬ turze od —5°C do — 10°C 2,3 Czesci wagowych chlorku 2-metylo-2-cihloropi!rolidynowego i miesza sie w podanej temperaturze w ciagu 45 minut, na¬ stepnie dodaje sie roztwór 3,1 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego w mieszaninie 60 czesci objetosciowych 90% wodnego acetonu i trój¬ etyloaminy, wykazujacej wartosc pH—7,5, miesza¬ nine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze —5°C i poddaje sie obróbce koncowej wedlug przy¬ kladu. XXIX do wydzielenia soli sodowej penicyli¬ ny. Wydajnosc: 56%; zawartosc |3-laktamu: 64%.Sygnaly NMR przy t =2,1—3,0 .(«8H), 4,35—4,8 (3H), .8 (1H), 6,55 ;(3H) i 8,45 ppm (GH).Przyklad XXXV. Sól/ sodowa D- -dwumetyloizoksazoloilo-4-/3-metyloureildp]- iopenicyliny.W celu wytworzenia tej penicyliny rozpuszcza sie 3.9 czesci wagowych kwasu D-ia-[3-/&,5-dwuimetylo- izoksazolilo-4/-3-metylou.reido]-fenylooctowego w 60 czesciach objetosciowych chlorku metylenu przy dodatku 2,0 czesci objetosciowych trójetyloaminy, roztwór chlodzi sie do temperatury —10°C, doda¬ je sie 1,2 czesci wagowe chlorku l-metylo-2-chloro- pirydyniowego i mieszanine pozostawia sie na 90 minut w temperaturze od — 10°C do —35°C (roz¬ twór A). Oddzielnie dysperguje sie 3,1 czesci wa¬ gowych kwasu 6-aimino-penicylanowego w 60 cze¬ sciach objetosciowych chlorku, metylenu, dodaje sie 3,9 czesci wagowych kwasu D-ia-(3-/3,5-dwumetylo- miesza sie w ciagu 4 godzin w Itempeiraturze 22°C (roztwór B).Nastepnie roztwór B chlodzi sie do temperatury —5°C i do niego wprowadza sie kilkoma porcjami w ciagu 30 minut przy mieszaniu i chlodzeniu roz¬ twór A. Miesza sie jeszcze w *temperaturze 0^5°C w Ciagu 1 godziny, odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 1 : 1 eteru i .octanu etylu, doprowa¬ dza sie przy mieszaniu do wairtosci pH=7,5, od¬ dziela sie faze organiczna, pokrywa sie faze wodna35 swieza mieszanina eteru i octanu etylu, doprowa¬ dzal sie do wartosci pH=l,5 za poimoca 2n kwasu solnego przy mieszaniu i chlodzeniu lodem, oddzie¬ la sie faze organiczna, przemywa sie woda, osu¬ sza sie siarczanem magnezu w lodówce w ciagu 2 godzin i wydziela sie wedlug przykladu XXVII penicyline w posltaci soli sodowej. Wydajnosc: 50%; zawartosc p-laktamu: 80%. Obliczono: 50,7% C, ,0% H, 12,3% N, 5,6% S; otrzymano: 56,1% C, 5,4% H, 11,6% N, 5,6% S. Sygnaly N,MR przy t=2,35— —!2,9 (5H), 4,4 <1H), 4,5 -(2H), 5,8 (1H), 6,8 (3H), 7,6 (3H), 7,75 (3H) i 8,45 ppm (6H).Przyklad XXXVI. Postepuje sie wedlug przy¬ kladu XXXIV stosujac zamiast kwasu D-a-/3-/2- -tenoilo/-3-metyloureido/-fenylooctowego po 0,012 mola naste£ujajcych kwasów: kwas I-a-[3-/2,-fUiroilo/-3-metyloureido]-fenyloocto- wy, kwas D-a.-[37/2-furoillo/-3-etyloureido]-fenylooctowy, kwas. D-a-[-3-/2-furoilo/-3-n-propyloureido] -fenylo¬ octowy, kwas D-a-[3/2-furoilo/-3-fenyloureido]-tenyloocto- wy, kwas D-a-[3-/2,5-dwumetylofuroilo-3/-3-metylourei- do ]-fenylooctowy, kwas D-a-[3-/5-bromofuroilo-3-/metyloureido]-feny¬ looctowy, kwas D-a-[3-/5-metoksy- ureido]-fenylooctowy, kwas D-a-[-/3,5-dwumetylolizoti!azo1ilo-/3/-karbony- lo/-'3-.metylouireido]Hfenylooctowy, kwas D-a-[3-/izoksazolilo/-4/-JkaTibonylo/-3-metylo- ureido] -fenylooctowy, kwas D-a-i[3-/izoksazolilo-3/-kanbonylo-3-metyloure- ido]-fenylooctowy, kwas ¦ D-a-[3-/3-metylotiadiazal/-l,2,5/-ilo-/4/-kar- bonylo-3-metyloureido]-fenylooctowy lub kwas D-a-[3-/4-metylotiadiazol/1,2,3/-ilo-5/-karboiny- lo-3-metyloureido]-fenylooctowy.Otrzymuje sie sól sodowa nastepujacych penicy¬ lin: D-a-[3-/2-furoilo/-3-metyloureido]-benzylopenicyli- ny, D-a-[3-/2-furoilo/-3-etyloureido]-lbeinzyiopeni<:yliny, D-«^[3-/2-furoilo/-3-n-propyloaireido/4enzylopeni- cyliny, D-a-i[3-/2-fuix)ilo/-,3-fenyloureido]43enzylopenicyli- ny, D-a-[3-/2,5-dwumetylofuiT6ilo-/3/-3-metyloureido]- -benzylopenicyliny, D-a-[3-/5rbroimóifuroilo/3/-3-mety,loureido/-benzylo- penicyliny, D-a-{3-/5-metoksymetylofuroilo-/2/-3-met.yloureido]- -benzylopenicyliny, D-a-[3-/3,5-dwumetyloizotiazolilo-/3/-karbO'nylO-3- -«meltyloureido]-toenzyllopenicyliny, D-a-/3-/izoksazolilo-M/-karbanylo-3-metyloureido]- ^benzylopenicyliny, D-a-/3/izoksazoUilo-/3/-karboinylo-3-metyloureido/- -benzylopenicyliny, * D-a-[3-/3-metylotiodiazol/)l,2,5Mlo-/4/-kairbonylo/- -metyloureido]-!benzylopenicyliiny lub D-a-i[3-/4-metylotiadiazol/lr2,3/-ilo-/6/-karbonylo-3- -metyloureido] -benzylopenicyliny. 1668 36 Przyklad XXXVII. A) Kwas D- heksylokarbonylo/-3-metyloureido/-fenylooctowy.Rozpuszcza sie 13,5 czesci wagowych bis/trójme- tylosililo/-C-fenylogli'cyny w 100 czesciach objeto- sciowych suchego czterochlorku wegla, wkrapla sie powoli w temperaturze 0°C bez dostepu wilgoci roztwór 10,0 czesci wagowych chlorku kwasu N- -cykloheksylokar czesciach objetosciowych czterochlorku wegla i pozostawia sie ma noc w lodówce. Nastepnie prze¬ mywa sie trzykrotnie woda porcjami po 50 czesci objetosciowych i faze organiczna odparowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc oleistego produktu: 95%. Sygnaly NMR przy t= 0,5 (liH), 2,5 (5H), 4,6 (1H), 5,2 (1H), 6,8 (3H) i 7,9—8,9 ppm (10H). ' .B) 0-[D- ureido-fenyloacetylol-C-cyjano-C-etoksykarbonylo- -formaldehydcksym.Rozpuszcza sie 2,95 czesci wagowych Ocyjano-C- -etoksytoa.nbonyio-formaldehydoksymu w 50 czes¬ ciach objetosciowych czterowodorofuran, dodaje sie 2,9 czesci objetosciowych trójeltyloaminy, mieszani¬ ne chlodzi sie do temperatury — 10°C i przy mie- szaniu i dalszym chlodzeniu wkrapla sie powoli 1,5 czesci objetosciowej chlorku tionylu, po- czym miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze —10°C.Nastepnie wkrapla sie przy chlodzemu w ciagu okolo 45 minut ochlodzony do temperatury 0°C roztwór 6,88 czesci wagowych kwasu D-a-/3-cyklo- heksyloksykaribonylo-3-metyloureido/-fenylooctowe- go w mieszaninie 50 czesci objetosciowych cztero¬ wodorofuranu i 2,9 czesci objetosciowych trójety¬ loaminy i mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C. Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w wy¬ parce rotacyjnej umieszczonej w lazni o tempera¬ turze 15—20°C, pozostalosc rozpuszcza sie w chlor- 40 ku metylenu, roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C, wytrzasa sie szybko jeden raz z lodowata wo¬ da, nastepnie faze organiczna osusza sie siarcza¬ nem sodu w temperaturze 0°C, saczy sie, odparo¬ wuje sie na lazni o temperaturze 20°C w wypar- 45 ce rotacyjnej i ostatecznie na lazni o temperatu¬ rze 40°C. Otrzymuje sie bezbarwna substancje po¬ dobna do laku. Wydajnosc: 98%; skrejcalnosc wlas¬ ciwa: [ ma widmo w podczerwieni odpowiadajace jej bu- 5o dowie. Sygnaly NMR przy t^0,5 i(1H), 2fi '(5H), 4,3 (1H), 5,25 (1H), 5,7 (2H), 6,8 <3H) i 8,0-^9,0 pplm (13H).Przyklad XXXVIII. 0-[D- nylo-3-metyloureido/-fenyloacetylo]-C-cyjano-C-eto- 55 ksykarboinyloiformalde'hydoksym.Substancje te wyttwarza sie z 5,8s6 czesci wago¬ wych C-cyj ano-C-etoksykarbonyloformaldehydoksy- mu, 100 czesci objetosciowych czterowodorofuranu, 57 czesci objetosciowych trójetyloaminy, 3,0 czesci 60 objetosciowych chlorku tionylu i mieszaniny 12,0 czesci wagowych kwasu D-a-/3^aUiloksykarbofiylo- -3-metyloureido/-fenylooctowego, 100 czesci objeto¬ sciowych czterowodorofuranu i 5,7 czesci objetoscio¬ wych trójetyloaminy. Otrzymuje sie substancje bez- 65 barwna w postaci laku. Wydajnosc: powyzej 80%;37 skrecalnosc wlasciwa: [a]m= —19fi° (50,6 mg; me¬ tanol). Substancja ma widmo w podczerwieni od¬ powiadajace jej budowie. Sygnaly NMR przy t=0,4 (1H), 2,6 (5H), 3,7-4,2 (1H), 4,3 (1«), 4,5^1,9 (2H), ,3 <2H), 5,65 (2H), 6,8 (3H), 8^65 ppm <3H).Przyklad XXXIX. 0-[D-u-/3-benzoilo-3-ma* tylourefido/^^-dwuchlorofenyloacetylol-C^cyjano-C- -etoksykairtonylo/-(foirmaldehydo!k)sylm.Substancje te wytwarza sie wedlug przykladu XL z 2,85 czesci wagowych C^cyjanb-C-etoksykar- •bonyloformaldenydoksymu, 50 czesci objetosciowych czterowodorofuranu^ 2,8 czesci objetosciowych trój¬ etyloaminy, 1,45 czesci objetosciowej chlorku tio- . nylu i mieszaininy 7,6 czesci wagowych kwasu D- -a-/3-ibenzoiao-3-metyloureido^-2,6-dwuchlo.rofe!nylo- octowego, 50 czesci objetosciowych czterowodorofu- ranu i 2,8 czesci objetosciowych trójetyloaminy.Otrzymuje sie bezbarwna substancje w postaci la¬ ku. Wydajnosc: ponad 80%. Widmo tej substancji w podczetrwieni wykazuje pasma odpowiadajace jej budowie. Sygnaly NMR przy x=0y5 (TH), 2,45 (5H), 3,55 (1H), 5,6(5 (2H) 6,9 (3H) i 8,7 (3H).Przyklad XL. Sól 'sodowa a-/pirolaJd-2-on-l- -ylo-karbonyloamino/-a-p-tolilometylopenicyli(ny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu I z 14,5 czesdi wagowych kwasu a-pirolid-2'-on-i-ylo- -karbonyloamino/-«-p-tolilooctowego, 10^2 czesci wagowych chlorku czterometylocMoroformamidy- niowego i 15 czesci wagowych kwasic 6-amdnopeni- cylanowego. Wydajnosc: 29%; zawartosc (Makta- mu: 67%. Sygnaly NMR przy t=2,5^3,05 <4H), 4,5 (3H), 5,8 (1H), 6^1^6,4 (2H), 7,4 (2H), 7,7 (3H), 8,0 (2H) i 8,3—8,6 ppm (6H).Przyklad XLI. Sól sodowa a-/3-o-fluoroben- zo,illo-3-metyloureido/^a-p-1xlilome1;ylo!pe,nic,yliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 9 czesci wagowych kwasu N-o-fluoro -metyloureido^N-o-tolilooctowego, 4,95 czesci wago¬ wych chioitou czteromettylochlorotformamidyniowe- go i 8,5 czesci wagowyclf kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego. Wydajnosc: 59%; zawartosc P-laktamu: 87%. Obliczono: 53,7% C, 4,8% H, 9,7% N,,' 5,5% S; otrzymano: 53,4% C, 6*0% H, 9,7% N, 5,9% S.Sygnaly NMR przy t=2,3—3,1 (8H), 4,5 .(3H)„ 5,8 (1H), 6,3 (3H), 7,7 (3iH) i 8,2-^8,5 ppm (6H). Sku¬ tecznosc w próbie na zwierzetach: A i B.Przyklad XLII. Sól sodowa a^/imidazolidyn- -2-o,n-l-ylo/-kar!bonyloamino/-p-me1;ylolbenzylopenli- cyliny, Papkuje sie 3,76 czesci wagowych chlorku me- tylochloroifonmamiidyniowego w 15 czesciach obje¬ tosciowych suchego acetonu i miesza sde w ciagu minut bez dostepu wilgoci. Saczy sie równiez bez dostepu wilgoci, papkuje sie reagent w 40 cze¬ sciach objetosciowych chlorku metylenu i chlodzi sie do temperatury 0°C. Nastepnie dodaje sie 5,53 czesci wagowych kwasu a-[/-amidazolidyn-2-on-l- -yloZ-ka^bonyloaiminol-p-metylofenylooctowego roz¬ puszczonego w malej ilosci chlorku metylenu i do mieszaniny wkrapla sie bez dostepu wilgoci przy mieszaniu, w temperaturze 0°C, w ciagu 30 minut roztwór 2,0 czesci wagowych trójetyloaminy w 20 czesciach objetosciowych chloiku metylenu. Mie¬ sza sde w temperaturze 5°'C w ciagu 20 minut, 9668 38 chlodzi sie do temparaifcyiry —20°C i traktuje sie w naczyniu roztworem soli trójetyloaimlinowej kwasu 6-aminopenieylanowego, równiez ochlodzonego do temperatury — 20°C.Roztwór ten wytworzono przez 12 (godzinne mie¬ szanie 5,8 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicy¬ lanowego, 3,4 czesci wagowych trójetyloaminy i 8 czesci wagowych bezwodnego siarczanu sodu w 40 czejciach objetosciowych chlorku metylenu i na- stepnie saczenie. Mieszanine chlodzi sie, przy mie¬ szaniu, do temperatury 0°C, traktuje sie po krót¬ kim czasie dodatkowo 0,9 czesci wagowej trójety¬ loaminy i miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C i w ciagu 30 minut w tempera- turze pokojowej. Nastepnie wylewa sie do lodowa¬ tej wody, doprowadza sie do wartoisci pH=5,5 i odpedza chlorek metylenu pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Ekstrahuje sie dwukrdtnie eterem i wy¬ mywa, sie eter mala iloscia wody. Polaczone roz- twory wodne pokrywa sie octanem etylu i przy mieszaniu doprowadza sie do wartosci pH=l,5 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego, parzy czym chlodzi sie lodem. Warstwe octanu etylu oddziela sie, ekstrahuje sie ponownie wode octanem etylu i polaczone wyciagi przemywa woda. Osusza sie w ciagu okolo godziny w temperaturze 0°C nad MgSC4 i po przesaczeniu traktuje sie 1 molowym roztworem soli sodowej kwasu 2-etylopenitanokar- boksylowego w eterze zawierajacym metanol i Od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleistej konsystencji.Nastepnie rozpuszcza sie w potrzebnej ilosci me¬ tanolu i otrzymany roztwór wkrapla sie, przy in- ss tensywnym mieszaniu, do 500 czesci objetosciowych mieszaniny skladajacej sie z okolo 500 czesci obje¬ tosciowych absolutnego eteru i 50 czesci objetoscio¬ wych metanolu. /Wytracony produkt po krótkim staniu odsacza sie, papkuje sie w suchym eterze i 40 ponownie saczy sfie. Suszy sie za pomoca P2Os w ciagu 2 dni pod zmniejszonym cisnieniem^ Wydaj¬ nosc: 70°/o; zawartosc 0-laktamu: 86%. Sygnaly NMiR podano w tablicy 7. Pasma w podczerwieni przy 32280, 1760, 1712, 1055, 1600, 1520, 1270 i 765 45 cm;-1 (zawiesina w nujolu).Przy k l a d XLIII. Sól sodowa a-[/imlidazolidyn- -2-onJl-ylo/Jkanbonyloamino/-p-metyl^benzylopeni- cyliny.Wedlug przykladu XLII poddaje siie reakcji 2,8 5p czesci wagowych kwasu a-[/imidazolidyn-2-on-l- -ylo/-kaifltonyloamino/-p-metylotfenyloóctowego z 1,7 czescia wagowa chlorku l-imetylo-2Hchloro-A-l-pi- rolidyniowegp, uzytego zamiast chlorku czterome-. tylochloroformamidyniowego i nastejpnlie z 2,6 cze- 55 sciami wagowymi kwasu 6-aminopenicylanowego w postaci jego soli trójetyloaminowej do uzyskania a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/^l^r^nyloaniiino]^ben- zylopenicyliny. Wydajnosc: 54%; zawarftosc P-lak¬ tamu: 39%. Sygnaly NMIR podano w talblicy. Polo- 60 zenie pasm w podczerwieni zgadza sie z polozeniem pasm penicyliny w przykladzie XLII.Przy k la d XLIV. Sól sodowa ra-{/imIdazolidyn- -2-on-l-ylo/-kartoonyloamino] -p-chlorobenzylopeail- cyliny. 65 Penicyline te wytwarza sie w sposób podany w39 89 668 40 przykladzie XLII i 5,96 czesci wagowych kwa¬ su a-[/itnidazoiidyn-2K)n-l7ylo/-karboTiyloamino]-p- -chlomfenylooctowego, 3,76 czesci wagowych chlor¬ ku czterometylochloiroformamidyniowego i 6,8 czes¬ ci wagowych kwasu 6-amino'penicylanowego. Wy¬ dajnosc: 59%; zawartosc (3-laktaimu: &6%. Sygnaly NMR podano w tablicy. Pasma w podczerwieni przy 3300, 1775, 1667, 1608, 1540, 1287 i 780 om-*.Przyklad XLV A. Sól sodowa a-{/imidazoli- dyn^-on-l-ylo-/-karbonyloamino]-p-chlorobenzylo- penicyliny.Wedlug przykladu XLII poddaje sie reakcji 3,6 czesci wagowych kwasu a-[/ii,midazotl.idyn-2-on-i- -ylo/4car(bonyloamLno]-p-chloro'fenylooctowego z 2,22 czesciami wagowymi chlorku l,3-dwumetylo-2- -chloro-A-imidazolidyniowego i nastepnie 3,01 cze¬ sciami wagowymi kwasu 6^minopenicylanowego do soli sodowej €t-[/imidazolidyin-2-on-l-ylo/-karibo- nyloamiino]-p-chlorolbenzylo- 65%; zawartosc |3-laktamu: 72%. Sygnaly NMR podano w tablicy. Widimo w podczerwieni badane w nujolu jest identyczne z widmem penicyliny w przykladzie XLVII.Przyklad XLV B. Kwas a-[/imidazolidyn-2- -on-l-yloZ-karbonyloaminol-p-imeitylofenylooctowy.Rozpuszcza sie Ii6,5 czesci wagowych a-/4-metylo- fenylo/-glicyny w 200 czesciach objetosciowych 50% woojnego dioksanu stosujac dodatek wystarczajacej ilosci 2n lugu sodowego. Nastepnie doprowadza sie z powrotem do wartosci pH=7—8 przy uzyciu 5n kwasu solnego, przy czym czesciowo wytraca sie drobny osad aminokwasu* Nastepnie wkrapla sie przy mieszaniu roztwór 11,8 czesci wagowych 1-' -chlorokaribonyloimidazolidyn^2-onu w 50 czesciach objetosciowych cieplego acetonu, po czym chlodzi sie na lazni lodowej, utrzymujac wartosc pH=7— —8 przez odpowiednie dodawanie 2n lugu sodowe¬ go. Po zakonczeniu dodawania miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut. w temperaturze pokojowej do stalej wartosci pH. Nieprzereagowany aminokwas odsacza sie (6 czesci wagowych), przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem do polowy ob¬ jetosci i ekstrahuje sie jednorazowo 100 czesciami objetosciowymi eteru. Faze wodna zakwasza sie 2n kwasem solnym do wartosci pH='I—2 d wytracony olej rozpuszcza sie przez ekstrakcje 2X100 czescia¬ mi objetosciowymi octanu etylu. Polaczone wycia¬ gi w octanie etylu przemywa sie 50 czesciami obje¬ tosciowymi wody, osusza sie nad MgS04 i nastep¬ nie odparowuje do sucha. Otrzymuje sie szklista pianke, która po scieraniu z eterem naftowym przechodzi w drobnoziarnisty, fliekrystaliczny pro¬ szek. Wydajnosc: 48%. Sygnaly NMR podano w ' tablicy 7.Przyklad XLV C. Wedlug przykladu XLV B wytwarza sie kwas a-{/imidazolidyn-2-on-l-ylo/- -karibonyloaminol-i^-chlorofenylooctowy z 18^6 czesci wagowych a-/4-chlorofenylo/-glicyny i 14,8 czesci wagowych 1 -chlorokanbonyldimiidazolidynonu-2.•Odzyskuje sie '6 czesci waigowych, nieprzeireagowa- nej a-/4-chlorofenylo/-glicyny. Wydajnosc produktu zawilgoconego eterem: 33 czesci wagowe. Substan¬ cje przekrystalizowuje sie z mieszaniny octan e- tylu/eter naftowy. W przeliczeniu na przereagowa- na substancje wyjsciowa. Wydajnosc 1 frakcji wy¬ nosi 35%, a frakcji 2 — 15%. Temperatura topnie¬ nia 115—120°C. Sygnaly -NMR podano w tablicy 7.Przyklad XLV D. 1-chlorokarbonyloiimidazo- lidyn-2-on.Do intensywnie mieszanego roztworu 3,5 czesci wagowych imidazolidyn-2-onu (wytworzony wedlug sposobu Fischera i Kocha, Ann. 232, strona 224 /l886/) w 50 czesciach objetosciowych absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 15 minut 4 czesci wagowe fosgeniu w 10 czesciach objetoscio¬ wych czterowodorofuranu. Nastepnie miesza sde w temperaturze 10°C w ciagu ,3 godzin^ po czym przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie suche po¬ wietrze w celu usuniecia powstalego kwasu solne- go oraz resztek cfosgenu. Odparowuje sie do sucha w wyparce relacyjnej i stala pozostalosc osusza sie stezonym kwasem siarkowym i pod zmniejszonym cisnieniem wynoszacym okolo 12 tor. Wydajnosc: 93%; temperatura topnienia 150°C, po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny aceton/pentan. Obliczono: 32,3% C, 3,4% H, 18,8% N, 23,9%C1; otrzymano: 32,3% C, 4,5% H, 18,7% N, 23,9% Cl. Sygnaly NMR przy t=5,7^6,1 <2H) i 6,3^6,7 (2H). (Aceton -d6 jako rozpuszczalnik) symetryczny uklad A2B2. Pas- ma w podczerwieni przy 3230, 1700, 1700, 1270 i 1150 cm1-1.Przyklad XLV E. Postepuje sie wedlug przykladu XLII, zastepujac stosowany w tym przy¬ kladzie kwas a-[/imidazolidyn-2-on^l-ylo/-kairbony- loaiminol-p-metylofenylooctowy nastepujacymi kwa¬ sami w ilosci po 0*2 mola: kwas a-[/imlidazolidyn-2-on-l-yio/-karbonyloamino]- ^tienylo-/i2/-octowy, kwas a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/^karibonyloamino]- -tienylo-/3/K)ctow,y, x kwas a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]- -p-hydroksyfenylooctowy, kwas a-[/amidazolidyn-2-pn-l-ylo/-ka1rbonyiloamino]- ^m-hydroksyfenyloodtowy, 4o| kwas a-[/dmidazolidyn-i2-on-l-ylo/-karbony!loamino]- -o-chlorofenylooctowy, kwas a-[/amidazolidyn-2-oin-l-ylo/-karbonyiloamino]- -o-o,-dwTi.fluorofcnylooctowy, kwas a-[/iimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbony!loamino]- 45 -o-o'-chlorofluorofenylooctowy lufo kwas a-[/iim,idazolidynj2-on^l-ylo/-kairbonyiloamino]- -p-acetyloaminotfenylooctowy.Otrzymuje sie nastepujace penicyliny w postaci ich soli sodowych: 50 a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar;bonyloammo]- -tiehylo-/2/-metyiopen!icylina, a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]- -tienylo-/3/-me1;ylopenicylina, a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/^kanbonyloamino]- 55 -p-hydroksjHbenzylopenicylina, a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]- -m-hydroksyibenzylopenicylina, a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/^karlbonyloamino]- -o-chlo robenzylopenicylina, 60 a-[/imidazolidynJ2-on-1-ylo/^katfbonyloamino]- -o-o^dwufluorobenzylopenicylina, a-[/imidazolidynj2-on-l-ylo/-kar1bonyloamino]- -o-o'-chlorofluorofoenzylopenicylina lub a-[/imidazolidyn-2-on-l-ylo/-karibonyloamino]- 65 -p-acetyioamlinofoenzylopenicylina.89 668 41 42 Przyklad XLVI. Kwas D-a-,[/imidazolidyn-2- -on -1-ylo /-karbonyloamiino]-fenylooc towy.Dysperguje sie 9J czesci wagowych D/-/-C-feny- loglicyny w 15;0 czesciach objejtosciowych 30% wod¬ nego dioksanu, wkrapla sde w temperaturze poko- 5 jowej,' przy mieszaniu, 40% wodny lug sodowy 'W ilosci potrzebnej do rozpuszczenia fenyloglicyny.Nastepnie dodaje sie do tego roztworu, przy mie¬ szaniu, okolo 15% kwas solny do osiagniecia w roz¬ tworze wartosci pH=7,5—6,0. 10 Otrzymana drobna zawiesine fenyloglicyny chlo¬ dzi sie do temperatury okolo 5°C i w tej tempera¬ turze, mieszajac, wprowadza sie powoli 1'0,6 czesci wagowych drobno sproszkowanego chlorku imida- zolidyin-2^n-l-ylo-lkaribonylu i otrzymuje sie przy 15 tym wartosc pH =7,5—8,0 przez odpowiednie doda¬ wanie malej ilosci 5n lugu sodowego, przy czym rozpuszcza sie fenyloglicyna. Miesza sie jeszcze w. ciagu 60 minut, w 'temperaturze 5°C, przy czym tylko w pierwszych 15 minutach irmusi sie dodawac 20 lug siarkowy ido otrzymania zadanej wartosci pH.Odsacza sie niewielkie ilosci skladników nieroz¬ puszczalnych, przesacz uwalnia sie w znacznym stopniu od dioksanu w wyparce rotacyjnej, nastep¬ nie pokrywa sie octanem etylu, zakwasza 2n kwa- 25 sem solnym do wartosci pH= l,5—2,0, po czym oddziela sie faze organiczna, przemywa dwukrotnie woda, osusza nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje calkowicie w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc w postaci bezbarwnej klarownej pianki osusza sie nad P4O10 w ciagu 2 dni w eksykatorze z otwartym • kurkiem z pompa olejowa. Wydajnosc: 7,9 czesci wagowych. W widmie podczerwieniowym [rozpusz¬ czalnik: sulfotlenek dwumetylowy] substancja wy¬ kazuje w obszarze poza widmem rozpuszczalnika dwa podwójne pasma przy 1720 i 1670 lub 1525 i 1480 cm-1. Sygnaly NMR podano w tablicy 7.Przyklad XLVII. Kwas a-[/,imlidazolidyn-2- -on-l-ylo/-karbonyloamino]-4-metylotiofenyloocto- a) Kwas a-amino-4-metylotiofenylooctowy wy¬ twarza sie w znany sposób wychodzac z 4-metylo- tiobenzaldehydiu przez cyjamhydryne i a-aminonitryl i jego zmydlenie wrzacym 20% kwasem solnym.Temperatura topnienia 260O|C (w bloku Koflera).Widmo w podczerwieni (nujol) wykazuje w pasmie karbonylowyim przy 1740 cm-1 pojedyncze pasmo i przy 1570—'1670 cm-1 szeroka adsorpcje ze szczy¬ tem , glównymi przy 1)590 cm-1. W widmie NMR /NaOD/D20/ znajduja sie sygnaly przy x=2,5—2,8 (4H) (System AB), przy 5,6 <1H) i przy 7,6 (3H). 50 b) Kwas a-[/imidazolidy,n-2-on-l-ylb/-karbonylo- amino]-4-metylotiofenylooctowy wytwarza sie we¬ dlug przykladu XLIX z 13 czesci wagowych wy¬ zej opisanego aminokwasu i 10 czesci wagowych chlorku imidazolidyn-2-on-l-yilo-kariboinylu. Wydaj- 55 nosc: 6,7 czesci wagowych zóltawej twardej pian¬ ki. W widmie podczerwieniowym (rozpuszczalnik: sulfotlenek dwumetylowy) substancja wykazuje w obszarze poza rozpuszczalnikiem dwa podwójna ~pasma przy 1710 i 1660 oraz 1520 i l^O^cm-1. 60 Syignaly, NMR podano w tablicy 7.P r z y k lad XLVIII. Sól sodowa D-a-[/imida- zolridyn-2-on-1-ylo/-karbonyloamli'no/Hbeiizylopenicy- liny. 65 45 Rozpuszcza sie 3,8 czesci wagowych kwasu D-ct- -I/imidazolidyn-2-on -1-yW-karbonyloamino]-fenylo- octowego w 65 czesciach objetosciowych dwuchlo- rometanu dodaje sie 2,7 czesci wagowych chlorku l-metylo-2-chloro-A-l-pirolidyniowego i nastepnie po ochlodzeniu dó temperatury —10°C dodaje sie 2,0 czesci objetosciowe trójetyloaminy. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze —5°C {mieszanina A).Miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin 4,0 czesci wagowych kwasu tf-aminopeiiicy- lanowego w 80 czesciach objetosciowych dwuchlo- rometanu z dodatkiem 4,4 czesci wagowych trój- etyloamiiny i 4,0 czesci wagowych bezwodnego siar¬ czanu sodu.Po przesaczeniu roztwór chlodzi sie do tempera¬ tury —20°C i laczy sie z mieszanina (A). Miesza¬ nine reakcyjna doprowadza sie do temperatury 0°C i w tej temperaturze miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny. Nastepnie -usuwa sie rozpuszczalnik w wy¬ parce rotacyjnej, pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie, roztwór pokrywa sie octanem etylu i przy mieszaniu zakwasza sie, w temperaturze 0—5°C, rozcienczonyim kwasem solnym do. wartosci pH= = 1,5. Faze organiczna oddziela sie, przemywa wo¬ da, osusza przy chlodzeniu nad siairczanem magne¬ zu, saczy i po rozcienczeniu taka sama iloscia ete¬ ru, wytraca sie z przesaczu sól sodowa penicyliny przez dodanie roztworu 'eterowego soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego, zawierajacego metanol.Wydajnosc: 1,3 czesci wagowej; zawartosc (3-lafc- tamu: 34%. Pasma w podczerwieni przy 1775 cm-1. Sygnaly NM!R podano w tablicy 7.Przyklad XLIX. D-a-^imidazollidyn-2-on-l- -ylo/^karbonyloamino]-benzylopenicylina (wolny kwas i sól sodowa).Wedlug przykladu XLVIII wytwarza sie miesza¬ nine A z 3,8 czesci wagowych kwasu D-«-[/iinida- zolidyn-2-on-l-ylo/-kar(bonyloaimino/-fenylooctowe- go^ 65 czesci objetosciowych dwuchlorometanu, 3,0 czesci wagowych chlorku l,3-dwumetylo-2-chloro- -A-1-imiidazoliniowego d 2,0 czesci objetosciowych tirójetyloaminy i poddaje sie ja reakcji z osuszonym roztworem przygotowanym z 4,0 czesci wagowych kwasu i6-amlinopenicylanowego, 80 czesci objetoscio¬ wych dwuchlorometanu, 4,4 czesci objetosciowych trójetyloaminy i 4,0 czesci wagowych NagSO^ Po usunieciu rozpuszczalnika i rozdzieleniu produktu reakcji miedzy faze wodna o wartosci pH=l,5 i octan etylu tworzy sie osad nie rozpuszczajacy sie ani w fazie wodnej ani w fazie organicznej, który odsacza sie, przemywa woda i suszy. Jest to wolny kwas zadanej penicyliny. Wydajnosc: 1,5 czesci wa¬ gowej. Oddziela sie faze octanu etylu znajdujaca sie nad kwasna faza wodna, przemywa sie woda, osu¬ sza^ nad siarczanem magnezu, rozciencza eterem i wytraca sie sól sodowa penicyliny. Wydajnosc: 1,9 czesci wagowej; zawartosc (3-laktamu (wolny kwas): 92%, zawartosc (3-laktamu (sól sodowa): 89%. Obie penicyliny wykazuja widmo w podczerwieni odpo¬ wiadajace ich budowie. Sygnaly NMR podano W tablicy 7.Przyklad L. D-a-[/limidazolidyn -2-on-l-ylo/- -karbonyloamino]-benzylopenicylina (kwas i sól so¬ dowa).89 668 43 Wedlug przykladu XLIX wytwarza sie penicyli¬ ne z 3y8 czesci.wagowych kwasu D-a-[/imidazoli- dyn-2-on-l-yW-kairbonyloanT!in^^ 50 czesci objetosciowych dwiuchlorometanu, 1,2 czesci wagowej chlorku czterometylocMoroformamidynio- weigo i 1,0 czesci objetosciowej trójettyloaminUj sta¬ nowiacych mieszanine A, oraz 2,0 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego w 50 czesciach obje¬ tosciowych dwuchloirometanu i 2,2 czesci objetoscio¬ wych trójetyloaminy oraz 2,0 czesci .wagowych siar¬ czanu sodu. Otrzymuje sie 0,-2 czesci wagowej pe¬ nicyliny w posltaci wolnego kwasu i 1,9 czesci wa¬ gowej soli sodowej. Zawartosc p-laktamu (wolny kwas): 90%; zawartosc P-laktamu (sól sodowa): %. Wolny kwas ma widmo podczerwiendowe od¬ powiadajace jego "budowie.Przyklad LI. Sól sodowa a-[/imddazolidyn-2- * -on-l-ylo/4carbonyloamino]-4-metylotiobehzylopeni- cyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XLVIII z 4,5 czesci wagowych kwasu a-[/imlidazo- lidyn-2-on-l-ylo/^karbcmyloamlino]-4-metylotiiofeny- looctowego,%80 czesci objetosciowych dwuchlorome- tanu i 2,7 czesci wagowych chlorku l-metylo-2- -chloro-A-l-pirolindowego i 2,0 czesci objetoscio¬ wych tfójetyioaiminy, stanowiacych mieszanine A, oraz 4,0 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicyla- nowego, 80 czesci objetosciowych dwuchloirometa¬ nu, 4,,4 czesci objetosciowych trójetyloaminy i 4,0 czesci wagowych siarczanu sodu. Wydajnosc: 4,2 czesci wagowych soli sodowej. Zawartosc P-lakta- mu: 36%. Sygnaly NMR podano W tablicy 7.Przyklad Uli; Sól sodowa a-[/imidazolidyn-2- -ón-l-ylo/Jkarbonyloamino]-4-metylotiobenzylopeni- eyliny. .Wedlug przykladu XLVIII wytwarza sie te peni¬ cyline z 1,9 czesci wagowej kwasu a-[/imidazolidyn- -2-on-l-ylo/^karbonyloamdno]-4-imetylotioferiylooc- towego, 40 czesci objetosciowych dwuchlorometanu, 1,2 czesci wagowej chlorku czterometylochlorofor- mamildyniowego i 0,98 czesci wagowej trójetylo¬ aminy stanowiacych mieszanine A, oraz 1,73 czesci wagowej kwasu 6-aminopenicylanowego, 40 czesci objetosciowych dwuchlorometanu, 1,9 czesci objeto¬ sciowej trójetyloaminy i 1,5 czesci wagowej siar¬ czanu sodu, stanowiacych mieszanine B. Wydajnosc: 2,6 czesci wagowych soli sodowej. Zawartosc P- -Jaktamu: 61%. Penicylina ma widmo w podczer¬ wieni odpowiadajace jej budowie. Sygnaly NMR podano w tablicy 7.Przyklad LIII. Chlorek l,3-dwumetylo-2- -chloro-A-l-dmidazolinowy. a) W lcelu otrzymania NjN^dwumetyló-N^-bis- -trójmetylosililoetylenodwuaiminy mieszanine skla¬ dajaca sie z 176 czesci wagowych N,N'-dwumetylo- etylenodWuaminy, 1000 czesci objetosciowych ben¬ zenu i 552 czesci objetosciowych trójetyloaminy miesza sie .w temperaturze pokojowej i wkirapla sie w ciagu 3 godzin 434 czesci wagowe trójetylochlo- rosilanu rozcienczonego 500 czesciami objetosciowy¬ mi •benzenu. Miesza sie jeszcze w ciagu 3,5 godzin, pozostawia sie na noc, znajdujacy sie osad odsaoza sie i przemywa benzenem. Polaczone przesacze od¬ parowuje sie w wyparce rotacyjnej, a pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wyda^- 44 nosc: 364 czesci wagowe; temperatura wrzenia: 55— —j60^C/0,15 tor. Widmo NMR {rozpuszczalnik CC14) wykazuje sygnaly przy —160 (4H) i —148 H2(6H), przy czym sygnal rodnika trójmetylosililowego (9H) wystepuje przy OH2. Analiza. Obliczono: 51,7% C, 12^1% H, 124% N; otrzymano: 51,1% C, 11,9% H, 12,1% N. b) W celu otrzymania N,N'-dwiimeityloimidazoli- donu-/2/ do 800 czesdi objetosciowych dwuchloro- metanu Wkrapla sie w ciagu 4,5 godzin, mieszajac, jednoczesnie i rozdzielnie roztwór 363 czesci wa¬ gowych NjN^-dwumetylo-NjN^bis-trójimetylosililo- etylenodwuaminy w 440 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu oraz roztwór 170 czesci wago- wyoh fosgenu w 700 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu. Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc, nieprzereagowany fosgen wy¬ dmuchuje sie suchym powietrzem, rozpuszczalnik *usuwa sie w wyparce rotacyjnej, a pozostalosc de- styluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wydaj¬ nosc: 119 czesci wagowych. Temperatura wirzenia: 95^95,5°C/10—10,5 tor. c) W celu otrzymania chlorku ly3-dwumetylo-2- -chloro-A1-imidazoliniowego do roztworu 156 czesci wagowych fosgenu w 330 czesciach objetosciowych toluenu wprowadza sie roztwór 150 czesci wago¬ wych l,2-dwumetylolitmidazolidonu-/2/ w 200 czes¬ ciach objetosciowych toluenu i mieszanine pozosta¬ wia sie na noc w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie odsacza sie wykrystalizowany produkt, prze¬ mywa sie czteiochlorometanem i suszy'sie w eksy- katoorze za pomoca P4O10. Wydajnosc: 177 czesci wagowych. Temperatura topnienia: okolo 95:—100°C (blok Kotflera). Produkt jest krystaliczny i bardzo higroskopijny. Widmo NMR (rozpuszczalnik: chlo¬ roform) wykazuje sygnaly przy x=5,6 (4H) i 6,65 ppm (6H).Parzyklad LIV. Postepuje sie wedlug przy- 40 kladu XLII,*przy czym zastepuje sie uzyty w tym przykladzie kwas a-[/imiidozolidyn-2-on-l-ylo/^kar- bonyloamino]-p-metylofenylooctowy nastepujacymi kwasami w ilosci po 0,02 mola: kwas D-a-[yU,3^dwuazacykloheksan-2-on-l-ylo/-kar- 4S bonyloamino/-lfenylooctowy, kwas D-a-[/Il,3-dwuazacytelohe'k!sian-2-on-l-ylo/-kar- bonyloamino]-p-metylofenylooctowy, kwas a-[/l,3^dwuazacyfcloheksan^2-on-l-ylo/-karbo- nyloamino]-p-chlorofenylooctowy, 50 kwas a-[/l,3-d^yuazacyMoheksan^-onrl-ylo/4carbo- nyloamino]-p-nietylotiofenylooctowy, kwas a-[/dwuazacy:klo*heksan-2-on-l-ylo/-karibony- loamiino] ^p-hydroksyfenylooctowy, . kwas a-[/ly3-,dwuazacykioheksain-2-on-l-ylo/-karbo- 55 nyloamino]-tienylo-/2/-octowy, kwas a-[/ll,3-dwuazacyklohe^ksanH2-on-l-ylo/-kar- bonyloamino]-tienylo-/3/-octowy, kwas D-a-[/benzimlidazolon-l-ylo/-karbonyloamino]- -fenylooctowy, 80 kwas a-[/benzimidazolon-l-ylo/-,kai1bonyloamino]-p- -metylofenylooctowy, kwas a-[/ibenzimidazolon-l-ylo/-karfbonyloamino]-*p- -chlorofenylooctowy, t kwas a-[/benzimidazolon-1-ylo/-kairbonyloamlino]-p- M -metylotiofenylooctowy,45 kwas a-[/!benzimidazolon-l -ylo/-karibonyloamino]-p- -hydroksyfenylooctowy, kwas a-f/bemzimidazoaon-l-ylo/^katbonyloaTnino]- -tienylo-/2/-octowy, kwas aH[/benziiniidazolon-l-ylo/-kar,bonylolami,no]- -tienylo-/3/-ootowy, kwas D-a-[/5-metyloimiidazolidyn-2-on-l-yilo/-'karbo- nyloamlino]-fenylooctowy, kwas a-[/4-metyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kair(bo- nyloamino]-p-metylofemylooctowy, kwas a-[/5-metyloimidazio'lidy;n-2-o.n-l-ylo/-karbo- nyloarnino]ip-clilo.rofenylooctowy, kwas a-[/5-metyIoimidazólidy'n-2-on-l-ylo/-ka.rbo- nyloamino ]-p-metylotiofenyiooctowy, kwas a-1[/5-metyloimiiidazolidyii-2-on-l -ylo/-karbo- nyloamino]np-hydrcksyfenylooctowy, kwas a-[/5-imetyloimiyazolidyn-2-oin-l-ylo/Jkaribo- nyloamino]-tie.nylo-/2/-octowy, kwas a-[/5-metylolifmidazolidyn-2-on-l-ylo/-karibo- nyloamino]-tienylo-/3/-octowy, kwas D-a-i[/5,5-dw;umetylo-im.idazolidyn-2-on-l- . -yloZ-karbonyloamino]-fenylooctowy, kwas a-[/5,5-dwumetyloimidazolidyn-2-on-1-ylo/- ^aribonyloamiino-p-metylofeinylooctowy, kwas a-[/5,5-dwumetyloaminozollildyn-2-on-l-ylo/- -karbonyloamino]-p-chlorofenylooctowy, kwas a-XM,5-dwumetyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -kairbonyloaminopp-metylotiofenylooctowy, kwas a-[/5,6-dwumetyloiiiiuidazolidyn-2-on -1-ylq/- -karbonyloaminol-p-hydroksyifenylooctowy, kwas a-t/SjS-dwuimetyloimidazolidyin^-on-l-ylo/- -karibonyloamino]-tienylo»-/2/-octowy lub kwas a-[/4,4-dwumetylloimidazolirdyn-2-on-l-ylo/- -karfoonyloamino]-tienylo-/3/-octowy.Otrzymuje sie nastepujace penicyliny w postaci ich soli sodowych: D-a-[/l,3-dwuazacy(kloheksan-2-oin-il-ylo/-karbony- loamino] -benzylopemicyline, a-[/l,3-dwuazocykloheksan-'2-on-l-ylo/-karbonylo- amino]- amino]-p^hlo.robenzylopenicyline, a-[/l,3^dwuazacyikloheksan-2-oin-l-ylo/-karlbpnylo- amino]-p-meitylotiobenzylopenicyline, a a-[/l,3-dwuazacy!Moh6ksain-2-on-l-ylo/-karbonyio- arnlmo]-p-hydrdksybenzylopenicyline, a-[/l,3-dWuazacykloheksan-2-oin-l-ylo/-karibonylo- amino]-a-tienylo/2/-metylopenicylLne, a-[/l,3^dwuazacykloheksan-2-an-l-ylo/^a amlino/-a-tienylo-/3/-metylopenicyline, D-a-[/benzimidazolon-l-ylo/-kanbonyloamino]-ben- zylopenicyline, a^/benziimidazolon-l-ylo/^karbonyloaminol-p-,me- tylofoenzylopenicyline, a-[7lbeinzdlmidazolon-l-ylo/-kaiibonyloamino]-p-chlo- robenzylapenicyline, a-[/beiizimiidazolon-l-ylo/-lka^bonyloamino]-p-me- tylottobenzylopenicyline, a-[^beinzimidazolon-l-ylo/^karbonyloamino]-p-hy- drokisybenzylopenacyline, 668 46 a-[/benziTnidazolon-l-ylo/-karbonyloamino]-a-tie- nyló-/2/-metylopenicyline, a-[/5-metyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonylo- amino]-benzylopenicyline, a-[/4-imeityloiimlidazol'idy(n-2-on-l-ylo/-karJbonyloami- no]^p-.metyloibenzylopenicyline, V a-[/5-metylo'iimidazolidy!n-2-on-l-ylo/-kairbonyloami- no/jp-chIorobenzylopenicyl!me, a-t/'5^metyloimidazolidyn-2-OJi-l-ylo/-karbonyloami- no]-p-metylotiobenzylopetoicyline, a-{/5-metyloimidazoHrdyn-2-on-l-ylo/-kar'bonyloami- no]-p-hydroksyfoenzylopenicyline, a-[/5-metyloiniildazplidy(n-«2-on-l-ylo/-karbonyloama- no]-a-itienylo-/2/-metylopenicyline, a-[/5-metyl<)imidazolidyin-2-on-l-ylo/-karbonyloami-* no]-a-tienylo-/3/-imetylopenicyline, D-a-[/'5,5-dwuimetylolimidazolidyin-2-on-l-ylo/-kar- bonyloamiino] -benzylopenicyline, a-[/5,5-dwumetyloimidazolidy,n-2-on-l-ylo/Jkaribo- nyloamino]-p-metylobenzylopeinicyline, a-[/5,5^dwumetyloimidazoli)dyn-2-on-l-ylo/-karibo- nyloamino]-p-chloroibenzyiopenicyline, a-[/4,5-d'wumietyloimidazolidyn^2-on-l-ylo/-karbo- nyloamino]-p-metylotiobenzylopenicyline, a-[/l5,5-dwumetylóilmidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbo- nyloaniino]-p-'hydroiksybenzy]o|peinicyline, a-[/5,5-dwumetyloiimidazolidy(n-2-on-1-ylo/-lkaiibo- nyloamino]-a-tienylo-/27-metylopenicyline lufo a- [/4,4-dwiuimetyloimidazolidyn-2-on-l-yl0/-kar nyloamino]-a-tienylo-/3/Hmetylopenlicyline, Przyklad LV. Postepuje sie wedlug przykla¬ du XLII, przy czym zastepuje sie stosowany w tym przykladzie kwas a-[/imidazolidyn-2-oh-l-ylo/-kar- bonyloamino]-p-metylofenylooctowy nastepujacymi kwasami w ilosci po 0,02 mola: kwas D-a-[/5-iimidazolidyn-2-on-l-y!Lo/-karbonylo- amino]-p-metolksylfenylooctowy, kwas L-a-[/ilmlidazoladyn^-on-1-ylo/-ka^bonyloami- no]-p-,metoksyfenyloootowy, 40 kwas D,L-a-[/imidazolidyin-2-onHl-ylo/-kaiflx)nylo- amino]-p-imetoksyfenylooctowy, kwas D-a-[/iimidazolidyin-2-on-l -ylo/-kaiibo»nyloami¬ no]-OjO^dwuchlorofenylooctowy, kwas L-a-[/imidazolidyairS-on-l-ylo/^kaiibonyloami- 45 no/-o,o'-dwuchlorofenylooctowy, wzglejdnie kwas D,L-a-[/imidazolidynH2-on-l-y|lo/-karbonylo- amino/-o,o'-dwuchlorofenylooctowy, otrzymujac na¬ stepujace penicyliny w postaci soli sodowych: D-a-[/imidazolidy'n-2-on-l-:ylo/-ka'rbO'nyloamino]-p- 50 -metoksylbenzylopenicyline, L-a-[Amidazolidyno-2-on-i-ylo/^karibonyloamino]-p- -metoksybenzylopenicyline, D,L-a-[/imidazolidyn-2-on-)l-y,lo/-kaHbonyloa.mino]- -p-Tnetoksylbenzylopenicyline, 55 D-a-[/Umadaiz<)lidyn-2-onjl-ylo/-(karibonyloamino]- -o,o'-dwuchlorobenzylopenicyline, L-a-t/iimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]- -OjO^dwuchlorolbenzylopenicyline i DjL-a-t/imidazolidyn-^-oh-1-ylo/-kaiflxnyloaimino/- 60 -OjO^dwuchloiróibenzylopenicyllne.47 89 668 Tablica 7 48 Dane odnosnie NMR niektórych.penicylin o wzorze ogólnym 1. Polozenie sygnalów podano w skali t (ppm). Rozpuszczalnik: CDgOD Przyklad 1 1 XLII XLIII XLIV XLV A XLV B aceton d6 jako roz¬ puszczalnik XLV C aceton d6 jako roz- 1 puszczalnik XLVI XLVII XLVIII XLIX LI LII Sygnaly N1MR {intensywnosc sygnalów po uwzglednieniu sygnalów kwasu prekursowego 1 2 2,4—3,0 <4H), 4,3—4,6 (3H), 5,8 (1H), 5,9— -h6,4 (2H), 6,4—<6,9 (2fH), 7,7 (3H) i 8,4 | (6H) jak w przykladzie XLII 2,6 (4H), 4,3^1,6 (3H), 5,8 (1H), 5,9—6,8 (4H) i 8,3—8,6 C6H) jak w przykladzie XLIV i 0,9 (lii), 2,6 (2H), 2,8 (3H), 4,5 (1H), 6,2 (2H), 6,6 (2H) i 7,7 (3H) 0,9 (1H), 2,55 (4H), 4,5 (1H), 6,2 (2H) i 6,5 (2H) 2,4^2,75 (5H), 4,45^4,6 <1H)," 6,0—6,85 (4H) 2,5:5—2,8 (4H), 4,55^1,7 (1IH), 5,95—6,8 (4H), 7,5(5 (3H) 2,35—2,75, 4,35—4,55 ,75—5,95, 8,8—8,55 (wolny kwas) 2,4—2,7 (5H), 4,3—4,6 (3H), ,15. <1H), 5,9—6,7 (4H), 8,25—fl;5 (6H), (sól Na) 2,45^2,45 (5H), 4,3—4,6 (3H), 5,8 (1H), 5,95—6,75 (4H), 8,3—8,6 (6H) 2,45—2,9, 4,35—4,6, 5,8, 5,9—6,85, 8,3—8,55 8,4—2,9, 4,35—6,65, 5,8, 5,95^6,8, 7,6, 8,3— —8,6 Zanieczyszczenie widoczne w widmie 1 3 °/o wagowych kwasu a-/imidazolidyn- -2-on-l-ylo-karfbonyloamlino/-p-metylo- | fenylooctowego 60% wagowych kwasu a-/imidazolidyn- ^2-o-i-ylo-kairbon,yloamino/-p-metylofe- | nylooctowego % wagowych kwasu a-/'im!idazolidyn- [ -2-on-,l-ylo/-karbonyloamino/-p-chloro- 1 fenylooctowego % wagowych kwasu a-Aimidazolidyn- -2-on-l-ylo-karbonyloamino/-p-chlorofe- nylooctowego — — — — 58% wagowych kwasu D-a-/dmiidazoli^ dyn-2-on-l^ylo/-kairbonyloamino/-fenylo- octowego — 60% wagowych kwasu a-/imidazolidyn- -2-on-l -ylO'-kaffbonyloam,ino/-p-metyjlo- tio-fenylooctowego 40% wagowych kwasu a-/imidazoilidyn- -2-on-l-ylo-karbonyloamino/-p-metylo- Itlofenylooctowego PL

Claims (1)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania penicylin o wzorze ogól¬ nym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 13, 14, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy za- 60 wierajacy do 10 atomów wegla, rodnik alkenylo- wy zawierajacy do 10 atomów wegla, winylowy, cykloalkilowy i cykloalkenylowy zawderajacy do 10 atomów wegla, airylowinyIowy, nizszy rodnik jedno-, dwu- lub trójchlorowcoalkilowy, nizsza 65 grupe jednoalkiloaminowa, nizsza grupe dwualkilo- aminowa, jednoaryloaminowa, nizsza grupe arylo- alkiloaminowa, grupe alikoksylowa zawierajaca do 8 atomów wegla, cyfcloalkoksylowa zawierajaca do 7 atomów wegla, aryloalkoksylowa zawierajaca do 8 atomów wegla, aryloksyIowa, nizsza grupe alki- lo-0-V-, nizsza grulpe alkiknS-V, grupe N = C-V, nizsza grupe alkilo-0-CO-V, nizsza grupe dwual- kiloamino-CO-V-, grupe o wzorze 16, 17, 18, 19, 20, 21, 25, 23, 24, 25 luib 26, V oznacza dwuwartoscio-49 wy (rodnik organiczny zawierajacy 1—3 atomów wegla, n oznacza liczbe calkowiita od 0—2 i R1? R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, grupy nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwuallkiloaminowe, nizsze grupy dwualMloaminokarbonylowe, nizsze grupy alkanoiloaminowe, nizsze grupy alkolksykarbonyIo¬ we, nizsze grupy alkanoiloksylowe, nizsze rodniki alkilowe, nizsze gruipy aikoksylowe, sulfamylowe, atomy chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupy trój- fluorometylowe, Y oznacza rodnik alkilowy zawie¬ rajacy do 10 atomów wegla, alkenylowy zawiera¬ jacy do 10 .atomów wegla, winylowy, propenylowy, cykloalkilowy i cykloalkenylowy, zawierajace do 10 atomów wegla, nizsza grupe jedno-, dwu- i trój- / chlorowcoalkilowa, rodnik aryloalkilowy zawiera¬ jacy do 8 atomów wegla, aryIowy lub grupe hete¬ rocykliczna, -*-Z— oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze WGH2/n—, 27, ^S—/OH2/ , ^S—/CH2/ m-1 / , 28, 89 WCH=CH2/ , m oznacza liczbe cal- m-1 kowita 3—5, przy czyim strzalka w dwuwartoscio- wej grupie -<-Z— oznacza, ze wiazania obu wol¬ nych wartosciowosci tej gruipy z atomem N i aito- "meim C w grulpie o wzorze 14 nie jest dowolne, lecz przebiega w sposób zaznaczony strzalka, Q oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze 30, 31 lub 32, w których p i g=0, 1, 2 lulb 3, p+g=l, 2 lub 3, o wzorze 33, o wzorach 34, 35 lub 36, w których p i g=0 lub 1, a p+g= 0 lub 1, lub wzorach 37, 38, 39, przy czym we wzorach tych E oznacza atom tlenu lub siairki, G oznacza atom tlenu lub nizszy rodnik alkilowy, Rt i R2 oznaczaja atomy wodoru, grupy nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwualkiloamino- we, nizsze grupy alkiloaminokarfoonylowe, nizsze grupy alkanoiloaminowe, nizsze 'grupy alkoksylkar- boinylowe, nizsze grupy alkanoiloksylowe, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy aikoksylowe, sulfa- nylowe, atomy chloru, bromu, jodu, fluoru lub gru¬ py trójfluoirometylowe, przy czym strzalka w gru¬ pie dwuwartosciowej o wzorze 40 oznacza, ze wia¬ zania obu wolnych wartosciowosci nie jest dowolne lecz zachodzi w sposób zaznaczony strzalka, M o- znacza gruipe o wzorze 41 lufo 42, w którym p i g='0, 1 lub 2, a p+g=2 lub 3 lub o wzorze 43, w których E i G maja wyzej podane znaczenie, S oznacza grupe o wzorze 44, 45, 46 lub 47, przy czym we wzorze 44 R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy aikoksylowe, nizsze grupy alkilotio, nizsze grupy alkilotionylowe, nizsze grupy alkilosulfony- lowe, nitrowe, nizsze grupy dwualkiloaminowe, nizsze grupy alkanoiloaminowe, hydroksylowe, niz¬ sze grupy alkanoiloksylowe, pfczy czym zwiazki o wzorze 1 odnosnie centrum asymetrii C moga miec konfiguracje jednego z dwóch mozliwych diastereo- izomerów o konfiguracji R lub S lufo stanowic mieszanine ofou diastereoizomerów, oraz ich nie¬ toksycznych, farmaceutycznych soli, zwlaszcza zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza gffupe o wzorze 50, 51, 52, 53 1* 54, lab w którym B oznacza fenyl, p-metylotiofenyl, p-metylofenyl, p- -metoksyfenyl lub tienyl-/2/, lub zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym C ma konfiguracje R-, znamienny tym, ze kwas 6-aiminopenicylanowy o wzorze 2 9 668 50 poddaje sie reakcji z produktem reakcji zwiazku r o wzorze ogólnym 5, ze zwiazkiem o wzorze og61- nym [T-W]+W~, w którym T oznacza grupe o wzo¬ rze 6, 7, 8 lufo 9; w których to wzorach R« ma wy- 5 zej podane znaczenie, R10 ma znaczenie Rg lufo o- znacza rodnik fenylowy, Rn oznacza dwuwartoscio- wy rodnik -/CH2/4-, -/CH2/5- lufo -/CH2/2-0-/CH2/2-, a W oznacza atom chlorowca lufo grupe azydku, w bezwodnych lub zawierajacych wode rozipuszczal- 10 nikach w obecnosci zasady. 2; Sposób wytwarzania penicylin o wzqrze ogól¬ nym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 15, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawiera¬ jacy do 10 atomów wegla, rodnik aleknylowy za- 15 wierajacy do 10 atomów wegla, winylowy, cyklo¬ alkilowy i cykloalkenylowy zawierajacy do 10 a- tomów wegla, arylowinyIowy, nizszy rodnik je¬ dno-, dwu- lufo trójchlorowcoalkilowy, niizsza gru¬ pe je^dnoallkiloaminowa, nizsza grupe dwualkilo- 20 aminowa, jednoaryloaminowa, nizsza (grupe arylo- alkiloaminowa, grupe alkoksylowa zawierajaca do 8 atomów wegla, cylkLoalkoksylowa zawierajaca do 7 atomów wegla, aryloalkoksyIowa zawierajaca do 8 atomów wegla, aryloksylowa, nizsza grupe alkilo- 25 -0-V-, nizsza grupe alkilo-S-V, grup.e sza grupe alkilo-0-CO-V, nizsza grupe dwualkilo- amino-CO-V-, grupe o wzorze 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 lub 26, V oznacza dwuwartosciowy rodnik organiczny zawierajacy 1—3 atomów wegla, 30 n oznacza liczbe calkowita od^ 0—2 i Ri, R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, gruipy nitrowe, cyjano¬ we, nizsze grupy dwualkiloaminowe, nizsze grupy dwuallkiloaminokarbonylowe, nizsze grupy alkano¬ iloaminowe, nizsze grupy alkoksykarfoonylowe, 35 nizsze grupy alkanoiloksylowe, nizsze rodniki al¬ kilowe, nizsze grupy aikoksylowe, sulfamylowe, a- tomy chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupy trój- fluorometylowe, Y oznacza rodnik alkilowy zawie¬ rajacy do 10 atomów wegla, alkenylowy zawiera-, 40 J3cy d° 1° atomów wegla, winylowy, proipenylowy^ cykloalkilowy i cykloalkenylowy, zawierajacy do 10 atomów wegla, nizsza grupe jedno-, dwu- i trój- chlorowcoalkilowa, rodnik aryloalkilowy zawiera¬ jacy do 8 atomów wegla, aryIowy lufo gru£e hete- 45 rocykliczna, -*-Z— oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze ^/CH2/ , 27, «-S—/CH2/ , ^S—/ m-1 /CH2/ , 28, 29 ^-/OH=OH2/ , m oznacza licz- m-1 be calkowita 3—5, przy czym strzalka w dwuwar¬ tosciowej grupie «-Z— oznacza, ze wiazanie obu wolnych wartosciowosci tej grupy z atomeim N i atomem C w grupie o wzorze 14 nie jest dowolne lecz przebiega w sposób zaznaczony strzalka, Q o- znacza dwuwartosciowa grupe o wzorze 30, 31 lufo 32, w których p i g=0, 1, 2 lub 3, p+fg=l, 2 lub 3, o wzorze 33, o wzorach 34, 35 lub 36, w których p i g=0 lub 1, a p+g=0 lub 1, lufo wzorach 37, 38, 39, przy czym we wzorach tych E oznacza atom on tlenu lub siairki, G oznacza atom tlenu lub niz- 60 szy rodnik alkilowy, R2 i Rg oznaczaja atomy wo¬ doru, grupy nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwu¬ alkiloaminowe, nizsze grupy alMloaminokarfoony- lowe, nizsze gru|py alkanoiloaminowe, nizsze gru- 65 py alkoksykarfoonylowe, nizsze grupy alkanoiloksy-89 668 51 lowe, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alko- ksylowe, sulfamylowe, atomy chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupy trójfluorometylowe, przy czym strzaska w grupie dwuwartosciowej o wzorze 40 oznacza, ze wiazanie obu wolnych wartosciowosci tej grupy z dwo'ma atomami azotu grupy o wzorze 115 nie jest dowolne, lecz zachodzi w sposób zazna¬ czony strzalka, M oznacza grupe o wzorze 41 lub 42, w (którym p i g=0, 1 lub 2, a p+g=2 lub 3 lub o wzorze 43, w których Ei G -maja wyzej po¬ dane znaczenie, S oznacza grupe o wzorze 44, 45, 46 lub 47, przy czym we wzorze 44 R4, «R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkiloftio, nizsze grupy alkilotionylowe, niz¬ sze grupy alkilosulfomylowe, nitrowe ,nizsze grupy dwuiaUkiloaminowe, nizsze grupy aikanoiloaminowe, hydroksylowe, nizsze grupy alkanoiloksylowe, przy czyim zwiazki o wzorze 1 odnosnie centrum asy¬ metrii C moga miec konfiguracje jednego z dwóch 52 10 15 20 mozliwych diastereoizomerów o konfiguracji R lub S lub stanowic mieszanine obu diastereoizomerów, oiraz ich nietoksycznych, farmaceutycznych soli, zwlaszcza zwiazków o wzorze 1, w którym A o- znacza grupe o wzorze 50, .51, 52, 53 lub 54, lub w którym B oznacza fenyl, p-metylotiofenyl, p- -metylofemyl, p-metoksyfenyl lub tienyl-/2/, lub zwiazków o wzorze 1, w którym C ma konfigura¬ cje R-, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicyla- nowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji z produktem reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 5, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym [T-W]+W_, w którym T oznacza grupe o wzorze 6, 7, 8 lub 9, w których to wzorach Rg* ma wyzej podane znaczenie, R10 ma znaczenie R9 lub oznacza rodnik fenylowy, Rn oznacza dwu- wartosciowy rodnik -/CH2/4-, -/CH2/5-, lub -/CH2/2- -0-/CH2/2-, a W oznacza atom chlorowca lub gru¬ pe azydku, w bezwodnych lub zawierajacych wode rozpuszczalnikach w obecnosci zasady. ./* CH, A—CO— NH-CH-CO-NH-CH—CH Z"N\CH^ XCH3 / I COOH WZÓR 1 f^—Sl-nh-ch—a-r CT XCH' XH5 XCH3 WzórA R9 CH, *CH' I COOH WZÓR 2 CH, /1-C0-NH-CH-C00H I B (R9)c- wzór 5 Wzar6 ./ H2N—CH CH / ^CHX < O I ,CH3 CH3 co-o-si^-Ri WZÓR 3 Wzór 7 P9 CH2— N CH2—ffl R9 C- Wzfird89 668 A- CH2 1 CH2 -CO- — CH2 Rio Wzór 9 nh-ch-c; B •0-N-C U Wzór 10 / U * HO-N = C; H2H-CH-COOH B Wzór 11 Wztfr (289 668 X—CO-N- (CO-^r Y KZJ WZÓR 13 W2CJR 14 o II M-M' \_ J<,/^^ WZÓR 15 WZÓR 16 KJ WZÓR 17 W2(5R 1S ,'^-(CBl)"- WZÓR 19 W2ÓR 2089 668 WZÓR 21 "HO" WZÓR 22 *f2: WZÓR 23 CH,- 0 XH, WZÓR 24 CT XHS WZÓR 25 TT WZÓR 26 nizszy alkil WZÓR 27 CH- WZÓR 2889 668 -CH. WZÓR 29 ^kr, | '1,2,3 lub 4 G WZÓR 30 i i T , ^'Óluul ° ^i 'i lub 2 G G WZÓR 31 <-{fV WZÓR 32 «C3 G < (C)- O lubi i G O lub 1 G G WZÓR 3389 668 G G —c==c-—(c)— VM^ G WZÓR 34 WZÓR 38 S-J WZÓR 39 <-i?k I G G 1 ,U =c—(cV G ^M-^ WZÓR 35 WZÓR 40 • ly2,3,4 lub 5 G WZÓR 41 (93= t= - ;c^-c—(c}^— WZÓR 42 G G G G WZÓR 43 WZÓR 36 .CH2 CH. \CH2 CH2^ WZÓR 37 WZÓR 44 u- WZÓR 4589 668 WZÓR 46 o II HN NH WZÓR 48 WZÓR 47 WZÓR 49 / \—O—CO—N ist. CH, WZÓR 50 CL—(CH2)3—CO—N ist. CH, WZÓR 51 I^^JI-CO—N ist. CH, WZÓR 52 O^co-^ CO—N • iit. CH, WZÓR 53 co • / \ H—N N— ist. \ / CH,—CH3 WZÓR 54 Bltk 1211/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL
PL1971148339A 1970-05-25 1971-05-24 PL89668B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2025415A DE2025415C3 (de) 1970-05-25 1970-05-25 Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL89668B1 true PL89668B1 (pl) 1976-12-31

Family

ID=5772012

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971148339A PL89668B1 (pl) 1970-05-25 1971-05-24
PL1971181320A PL92119B1 (pl) 1970-05-25 1971-05-24

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971181320A PL92119B1 (pl) 1970-05-25 1971-05-24

Country Status (3)

Country Link
DE (1) DE2025415C3 (pl)
PL (2) PL89668B1 (pl)
ZA (1) ZA713274B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2165462C2 (de) * 1971-12-29 1984-12-13 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2320039C3 (de) * 1973-04-19 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL47168A (en) * 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
DE2658905A1 (de) * 1976-12-24 1978-10-19 Bayer Ag Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES313597A1 (es) 1964-06-05 1966-02-01 Senco Products Perfeccionamientos en aparatos neumaticos para la aplicacion de sujetadores.
IE32700B1 (en) 1968-02-03 1973-10-31 Beecham Group Ltd Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
DE2025415C3 (de) 1981-01-22
PL92119B1 (pl) 1977-03-31
DE2025415A1 (en) 1971-12-02
DE2025415B2 (de) 1980-05-22
ZA713274B (en) 1972-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4241056A (en) Penicillins and salts thereof
US3959258A (en) Ureidoacetamido-penicillins
PL89072B1 (pl)
US4016282A (en) Ureidoacetamido-penicillins
PL89668B1 (pl)
US4009272A (en) Penicillins
US3974142A (en) Penicillins
US4053609A (en) Penicillins and processes for preparing the same
US3939149A (en) Ureidoacetamido-penicillins
US3983105A (en) Penicillins
US3975375A (en) Penicillins
US3974140A (en) Ureidoacetamido-penicillins
US3931153A (en) Penicillins
US3972870A (en) Penicillins
US3980792A (en) Ureidoacetamido-penicillins
US3933795A (en) Ureidoacetamido-penicillins
US3974141A (en) Penicillins
US3978223A (en) Ureidoacetamido-penicillins for treating bacterial infections
US3936442A (en) Unreidoacetamido-penicilins
US3978056A (en) Penicillins
US3972869A (en) Penicillins
US4039532A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
GB1579799A (en) -(2-oxo-imidazolidinyl-carbonyl amino)-acetamide-cephalosporins and penicillins and their 2,3 - dioxo-piperazino- and thibcarbonyl analogues
IL43708A (en) Penicillins their production and pharmaceutical compositions containing them
US4208412A (en) β-Lactam antibiotics