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DE2023000A1 - Neue cyclische Carbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue cyclische Carbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE2023000A1
DE2023000A1 DE19702023000 DE2023000A DE2023000A1 DE 2023000 A1 DE2023000 A1 DE 2023000A1 DE 19702023000 DE19702023000 DE 19702023000 DE 2023000 A DE2023000 A DE 2023000A DE 2023000 A1 DE2023000 A1 DE 2023000A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
mixture
compound
carboxylic acid
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702023000
Other languages
English (en)
Other versions
DE2023000C2 (de
Inventor
Kiyohisa Kawai
Shoji Kishimoto
Isao Minamida
Shunsaku Noguchi
Mikihiko Obayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP3319570A external-priority patent/JPS4920567B1/ja
Priority claimed from JP3319470A external-priority patent/JPS4920566B1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2023000A1 publication Critical patent/DE2023000A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2023000C2 publication Critical patent/DE2023000C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/34—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings containing more than one carboxyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue cyclische Carbonsäurederivate mit starker entzündungshemmender Wirkung und geringer Toxizität, ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate sowie ein neues Zwischenprodukt für die neuen Carbonsäurederivate.
Bisher wurden zahlreiche Artemvon sog. nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln hergestellt, von denen Phenylbutazon (4-Butyl-1,2~diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion) als eines der stärksten bekannt ist. Zahlreiche Bemühungen. w.aren darauf gerichtet, wirksamere und weniger toxische entzündungshemmende Mittel zu finden0 Das Ergebnis dieser Bemühungen sind die neuen, nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel gemäß* der Erfindung, die eine starke entzündungshemmende Wirkung haben.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
COR2
109832/1780
in der IL ein Alkylrest, Rp eine Hydroxylgruppe, ein· Alkoxylrest oder eine Arainogruppe, R, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, X ein Halogenatom und η die Zahl 2 oder 3 ist< >
Die neuen Zwischenprodukte für die cyclischen Carbonsäurederivate (I) haben die allgemeine Formel
(ID
in der die einzelnen Glieder die oben genannten Bedeutungen haben. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) haben eine stärkere entzündungshemmende Wirkung als Phenylbutazon und eine sehr geringe Toxizität. Ferner haben diese Verbindungen eine analgetische und antipyretische Wirkung. Die cyclischen Carbonsäurederivate (I) gemäß der Erfindung können daher unbedenklich als entzündungshemmende Mittel verwendet werden und sind in dieser Hinsicht vorteilhafter als Phenylbutazon. Außerdem sind sie als Analgetika und Antipyretika geeignet.
Der Alkylrest, für den R1 in den vorstehenden allgemeinen Formeln steht, enthält vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome und kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Als Alkylreste kommen beispielsweise Methyl, A'thyl,. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, terto-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl in Frage. Hiervon ist Cyclohexyl am vorteilhaftesten. Der durch Rp dargestellte Alkoxyrest ist ein niederer Alkoxyrest mit 1 bis A C-Atomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy«
109832/1780
©AD ORIGINAL
Als Alkylrest R, kommen niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Isobutyl in Frage.
Das durch X dargestellte Halogenatom kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom sein,,
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sine, nachstehend angegeben:
G-Chlor-S-cyclohexylindan-i-carbonsäure 6-Brom-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure T-Chlor-ö-cyclohexyltetralin-i-carbonsäure ö-Chlor-^-methylindan-i-carbonsäure ■
6-Chlor-5-äthylindan-1-carbonsäure G-Chlor-S-propylindan-i-carbonsäure 6-Chlor-5-is opropylindan-1-carbonsäure 6-Chlor-5-n-butylindan-1-carbonsäure 6-Chlor-5-isobutylindan-1-carbonsäure e-Chlor-S-cyclohexyl-i-methylindan-i-carbonsäure 6-Chlor-5-cyclohexyl-1-äthylindan-1-carbonsäure o-Chlor-S-cyclohexyl-i-propylinäan-i-carbonsäure T-Chlor-o-cyclohexyl-i-methyltetralin-i-carbonsäure T-Chlor-e-cyclohexyl-i-äthyltetralin-i-carbonsäure
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze (z.Bo die Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Aluminiumsalze), ihre niederen Alkylester (z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylester) und Carbonsäureamide.
Die cyclischen Carbonsäurederivate (i) gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem man phenylsubstituierte ^!carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
(in)
109832/ 17 80
Fall, daß in den erhaltenen Verbindungen R-, Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls alkyliert werden.
12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel
(0Vn-l
worin die Reste R, bis R^, die obengenannte Bedeutung haben, durch eine intramolekulare Ringschlußreaktion aus
Verbindungen der allgemeinen Formel
herstellt.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, in denen R1, Wasserstoff bedeutet .
109832/1780
-42 -
worin R, einen Alkylrest, R2 eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest oder eine Aminogruppe, R, Wasserstoff oder einen Alkylrest, X Halogen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten.
.11.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
COR,
worin R, einen Alkylrest, Rp eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest oder eine Aminogruppe, R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest, X Halogen und η die Zahlen 2 oder 3 bzw. deren pharma^e^' 'seh verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R^ Wasserstoff oder ein Halogenatom X bedeuten und die anderen Reste die obengenannte Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
COR2
reduziert,
worin alle Reste die obengenannte Bedeutung haben,/wobei die erhaltenen Verbindungen für den Fall, daß Rj, ein Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert und für den
109832/1780
PatentansprUche
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel
I BL C0R2
worin R, einen Alkylrest, Rp eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest oder eine Aminogruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, X Halogen und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
2.) o-Chlor-S-cyclohexylindan-l-carbonsäure.
J5.) o-Brom-S-cyclohexylindan-l-carbonsäure.
4.) o-Chlor-S-isopropylindan-l-carbonsäure.
5.) ö-Chlor-S-isobutyllndan-l-carbonsäure.
6.) ö-Chlor-ß-cyclohexyl-l-methylindan-l-carbonsäure.
7.) Methyl<fo"-chlor-5-cyclohexylindan-l~carboxylat.
8.) o-Chlor-S-cyclohexylindan-l-carboxamid.
9.) 7-Chlor-6-cyclohexyltetralin-l-carbonsäure.
10.) Verbindungen der allgemeinen Formel
00..
n-1
C
109832/1780 ^R
4,****S*1/ <lt#L<
-40.-
aus Acetonitril werden getrennt zwei Arten von Kristallen erhalten. Die eine Art schmilzt bei 124-1290C und die andere Art bei 175-1790C. Die Behandlung der erstgenannten Kristalle mit Salzsäure ergibt (-)-6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure, während die Behandlung der an zweiter Stelle genannten Kristalle mit Salzsäure (+)-6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure ergibt» Die so erhaltenen Verbindungen sind mit der unter (1) erhaltenen Verbindung in guter Übereinstimmung in Bezug auf das Infrarotspektrum, Ultraviolettspektrum, das
kernmagnetische Resonanzspektrum, die spezifische Drehung, die Verteilungskurve und die Elementaranalyse.
10 9 8 3 2/1780
MM C JI 87 1 Cl 72
68 .94 6, 89 I 2, 84
68 ,73 6, 2,
eingedampft. Durch Umkristallisation des ^Rückstandes aus 25 Raumteilen η-Hexan werden 1,54 Teile Kristalle von (-)-6- Chlor-5-cyclohexylindan-i-carbonsäure vom Schmelzpunkt 13O-135°C erhalten, ßj^ =^28,3° (C=I, Methanol).
Elementaranalyse:
Berechnet:
Gefunden:
Die in der "beschriebenen Weise erhaltene Mutterlauge wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus η-Hexan werden zuerst 3,68 Teile Kristalle des Racemats von o-Chlor-S-cyclohexylindan-i-carbonsäure erhalten. Die Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 0,52 Teile eines Racemats ausgefällt werden. Das Gemisch wird abfiltriert. Das ^iltrat wird eingedampft und der Rückstand aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 1,28 Teile Kristalle von (+)-6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 130-1350C erhalten werden. JaJ p5 = +28,1° (C=I, Methanol)
•Mn C 6 H
■HOB· 		1 Cl 72
68 .94 6 ,87 1 2, 93
68 ,87 ,97 2,
Elementaranalyse:
Berechnet:
Gefunden:
2) In 60 Raumteilen Aceton werden 2,79 Teile 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure und 3,24 Teile Chinin gelöst. Die Lösung wird gekühlt. Durch mehrmalige fraktionierte Umkristallisation der abgeschiedenen Kristalle
10983274780
- 38 -
Beispiel 12 Herstellung des Natriumsalzes
Einer Lösung von 1,394 Teilen ö-Chlor^-cyclohexylindan-1-carbonsäure in 30 Raumteilen trockenem Äthanol wird eine aus 0,115 Teilen metallischem, Natrium und Äthanol hergestellte Alkoholatlösung zugetropft. Das Geraisch wird gut geschüttelt und einige Zeit stehen gelassen, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft wird. Zum Rückstand werden 50 Raumteile Aceton gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen» Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die mit Aceton gewaschen werden. Hierbei werden 1,60 Teile rohe Kristalle des Natriumsalzes von ö-Chlor-S-cyelohexylindan-i-carbonsäure erhalten» Umkristallisation aus wasserfreiem Aceton ergibt Kristalle, die bei 83 bis 95°C weich werden, während sie bei einer darüberliegenden Temperatur nicht vollständig schmelz
Elementaranalyse: Trennung C H 18 Cl 44 Na 42
Berechnet für 45 40 22
O16H18O2ClNa.O,5 H2O: 62,04 6, 11. 7,
Gefunden: 62,40 6, 11, 7,
Beispiel 13
eines Racemats
1) In 90 Raumteilen Aceton werden 8,4 Teile 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure und 4»8 Teile Ghinin gelöst. Durch Abkühlung der Lösung scheiden sich Kristalle ab. Das erhaltene Gesamtgeraisch wird zur Abtrennung der Kristalle von der Mutterlauge filtriert. Die abgetrennten Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert, in Chloroform gelöst und zur Entfernung des Chinins mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
109832/1780
- 37 -
2023Ö00
Elementaranalyse: C ■MMa 7 H Cl 11
Berechnet für C.~H 21OC1: 69, ,73 7 .30 12, 76
Gefunden: 69, »69 ,16 12,
Beispiel 10
Veresterung der -COOH-Gruppe
Zu einer Lösung von 6,5 Teilen ö-Chlor-S-cyclohexylindan-1-carbonsäure in 30 RaumteiLen Äthylacetat wird tropfenweise eine Lösung von Diazomethan in Äthyläther gegeben, bis die Schaumbildung aufhört. Das Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wobei der Methylester von o-Chlor-i-cyclohexylindan-i-carbonsäure in quantitativer Ausbeute,als Ölige Substanz vom Siedepunkt 170 bis 171°C/1,0 mm Hg erhalten wird.
Elementaranalyse: Beispiel C 7 H 12 Cl
Berechnet: der -COOCH, 69,73 6 ,23 12 ,11
Gefunden: 69,79 ,99 ,61
11
Amidierung ,.-Gruppe
In eine Lösung von 1,1 Teilen ö-Chlor-S-cyclohexylindan-1-carbonsäuremethylester in 50 Raumteilen Methanol wird Ammoniakgas im Überschuss eingeleitet. Das Geraisch wird im verschlossenen Rohr 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen 90 und 950C gehalten, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei wird o-Chlor-S-cyclohexylindan-1-carbonsäureamid erhalten. Umkristallisation aus Methanol ergibt 0,8 Teile Kristalle vom Schmelzpunkt 184-1850C. Elementaranalyse: C H , N Cl Berechnet: 69,18 7,26 5,04 12,76 Gefunden: 68,95 7,19 5,19 12,54
109832/1780
0 H
79,03 8,58
78,97 8,50
Elementaranalyse ι Berechnet für G^HgoOo* Gefunden:
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise halogeniert, wobei o-Chlor-S-cyclohexyl-i-methylindan-1-carbonsäure erhalten wird.
Beispiel 9
Alkylierungi Zu einer Lösung von .1,59 Teilen Methyl^öchlor-5-cyclohexylindan-1-carboxylat in 10 Raumteilen Dimethylsulfoxyd werden allmählich unter Rühren bei Raumtemperatur 0,16 Teile Natriumhydrid unter Stickstoff gegeben. Anschließend wird 1,0 Teil Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann in Eiswasser gegossen, worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,6 Teile Methylto-chlor-S-cyclohexyl-i-methylindan-1-carboxylat erhalten werden.
Ein Gemisch von 1,6 Teilen MethylH»6-chlor-5-cyclohexyl-1-methylindan-1-carboxylat, 0,5 Teilen Natriumhydroxyd, 10 Raumteilen Äthanol und 10 Raumteilen Wasser wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und dann mit Äthyläther gewaschen,, Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden mit Wasser gut gewaschen und getrocknet, wobei 1,40 Teile ö-Chlor^-cyclohexyl-i-methylindan-1-carbonsäure erhalten werden, Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 186-1870C.
1 y' /*~" ^*^* k - 109832/1 780
- 35 -
Reduktionsstufe; Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 2,5 Teile der in der oben beschriebenen,Weise hergestellten 3-Oxo-5-cyclohexyl-6-chlorindan-'1-carbonsäure der Clemensen-Reduktion unterworfen, wobei 1,3 Teile S-Cyclohexyl-ö-chlorindan-i-carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 149-1510C erhalten werden.
Elementaranalyse: __C I
t 		94 J Cl
Berechnet: 68, 00 6, 12,72
Gefunden: 69, 6, 12,91
Beispiel 8
Alkylierung: In 10 L- ι werden
,87
,84
Raumteilen DimethyIsulfoxyd
1,83 Teile MethylpS-cyclohexylindan-i-carboxylat und 1,52 Teile Methyljodid gelöst. Per Lösung werden allmählich unter Rühren 0,17 Teile Natriumhydrid bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann in Eiswasser gegossen, worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthyläthers unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,95 Teile Methyl-5-cyclohexyl-1-methylindan-1-carboxylat erhalten werden.
Ein Gemisch von 1,95 Teilen Methyl^-cyclohexyl-i-raethylindan-1-carboxylat, 2,0 Teilen Kaliumhydroxyd, 20 Raumteilen Äthanol und 5 Raumteilen Wasser wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden mit Wasser gut gewaschen, wobei 1,48 Teile 5-Cyclohexyl-1-methylindan-1-carbonsäure erhalten werden. Umkristallisation au3 η-Hexan ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 165 bis 166°C.
r4*<L/*/ K tau .
109832/1780
C JL Cl
65,64 5,85 12,11
65,92 5,85 12,04
Menge Äthyläther zum Gemisch werden 13,6 Teile rohe Kristalle von p-Cyclohexyl-m-chlorphenylbernsteinsäureanhydrid gebildet. Umkristallisation aus Ligroin ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 124°C.
Elementaranalyse;
Berechnet:
Gefunden:
Eine Lösung von 9,1 Teilen der in der oben beschriebenen Weise hergestellten rohen Kristalle von p-Cyclohexyl-mchlorphenylbernsteinsaureanhydrid in 50 Raumteilen Methylenchlorid wird einem mit Eis gekühlten Gemisch von 9,2 Teilen Aluminiumchlorid und 70 Raumteilen Methylenchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Kühlung mit Eis und dann etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Es wird über Nacht stehen gelassen und dann in Eiswasser pr^ossen, worauf Salzsäure und Chloroform zugeseti. werden und gut geschüttelt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zusatz von je 60 Raumteilen η-Hexan und Äthyläther zum Rückstand werden 6,6 Teile eines pulverförmigen Gemisches von 3-Oxo-5-cyclohexyl-6-chlorindan-1-carbonsäure und 3-0xo-5-cyclohexyl-4-chlorindan-1-carbonsäure erhalten. Durch Umkristallisation aus 70 Raumteilen Benzol wird 3-OxO^-CyCIoIIeXyI-6-chlorindan-1-carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 181-1900C in einer Ausbeute von 3,2 Teilen
erhalten. C H Cl
Elementaranalyse: 65,64 5,85 12,11
Berechnet: 65,64 5,75 12,13
Gefunden:
109832/1780
- 33 -
trennte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 1-Methy1-5-cyclohexylindan-i-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 165-1660C erhalten wird.
Elementaranalyse: C H
Berechnet für ci7H22°2: - 79,03 8,58 Gefunden: 79,11 8,48
Halogenierungsstufe; Einem Gemisch von 1,3 Teilen der in der oben beschriebenen Weise hergestellten 1-Methyl-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure, 0,8 Teilen Eisen(IIl)--chlorid und 40 Raumteileh Methylenchlorid wird eine Lösung von 0,39 Teilen Chlor in Methylenchlorid zugetropft, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird noch 1 Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt, worauf verdünnte Salzsäure zugesetzt und gut geschüttelt wird. Die abgetrennte untere Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampfte Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei i-Methyl-S-cyclohexyl-ö-chlorindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 186-1870C erhalten werden.
Elementaranalyse: 91OC1: 69 C_ 16 H Cl
Berechnet für C.™H 69 ,73 7,30 12,11
Gefunden: Beispiel ,71 7,14 12,35
: Ein Gemisch 7
Cyclisierung3stufe von Teilen p-Cyclo-
hexyl-m-chlorphenylbernsteinsäure und 80 Raurateilen Essigsäureanhydrid wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Durch Zusatz von η-Hexan und einer geringen
10 9 8 3 2/1780
- 32 -
Kristallen vom Schmelzpunkt 116 bis 117°C in einer Ausbeute von 1,90 Teilen erhalten wird.
H Cl
6.78 14,03
6.79 14,19
Elementaranalyse: C
Berechnet: 66,52
Gefunden: 66,46
Beispiel 6
Cyclisierungsstufe: Einem Genisch von 1,84 Teilen feingepulvertem wasserfreiem Aluminiumchlorid und 15 Raumteilen Methylenchlorid wird unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 1,70 Teilen 2-Methyl-2-(p-cyclohexylphenyl)bernsteinsäureanhydrid in 10 Raumteilen Methylenchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Kühlung mit Eis und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf es über Nacht stehen gelassen wirdo Dem Gemisch werden unter Eiskühlung Eisflocken, konzentrierte Salzsäure und Chloroform zugesetzt, worauf gut geschüttelt wird. Die abgetrennte untere Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Nach Zusatz von η-Hexan zum Rückstand wird das Gemisch stehen gelassen, wobei 1-Methyl-3-oxo-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 119-1270C erhalten wird.
Elementaranalyse:
Berechnet für O-^HpQO,: Gefunden:
Reduktionsstufe: Ein Gemisch von Zinkamalgam, das aus 6 Teilen Zinkpulver, 0,6 Teilen Quecksilber(Il)-chlorid und Salzsäure hergestellt worden ist, 2,7 Teilen i-Methyl-^-oxo-S-cyclohexylindan-i-carbonsäure, die in der oben beschriebenen Weise hergestellt worden ist, 40 Raumteilen 2Obiger Salzsäure und 10 Raumteilen Toluol wird 8 Stunden unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung, werden Wasser und Äthylacetat zum Gemisch gegeben, worauf gut geschüttelt wird. Die abge-
109832/1780
C I 7 H
74 ,97 7 ,40
75 ,23 .43
Zu 125 Raumteilen Methylenchlorid werden 13,8 Teile pulverisiertes Aluminiumchlorid gegeben, worauf mit Eiswasser gekühlt wird. Dem Gemisch wird unter Rühren eine Lösung von 12,5 Teilen m-Chlor-p-isobutylphenylbernsteinsäureanbydrid in 150 Raumteilen Methylenchlorid zugetropft, worauf 3 Stunden unter Kühlung mit.Eiswasser und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dem Gemisch werden Eiswasser und konzentrierte Salzsäure zur Zersetzung des Aluminiumchlorids zugesetzt. Nach Zusatz von Chloroform wird das Gemisch geschüttelt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Pulver wird aus 200 Raumteilen eines Gemisches von Benzol und Cyclohexan (Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert, wobei 3-Oxo-6-chlor-5-isobutylindan-1-carbonsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 148,5 bis 149,50C in einer Ausbeute von 5,94 Teilen erhalten wird.
Elementaranalyse:
Berechnet:
Gefunden:
Reduktionsstufe: Ein Gemisch von 3,87 Teilen 3-Oxo-6-chlor-5-isobutylindan-i-carbonsäure, 32,3 Raumteilen Toluol, 1,3 Raumteilen Essigsäure, 19,4 Raumteilen konzentrierter Salzsäure, 12,9 Raumteilen Wasser und Zinkamalgam, das aus 12,9 Teilen Zinkpulver und 1,29 Teilen Quecksilber(Il)-chlorid hergestellt worden ist, wird 1 Stunde unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Pulver wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei 6-Chlor-5-isobutylindan-i-carbonsäure in Form von .-,. ::^o^ 109832/1780
MUH C 5 H- 13 Cl
63 ,03 5 ,67 13 ,29
63 ,13 ,65 ,28
-30 -
von 0,60 Teilen Chlor in tetrachlorkohlenstoff gegeben. Eine Stunde nach dem Zusatz werden Eiswasser und Salzsäure zum Gemisch gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Behandlung des Rückstandes mit Erdölbenzin werden 0,76 Teile rohe Kristalle von 6-Chlor-5-isobutylindan-1-carbonsäure erhalten. Umkristallisation aus Erdölbenzin ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 116-117 C.
Elementaranalyse :
Berechnet:
Gefunden:
C 6 H 1 4 Cl
66,52 6 ,78 1 4 .03
66,46 .79 ,19
Beispiel 5
Cyclisierunesstufe: Ein ^isch von 44,0 Teilen m-Chlorp-isobutylphenylv -asteinsäure und 220 Raumteilen Essigsäu Anhydrid wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf die gebildete Essigsäure und der Überschuss des Essigsäureanhydrids unter vermindertem Druck abgedampft werden. Zum Rückstand werden 250 Raumteile eines Gemisches von Äthyläther und η-Hexan (Volumenverhältnis 1:10) gegeben. Das Gemisch wird stehen gelassen und die abgeschiedenen Kristalle abgetrennt und aus einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthyläther und 100 Raumteilen n-Hexan umkristallisiert, wobei m-Chlor-p-isobutylphenylbernsteinsäureanhydrid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 61 bis 62°C in einer Ausbeute von 13,5 Teilen erhalten werden.
Elementaranalyse;
Berechnet:
Gefunden:
C H Cl
63,03 5,67 13,29
63,21 5,70 13,25
109832/1780
- 29 -
worauf Salzsäure zugesetzt wird. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Waschen des Rückstandes mit η-Hexan werden 1,94 Teile rohe Kristalle von 3-Oxo-5-isobutylindan-1-carbonsäure erhalten. Umkristallisation aus einem Gemisch von Erdölbenzin und Benzol ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 80,5 bis 820O.
Elementaranalyse: 0 H
Berechnet: 72,39 6,94
Gefunden: 72,28 7,02
Reduktionsstufe: Zu Zinkamalgam, das aus 3,33 Teilen
< (MttKiitkcr (J7) X"
Zinkpulver und 0,33 Teilen T-Hohlorid hergestellt worden ist, werden 3,3 Raumteile Wasser, 5 Raumteile konzentrierte Salzsäure, 8 Raumteile Toluol, 0,3 Raumteile Essigsäure und 1,0 Teil 3-Oxo-5-isobutylindan-1-carbonsäure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. . Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,51 Teile rohe Kristalle von 5-Isobutylindan-1-carbonsäure erhalten werden. Umkristallisation aus η-Hexan ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 73-74°C.
Elementaranalyse:
Berechnet:
Gefunden:
Halogenierungsstufe: Zu einem Gemisch von 1,61 Teilen 5-Isobutylindan-1-carbonsäure, 1,20 Teilen Eisen(lll)-* Chlorid und 60 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit -Hs eine Lösung
mtm C
■■■■■■ 		8 H
77, 03 8 ,31
77, 00 ,38
r 109832/118 0
- 28 -
O 4 6 14 Cl
■■■■-MM
65,41 6 15 ,85
65,46 ,22
Beispiel H
MMMt
,33
,19
delt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zum Rückstand werden 50 Raumteile Petroläther gegeben. Das Gemisch wird stehen gelassen, wobei 3,79 Teile 6-Chlor-5-isopropylindan-1 -carbonsäure gebildet werden., Durch Umkristallisation aus η-Hexan werden Kristalle vom Schmelzpunkt 124 bis 125,50O erhalten.
Elementaranalyse t
Berechnet:
Gefunden:
Cyclisierungsstufe: Ein Gemisch von 5,0 Teilen p-Isobutylpheny!bernsteinsäure und 25 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid und die ν gebildete Essigsäure werden aus dem Gemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Durch Waschen des Rückstandes mit η-Hexan werden 4,09 Teile rohe Kristalle von p-Isobutylphenylbernsteinsäureanhydrid erhalten. Umkristallisation aus einem Gemisch von Erdölbenzin und η-Hexan ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 44,5 bis 45,50C
Elementaranalyse: C H
Berechnet: 72,39 6,94
Gefunden: 72,40 7,02
Zu 22 Raumteilen Methylenchlorid werden 2,93 Teile Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird gerührt, während mit Eis gekühlt wird. Dem Gemisch wird eine Lösung von 2,32 Teilen der in der oben beschriebenen Weise hergestellten rohen Kristalle von p-Isobutylphenylbernsteinsäureanhydrid in 22 Raumteilen Methylenchlorid zugetropft, worauf 1,5 Stunden unter Kühlung mit Eis und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, t- iA*S<i*i** i**ft %Wjv<U. κ* /2ΛΪ-, V ' 109 8 3^27-1 7 80
- 27 -
C H
71,54 6,47
71,56 6,52
isopropyliiidaii-1-carbonsäure erhalten werden. Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthyläther und Petroläther ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 102 bis 104,5°C·
Elementaranalyae :
Berechnet:
Gefunden:
Reduktionsstufe: Zu Zinkamalgam, das aus 3,33 Teilen Zinkpulver und O933 Teilen Quecksilber(II)-Chlorid hergestellt worden ist, werden 3,3 Raumteile Wasser, 5 Raumteile konzentrierte Salzsäure, 8,3 Raumteile Essigsäure und 1,0 Teil 3-Oxo-5-isopropylindan-1-carbonsäure gegeben· Bas Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,90 Teile 5-Isopropyliridan-icarbonsäure erhalten werden. Durch Umkristallisation aus η-Hexan werden Kristalle vom Schmelzpunkt 82 bis 84°C erhalten.
Elementaranalyse: C H
Berechnet: . 76,44 7,90
Gefunden: 76,50 8,03
Halogeniernngsstufe: Zu einer Lösung von 7,0 Teilen
5-Isopropylindan-1-carbonsäure inJtJO Raumteilen Tetra- Chlorkohlenstoff werden 5,56 Teile Eisen(III)-chlorid gegeben. Dem Genisch wird ferner eine Lösung von 2,92 Teilen Chlor in Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird noch 2 Stunden gerührt, worauf Eiswasser und Salzsäure zur Zersetzung des Eisen(IIl)-chlorids zugesetzt werden. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird abgetrennt, nit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behan-
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ölige Substanz erhalten wird. Das öl zeigt ein starkes Infrarot-Absorptionsmaximum bei 1735 cm" und im kernmagnetischen Resonanzspektrum Signale in Deuterochloroform bei 3,69 (zurückzuführen auf Methylproton), 6,95 (zurückzuführen auf aromatisches Proton) und 7,13 (zurückzuführen auf aromatisches Proton) Teilen pro Million.
Beispiel 3
Cyclisierungsstufe: Ein Gemisch von 5,0 Teilen p-Isopropylphenylbernsteinsäure und 25 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und die gebildete Essigsäure werden unter vermindertem Druck abgedampft. Durch Waschen des Rückstandes mit Petroläther werden 4,46 Teile rohe Kristalle von p-Isopropylphenylbernsteinsäureanhydrid erhalten. Umkristaliisation aus Erdölbenzin ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 83,5 bis 85°C.
Elementaranalyse t
Berechnet:
Gefunden:
Zu 22 Raumteilen Methylenchlorid werden 2,93 Teile Aluminiumchlorid gegeben, worauf unter Kühlung mit Eis gerührt wird. Zum Gemisch wird eine Lösung von 2,18 Teilen p-Isopropylphenylbernsteinsäureanhydrid in 22 Raumteilen Methylenchlorid gegeben, worauf 1,5 Stunden unter Kühlung mit Eis und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegossen, worauf Salzsäure zugesetzt wird. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung de3 Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen, wobei 1,80 Teile rohe Kristalle von 3-Oxo-5-
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0 H
71,54 6,47
71,38 6,41
cyclohexyltetralin-1-carbonsäure gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 11,5 Teile rohe Kristalle von 6-Cyclohexyltetralin-i-carbonsäure erhalten werden«, Durch Umkristallisation aus 70$igem wässrigem Äthanol werden Kristalle vom Schmelzpunkt 131-1320C erhalten.
Elementaranalyse: 0 H
Berechnet: - 79,03 8,58
Gefunden: ' 79,17 8,64
Halogenierungsstufe: Zu einer Lösung von 5,0 Teilen 6-Cyclohexyltetralin-1-carbonsäure in 150 Teilen Tetrachlorkohlenstoff werden 3,14 Teile Eisen(IIl)-chlorid gegeben. Dem Gemisch werden unter Rühren 56,2 Teile einer Tetrachlorkohlenstofflösung, die 2,69 Gew.-$ Chlor enthält, zugetropft. Das Gemisch wird 2,5 Stunden gerührt, worauf Eiswasser und Salzsäure zur Zersetzung des Eisen(lll)-chlorids zugesetzt"werden. Die Tetrachlorkohlenstoff schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird zur Entfernung unlöslicher Bestandteile mit η-Hexan behandelt, wobei^-Chlor-o-cyclohexyltetralin-1-carbonsäure al3 ölige Substanz erhalten wird.
Elementaranalyse: G H Cl
Berechnet: 69,73 7,23 12,11
Gefunden: 69,42 7,32 12,13
Das in der beschriebenen- Weise erhaltene Öl wird in Äthyläther gelöst und mit Diazomethan behandelt, wobei
Js
MethylJ|»7-chlor-6-cyciohexyltetralin-1 -carboxylat al3
'10
10983271780
C H
74,97 7,40
75,02 7,43
Beispiel 2
Cyclisierungsstufe: Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise vird 2-(p-Cyclohexylphenyl)glutarsäure mit Essigsäure behandelt, wobei 2-(p-Cyclohexy!phenyl)glutarsäure· anhydrid in einer Ausbeute von 92$ erhalten wird. Durch !^kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan (Volumenverhältnis 1i2) werden Kristalle vom Schmelzpunkt 1Ö3-104°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet:
Gefunden:
Zu Polyphosphorsäuren die aus 80 Teilen Fhosphorpentoxyd und 88 !Teilen Phosphorsäure hergestellt worden ist, werden 18,8 Teile rohe Kristalle des in der oben beschriebenen Weise hergestellten 2-(p-Cyclohexylphenyl)-glutarsäureanhydrids gegeben, worauf 15 Minuten auf 120-13O0C erhitzt wird. Nach Abkühlung wird Eiswasser zum erhaltenen Gemisch gegeben, wobei Kristalle gebildet werden. Sie Kristalle werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-0xo-6-cyclohexyltetralin-1-carbonsäure in quantitativer Ausbeute erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthyläther und Petroläther werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 108,5 bis ItO0C erhalten.
Elementaranalyse: Berechneti Gefunden:
Reduktionsstufes Zu Zinkämalgam, das aus 64,6 Teilen Zinkpulver und 6,46 Teilen Quecksilber (Il)-chlorid hergestellt worden ist, werden 65 Raumteile Wasser, 97 Raumteile konzentrierte Salzsäure, 160 Raumteile Toluol, 6,5 Raumteile Essigsäure und 19,4 Teile 4-0xo-6*
109832/1780 .. qbsGINal .
JL H
74,97 7,40
74,84 7,36
σ Η_
79.03 8,58
79,00 8,86
methan und Äthyläther unter vermindertem Druck eingedampft, wobei MethyLjkS-cyclohexylindan-i-carboxylat als Öl vom Siedepunkt 177 bis 179°C/25 mm Hg erhalten wird. Das Öl wird stehen gelassen, wobei sich Kristalle vom Schmelzpunkt 42 bis 450G abscheiden.
Elementaranalyse;
Berechnet.:, Gefunden:
a sy tr Einem Geraisch von 0,8 Teilen ^-Methyliiicyclohexylindan-I-carboxylat, das in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurde, 0,5 Teilen Eisen(lll)-chlorid und 3Ö Raumteilen Dichlormethan wird eine Lösung von 0,24 Teilen Chlor in Dichlormethan unter Rühren bei -10 bis O0C zugetropft. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf Eiswasser und Salzsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird gut geschüttelt, worauf das Lösungsmittel von der unteren Schicht abgedampft wirdo Zum Rückstand werden 30 Raumteile Äthanol und!10 Raumteile einer 33$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird nach Abkühlung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gut gewaschen, wobei S-Cyclöhexyl-e-chlorindan-i-carbonsäure erhalten wird. Das Produkt stimmt in Bezug auf Schmelzpunkt und Infrarotspektrum mit dem gemäß den vorstehenden Beispielen erhaltenen Produkt gut überein»
/f.
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- 22 -
Spektrum mit dem gemäß dem vorstehenden Beispielen erhaltenen Produkt gut überein.
8) Eine Lösung von 0,1 Teilen Chlor in Essigsäure wird zu einem bei 20 bis 22°C gehaltenen Gemisch von 0,3 Teilen 5-Cyclohexylindan-i-carbonsäure und 20 Raumteilen Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft· Der Rückstand wird mit Petrolather gewaschen, wobei 5-Cyclohexyl-6-chlorindan-i-carbonsäure als farblose Kristalle erhalten wird. Das Produkt stimmt in Bezug auf den Schmelzpunkt und das InfrarotSpektrum mit dem gemäß den vorstehenden Beispielen erhaltenen Produkt überein.
9) Eine Lösung von 0,8 Teilen Chlor in Acetonitril wird zu einem Gemisch von 2,44 Teilen 5-Cyclohexylinäan-i-.carbonsäure und 160 Rauip+eilen Acetonitril gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, worauf eine Lösung von 0,4 Teilen Chlor in Acetonitril zugesetzt wird» Das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und 4 Stunden bei 19 bis 24°C gerührt und zur Entfernung des überschüssigen Chlors und des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisatlon des Rückstandes aus η-Hexan wird S-Cyclohexyl-e-chlorindan-i-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten«
Das Produkt ist in Bezug auf den Schmelzpunkt und das Infrarotspektrum in guter Obereinstimmung mit dem gemäß den vorstehenden Beispielen erhaltenen Produkt.
10) Zu 2,4 Teilen 5-Cyclohexylindan-i-carbonsäure wird eine überschüssige Menge Diazomethan in Athyläther gegeben, während gekühlt wird, worauf 30 Minuten stehen gelassen wird. Das Gemisch wird zur Entfernung von Diazo-
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hexyl-6-chlorindan-i-carbonsäure zugesetzt wird. Der Schmelzpunkt und das Infrarotspektrum des auf diese Weise erhaltenen Produkts stimmen mit den entsprechenden Werten des gemäß den vorstehenden Beispielen erhaltenen Produkts gut überein.
6) Eine Lösung von 0,2 Teilen Chlor in Chloroform wird tropfenweise unter Rühren zu einem, bei einer Temperatur zwischen-10 und -50C gehaltenen Gemisch von 0,6 Teilen 5-Cyclohexylindan-i-carbonsäure, 0,4 Teilen Eisen(IIIl)-chlorid und 20 Raumteilen Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf verdünnte Salzsäure zugesetzt wird«, Das Gemisch wird gut geschüttelt, worauf die abgetrennte Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft wird. Der Rückstand wird'-mit Petroläther gewaschen, wobei ö-Cyclohexyl-o-chlorindan-tcarbonsäure als farblose Kristalle erhalten wird. Das so erhaltene Produkt stimmt in Bezug auf den Schmelzpunkt und das Infrarotspektrum mit dem gemäß den vorstehenden Beispielen erhaltenen Produkt gut überein.
7) Eine Lösung von 0,2 Teilen Chlor in Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise unter Rühren zu einem bei einer Temperatur zwischen -10 und -5 C gehaltenen Gemisch von 0,6 Teilen 5-Cyclohexylindan-i-carbonsäure, 0,4 Teilen Eisen(IIl)-chlorid und 20 Raumteilen Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, worauf verdünnte Salzsäure zugesetzt wird. Das Gemisch wird gut geschüttelt und die abgeschiedene Schwefelkohlenstoffschicht über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmitteis eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, wobei i-Cyclohexyl-o-chlorindan-i-carbonsäure als farblose Kristalle erhalten wird. Die Kristalle stimmen in Bezug auf den Schmelzpunkt und das Infrarot-
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20 -
Petroläther gegeben. Das Gemisch wird stehen gelassen, wobei sieh e-Chlor-^-cyclohexylindan-i-carbonsäure als farblose Kristalle abscheidet, die den gleichen Schmelzpunkt und das gleiche Infrarot-Absorptionsspektrum haben wie das unter (1) erhaltene Produkt»
4) Einem Gemisch von 1,2 Teilen 5-Cyclohexylindan-1-carbonsäure, 0,8 Teilen Eisen(IIl)-chlorid und 40 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff werden 0,8 Teile Brom zugetropft, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Zwei Stunden nach der Zugabe werden Eiswasser und Salzsäure zum Gemisch gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat . getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei 0,9 Teile rohe Kristalle von ö-Brom-S-cyclohexylindan-i-carbonsäure erhalten werden. Durch Umkristallisation aus η-Hexan werden Kristalle vom Schmelzpunkt 160-164 C erhalten.
Elementaran alyse: 59
59 		C VJl Ul I H_ 24
24		 Br
Berechnet:
Gefunden:		 ,47
,55 		,93
,85		 ,73
,5?.
5) Einem Gemisch von 0,6 Teilen 5-Cyclohexylindan-icarbonsäure, 0,4 Teilen Eisen(lll)-chlorid und 40 Raumteilen Acetonitril wird eine lösung von 0,2 Teilen Chlor in Acetonitril unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird Wasser zugesetzt. Das wässrige Geraisch wird gut geschüttelt, worauf das Acetonitril und V/asser unter vermindertem Druck abgedampft werden. Hach Zusatz von verdünnter Salzsäure und ^"Chloroform zum Rückstand wird das Gemisch gut geschüttelt. Die untere Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das lösungsmittel abgedampft wii-d." Der Rückstand wird mit Pet.r ο lather gut neechilttelt, worauf 5~Cyclo_
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8*0 ORIGINAL
aus η-Hexan werden Kristalle vom Schmelzpunkt 147-150 C
erhalten. 68 G 6 H ■ 12 N
Elenientarannlyse: 68 »94 7 ,87 12 ,72
Berechnet; ,85 ,04 ,66
Gefunden:
2) Einem Gemisch von 2,4 Teilen 5-Cyclohexylindan-icarbonsäure, 1,5 Teilen Aluminiumchlorid und 100 Raurateilen Dichlormethan wird unter Rühren eine Lösung von 0,78 Teilen Chlor' in Dichlormethan zugetropft, während mit Trockeneis-Aceton auf -65 "bis -5O0C gekühlt wird, ■ Anschließend wird noch weitere 5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 0,16 Teilen Chlor in,Dichlormethan zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen, während in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, gekühlt wird. Zum erhaltenen ■ Gemisch werden Eiswasser und Salzsäure gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei ' 0,8 Teile rohe Kristalle von o-Chlor-S-cyclohexylindan-icarbonsäure erhalten werden. Dieses Produkt hat den gleichen Schmelzpunkt und das gleiche Infrarot-Absorptionsspektrum wie das unter (1) erhaltene Produkt»
3) Ein Gemisch von 0,6 Teilen 5-Cyelohexylindan-1-carbonsäure und 8 Raumteilen Sulfurylchlorid wird 2 Stunden auf 800C erhitzt. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen, gut gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter '' vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wird ■
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- 18 -
Reduktionsstufe: Zu Zinkamalgam, das aus 10 Teilen Zinkpulver und 1 Teil Quecksilber (Il)-ehlorid hergestellt worden ist, werden 7,5 Raumteile Wasser, 10 Rautateile konzentrierte Salzsäure, 10 Raumteile Toluol und 1 Teil der in der oben beschriebenen Weise hergestellten 3-Oxo-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure gegeben„ Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt, während viermal in Abständen von etwa 3 Stunden je 5 Raumteile konzentrierte Salzsäure und 1 Teil 3-Oxo-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure zugesetzt werden. Insgesamt wird 30Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser gegossen, worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird über Wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 5-Cyclohexylindan-1-carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 140τ-144 C in einer Ausbeute von 2,6 Teilen erhalten wird.
G 8 H
78 ,67 8 ,25
78 ,50 ,38
Elementaranalyse;
Berechnet:
Gefunden;
Halogenierungsstufe;
1) Einem Gemisch von 1,2 Teilen 5-Cyclohexylindan-icarbonsäure, 0,8 Teilen Eisen(lll)-chlorid und 40 Raurateilen Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren und Kühlung mit Eis eine Lösung von 0,4 Teilen Chlor in Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Eine Stunde nach dem Zusatz werden Wasser und Salzsäure zugesetzt, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei 0,74 Teile rohe Kristalle von G-Chlor-lp-cyclohexylindan-1-carbonsäure erhalten werden» Durch Umkristallisation
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Beispiel 1
Cyclisierungsstufe; Ein Gemisch von 12,5 Teilen p-Oyclohexylphenylbernsteinsäure und 60 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 1 Sturide am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen, wobei 10,1 Teile rohe Kristalle von p-Gyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid erhalten werden. Durch Umkristallisation aus η-Hexan werden Kristalle vom Schmelzpunkt 114-1170C erhaltene
Elementaranalyse:
G 7 H
■ ■Mill —
74 ,41 7 ,02
73 ,25 ,03
Berechnet: Gefunden:
Zu 75 Raumteilen Methylepchlorid werden 9 Teile Aluminiumchlorid unter Rühren und Kühlung mit Eis gegeben» Dem Gemisch werden 7,8 Teile der rohen Kristalle des in der oben beschriebenen V/eise hergestellten p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrids in 45 Raumteilen Methylenchlorid zugetropft. Das Gesamtgemisch wird i! 1 Stunde unter Kühlung mit Eis und dann weitere 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in Eiswasser gegossen, worauf Salzsäure zugesetzt wird. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt, worauf das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen und aus 90 Raumteilen Ligroin umkristallisiert, wobei 3-Oxo-5-cyclohexylindan-1-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelze punkt 111 bis 1150C erhalten wird.
Elementaranalyse:
Berechnet:
Gefunden:
109832/1780
C
IM·««·« 		41 *** H_
74, 32 7 ,02
74, 6 , 9Ό
-16 -
2Ö230Ö0
entsprechenden Menge dem Gemisch zugesetzt wird, bis kein Äthanol mehr abgedampft wird. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch mit verdünnter Essigsäure angesäuert, worauf die wässrige Schicht mit Äthyläther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Drück destilliert, wobei 97,8 Teile Äthyl-a-cyan-a-(p-cyclohexylphenyl)-acetat erhalten werden.
Der auf diese Weise erhaltene Ester wird in 98 Raumteilen tert.-Butanol gelöst. Die Lösung wird bei 4O-45°O gerührt, während abwechselnd 3,5 Raumteile einer gesättigten Methanollösung von Kaliumhydroxyd und eine Lösung von 40,4 Teilen Acrylnitril in tert.-Butanol zugesetzt werden. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1,5 Stunden gerührt, gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Durch Extraktion der wässrigen Schicht mit Äthyläther werden 92,3 Teile a-Carboäthoxy-a-Cp—cyclohexylphenyl)glutarnitril erhalten. Der so erhaltene Ester wird in 100 Raumteilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 100 Raumteiler Wasser und 100 Teilen Kaliumhydroxyd 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird Wasser dem erhaltenen Gemisch zugesetzt, das mit Äthyläther gewaschen wird. Die wässrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Kristallisation des Rück- * Standes aus wird 2-(p-Cyclohexylphenyl)-glutarsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 95-97,50C erhalten (enthält das Kristallösungsmittel),
Elementaranalyse:
Berechnet!
Gefunden;
C_ 7 H
70 ,32 8 ,64
71 ,51 ,30
109832/1780
- 15 -
wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet. Diese ölige Substanz wird in 200 Raumteilen 50^igem Äthanol gelöst und mit 30 Teilen Kaliumhydroxyd erhitzt. Das Gemisch wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben,. Das Gemisch wird mit Salzsäure unter Kühlung angesäuert« Die abgeschiedene Substanz wird mit Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherschicht wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft.· Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Methyl-2-(p-cyclohexylphenyl)bernsteinsäure in Form von farbir.ren Kristallen vom Schmelzpunkt 164 bis 165°C erhalten v.. -d.
Elementaranalyse:
Berechnet für C^I^O*: Gefunden:
In ähnlicher Weise, wie in den Versuchen 1, 2.und 3 beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
m-Chlor-p-iso-butylphenylbernsteinsäure, Schmelzpunkt 99-1010C.
p-Isopropylpheny!bernsteinsäure, Schmelzpunkt 178-1800C0 p-Isobutylpheny!bernsteinsäure , Schmelzpunkt 1 51 * 5—1 54- C.
Versuch 4
Einem Alkoholat, das aus 257 Raumteilen Äthanol und 10,3 Teilen metallischem Natrium hergestellt worden ist, wird ein Gemisch von 69 Raumteilen Toluol, 84,5 Teilen p-Cyclohexylphenylacetonitril und 250 Teilen Diäthylcarbonat zugetropft. Das Gemisch wird zur Abdampfung des während der Reaktion gebildeten Äthanols unter Rühren erhitzt, während Toluol in einer dem abgedampften Äthanol
109832/1780
C H
70,32 7,64
70,23 7,67
erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird in der gleichen Weise wie in "Versuch 1" "behandelt, wobei 7,7 Teile a-(p-Cyclohexyl-m-chlorphenyl)-a-cyanbernsteinsäurediäthylester erhalten werden. Der Ester wird auf die in "Versuch 1" "beschriebene Weise in Gegenwart von 50 Raumteilen Äthylenglykol und 8 Teilen Kaliumhydroxyd behandelt, wobei p-Cyclohexyl-m-chlorphenylbernsteinsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 175-177 C erhalten werden.
Elementaranalyse: Versuch 3 61 G H 16
Berechnet: 62 ,84 6, 15
Gefunden: ,13 6,
Ein Gemisch von 30 Teilen p-Cyclohexylacetophenon, 19.Teilen ÄthylcyanROp+ , 2,7 Teilen ß-Alanin, 7,5 Raumteilen Essigsäure und 50 Raumteilen Benzol wird 10 Stunden bei SO-IOO0O am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung werden 100 Raumteile Benzol dem Gemisch zugesetzt, des mit Wasser gewaschen wird. Die Benzolschicht wird getrocknet und'zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der Vakuumdestillation unterworfen, wobei Äthyl-2-cyan-3-(p-cyclohexylphenyl)-2-butenoat als öliges Produkt vom Siedepunkt 180 bis 185°C/3 mm Hg erhalten wird.
Elementaranalyse: Berechnet für C. q^n Gefunden:
Zu einer Lösung von 25 Teilen Äthyl-2-cyan-3-(p-cyclohexylphenyl)-2-butenoat in 50/£igem Äthanol werden 7,7 Teile Kaliumcyanid geneben. Das Geraisch wird 30 Minuten auf dem V/asuerbad erhitzt. Räch Abkühlung
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G 7 H . 4 U
76 ,73 7 ,80 4 ,71
76 ,96 ,89 ,85
- 13
4,3 Teilen p-Cyclohexylphenylacetonitril zugetropft. Das Geraisch wird zur Entfernung des Äthanols eingedampft. Während des Abdampf.ens des Äthanols wird Toluol dem Gemisch zugesetzt. Nach Abkühlung werden 3»58 Teile Äthylbromacetat dem Gemisch zugesetzt, das 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und, unter vermindertem Druck destilliert, wobei 6,0 Teile a-(p-Cyclohexylphenyl)-a-cyanbernsteinsäurediäthylester erhalten werden. Der Ester wird in 50 Raumteilen Äthylenglykol gelöst und unter Stickstoff in Gegenwart von 8 Teilen Kaliumhydroxyd 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisation deo Rückstandes aus Benzol wird p-Cyclohexylphenylbernsteinsäure vom Schmelzpunkt 182-185°0 erhalten.
Eleraentaranalyse: Versuch 2 69 0_ 7 H_
Berechnet: 69 ,56 7 ,30
Gefunden: ,45 ,30
Einem Alkoholat, das aus 13 Raumteilen Äthanol und 0,517 Teilen metallischem Natrium hergestellt worden ist, wird ein Gemisch von 10 Raumteilen Toluol, 5 Teilen p-Cyclohexyl-m-chlorphenylacetonitril und 13 Raumteilen Diäthylcarbonat zugetropft. Das Gemisch wird auf die vorstehend unter "Versuch 1" beschriebene Weise behandelt. Nach Abkühlung werden dem erhaltenen Gemisch 3,58 Teile Äthylbromacetat zugetropft. Jas Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das
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- 12 -
Beim Verfahren gemäß der Erfindung können freie Carboxylgruppen in ihre rr?^lF.4tiennfn1iifliiin Derivate (z.B. Säureester, Säurehalogenide, Säureamide und Säureanhydride) umgewandelt werden, ode« Derivate der Carboxylgruppe können in beliebige andere Derivate in üblicher Weise in einer geeigneten Phase des Verfahrens umgewandelt -werden. Beispielsweise kann der Ester durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Carbonsäureamid umgewandelt werden.
Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung können beispielsweise als entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Antipyretika oder Antirheumatika verwendet werden, die keine unerwünschten· Nebenwirkungen hervorrufen. Sie werden für diese Zwecke als solche oder in Mischung mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen als geeignete pharmazeutische Zubereitungen, z.B. als Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln .Injektionslösung&n,preTabreich"1;. Die Dosis der Verbindung (I) ist verschieden in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit, der Art der Verbindung (i) uswo Sie liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10 bis 2000 mg bei oraler Anwendung und im Bereich von etwa 10 bis 1000 mg bei Injektion pro Tag für den Erwachsenen.
In den folgenden Beispielen sind die Teile als Gewichtsteile zu verstehen» Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Herstellung der Ausgangsmaterialien Versuch 1
Von einer Alkoholatlösung, die aus 13 Raumteilen Äthanol und 0,517 Teilen metallischem Natrium hergestellt worden ist, wird der größte Teil des Äthanols unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wird ein Gemisch von 10 Raumteilen Toluol, 13 Raumteilen Diäthylcarbonat und
09 8
8AO ORiGINAL
- 11 -
Die Verbindung (III), in der η den Wert 2 hat, kann auch durch die folgenden Stufen hergestellt werden:
-C0R
NCCH2COOR·
R1OOC-CH2-COOR'
,COOR1 COOR'
HCN oder seine Salze
M)(^M
ce
-CN
-COOR'
CN
Hydrolyse
HCNoder seine Salze
COOR1 COOR1
Hydrolyse
CH2-COOH
Die'erste Ausgangsverbindung im vorstehenden Schema, in der Ra ein Halogenatom ist, kann "beispielsweise durch Halogenierung von Verbindungen äpv allgemeinen Formel
-COR.
hergestellt werden,
Die Verbindungen gemäß der Erfindung fallen im allgemeinen als racemische Gemisch= an. Gegebenenfalls können die Gemische einer üblichen optischen Trennung unterworfen werden, wobei die einzelnen optischen Igomeren erhalten werden.
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- 10 -
COOH (HI)
erhalten werden· Diese Verbindungen können durch Umwandlung der freien -COOH-Gruppe in üblicher Weise in ihre reaktionsfähigen Derivate überführt werden.
Die AusgangsVerbindung (III) (in der R, ein Alkylrest ist) kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen-der Formel
(in der die Glieder die bereits genannten Bedeutungen haben) mit Verbindungen der Formel
X'-tCHg^^ .,6 oder CH2=CHR6
(worin aie Glieder die oben genannten Bedeutungen haben) unter Bildung von Verbindungen der Formel
t CN
und anschließende Hydrolyse dieser Verbindungen unter Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel
n-l"C00H
Diese Verbindungen können in üblicher Weise durch Um wandlung der -COOH-Gruppe in ihre reaktionsfähigen Derivate überführt werden»
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aus dem Reaktionsgemisch leicht in üblicher Weise (z„B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, Umkristallisation und Destillation) isolieren läßt.
Die Ausgangsverbindung (III) (in der R, ein Wasserstoffatom ist) für das Verfahren gemäß der Erfindung wird beispielsweise hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
mit einem Kohlensäureester der ^Ormel CO(ORc^ (worin R,- ein Alkylrest ist) oder einem Ester einer Halogenkohlensäure der Formel (R1-O)COX" (worin RR ein Alkylrest
P ■ 2
und X" ein Halogenatom ist), wobei Verbindungen der · allgemeinen Formel
R__ COQR-
—</ \\-CH
CN
(worin R^ ein Alkylrest ist) erhalten werden, worauf diese Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R^ ein Alkoxycarbonyl oder Nitril und X' ein . Halogenatom ist) oder mit einer "Verbindung der Formel CH2=CHR^ (im Falle von η = 3) zu Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR5
CN
umgesetzt werden und abschließend diese Verbindungen hydrolysiert und decarbonisiert werden, wobei Verbin dungen der Formel
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— ο —
Wenn eine Verbindung (V), in der R5 ein Wasserstoffatom ist (d.h. die Verbindung (I)-(.2) im vorstehenden Schema), bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren gebildet wird, kann diese Verbindung wahlweise der Alkylierung (Stufe 4) unterworfen werden, wobei die Verbindung (V), in der R* ein Alkylrest ist (d.h. die Verbindung (i)-(i) Im vorstehenden Schema) gebildet wird.
Die Alkylierung erfolgt durch Umsetzung der Verbindung (V), in der R, ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylierungsmittel vorzugsweise in Gegenwart einer Base und e-ines inerten Lösungsmittels.
Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise Alkylhalogenide (z.B. Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Äthyljodid, Äthylbromid, Ä'thylchlorid, Propyljodid, Propylbromid, Propylchlorid, Butyljodid, Butylbromid, Butylchlorid, Isobutyljodid, Isobutylbromid und Is 0-butylchlorid), Dialkylsulfate (z.B. Dimethylsulfat und Diäthylsulfat) und Ester von Alkoholen mit einer Sulfonsäure'(z.B. Methyl-p-toluolsulfonat und Äthyl-p-toluolsulfonat).
Als Basen eignen sich für die Alkylierung Alkalimetalle (z.B. Natrium, Kalium und lithium), Alkoholate (z.B. Natriummethoxyd und Uatriumäthoxyd), Alkaloidride (z.B. Natriumhydrid und Lithiumhydrid) und Alkaliamide (z.B. Natriumamid, Zaliumamid und Lithiumamid)«
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid. Die Alkj^lierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 1500C durchgeführt.
Bei dem vorstehend beschx-iebenen Verfahren wird die Verbindung (I) gemäß der Erfindung gebildet, die sich
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— 7 —
säure und nach der Wolff-Kischner-Methode, "bei der ein Semicarbazon oder ein Hydrazon der Verbindung (Hl) mit einer Base "behandelt wird.
Wenn "bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren eine Verbindung (V) gebildet wird, in der R- ein Wasserstoffatom ist, wird diese Verbindung der Halogenierung (Stufe 3) unterworfen, wodurch die gewünschte Verbindung (d.h. (i)-(t) oder (l)-(2) im vorstehenden Schema gebildet wird.
Die Halogenierung erfolgt durch Umsetzung der Verbindung (V) (in der R. ein Wasserstoffatom ist) mit einem HaIogenierungsmittel wie Halogen (z.B. Chlor und Brom) oder
einer Halogenverbindung (z.E. Sulfurylchlorid) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, A'thylendichlorid, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Acetonitril und Essigsäure).
Die Halogenierung wird im allgemeinen unter Verwendung einer als Katalysator dienenden metallischen oder nichtmetallischen Halogenverbindung, die die Ionisierung von Halogenatomen zu beschleunigen vermag, durchgeführt. Beispiele solcher Verbindungen sind Aluminiumchlorid, Eisen(IIl)-chlorid, Zinkchlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid, Zinn(II)-chlorid und andere metallische Halogenverbindungen und Bortrifluorid und andere nicht-metallische Halogenverbindungen. Das Halogenierungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung (V) verwendet. Die Katalysatormenge liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,5 bis 3, vorzugsweise etwa 1 bis 2 chemischen Äquivalenten der Verbindung (V). · Die Halogenierungsternperatur beträgt im allgemeinen etwa -70 bis 50°0. . ·
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Claims (1)

  1. In der ersten Stufe (Stufe 1) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die "Verbindung (III) einer intramolekularen Ringschlußreaktion unterworfen. Die Verbindung (III) kann als reaktionsfähiges Derivat, das durch Umwandlung der freien COOH-Gruppe erhalten wird, z.B. in Form von Säureanhydriden, die beispielsweise durch Behandlung der Verbindung (III) mit einem Dehydratisierungsmittel wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Phosphoroxychlorid hergestellt werden können, oder in Form ihrer Säurehalogenide verwendet werden, die beispielsweise durch Behandlung der Verbindung (III) mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid hergestellt werden können»
    Die intramolekulare Ringschlußreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt n , ignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Kecnylenchlorid und Äthylenchlorid. Als Katalysatoren eignen sich für diese Reaktion beispielsweise saure Substanzen, z.B. Säuren (z.B. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und Fluorwasserstoffsäure) und Lewis-Säuren (z.B. Aluminiumchlorid und Bortrifluorid). Bei Verwendung einer Lewis-Säure beträgt die Katalysatormenge wenigstens 2 Mol, vorzugsweise bis etwa 3 Mol pro Mol der Verbindung (ill).
    Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa -10 bis 50 0, vorzugsweise im Bereich von etwa 0° bis 100C.
    Die in der beschriebenen Weise gebildete Verbindung (IV) wird dann der Reduktion (Stufe 2) unterworfen. Die Reduktion wird nach üblicher. Verfahren durchgeführt, bei denen eine Carbonylgruppe ζ iner Methylengruppe reduziert wird, z.B. nach der Cie/wensen-Methode unter Verwendung von beispielsweise : iialgamiertem Zink und SaIz-
    1!19832/178Q «ad or?ö!nal
    Ring-
    R.
    -C-(CH )η-COOH j 2 3^1 Stufe (1) X^
    COR2
    (III) (R3=alkyl)
    COR
    (III) (R =H) (^)
    COR
    C.
    (Ill) .(R4=
    ^ ^CH ) Reduktion V 2;n-l Stufe (2)
    I alkyl
    COR2
    (IV)=(II) (R =Alkyl)
    Reduktion.
    (D-(D
    n-l Stufe (2) "
    Ringschluß
    Reduktion
    JP^n-I Stufe (2)
    VR3 COR<
    (V) (R4=X
    R3=H
    Alkylierung
    Stufe (4)
    Halogenierung
    (R5=H)
    Stufe (3)
    Halogenierung (R3=Alkyl)
    Stufe (3)
    2'n
    r\.
    (IV) COR^
    (V) (H71=H)
    (worin R.., Rp, R, und η die oben genannten Bedeutungen haben und R. ein Wasserstoffatom oder ein durch X dargestelltes Halogenatom ist) der intramolekularen Ringschlußreaktion unterwirft, wobei cyclische Ketocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel
    C-
    (IV)
    COR2
    (worin alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben) gebildet werden, und dann die Verbindungen (IV) reduziert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel
    COR2
    (in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen
    haben) gebildet werden, und in Fällen, in denen R, in
    der erhaltenen Verbindung (V) ein Wasserstoffatom ist, diese Verbindung zur gewünschten Verbindung (I) halogeniert und wahlweise in Fällen, in denen R, in der erhaltenen Verbindung (V) ein Wasserstoffatom ist, diese Verbindung alkyliert, wobei eine Verbindung (V), in der Alkylrest ist, gebildet wird.
    Das vorstehend beschriebene Verfahren ist zusammenfassend im folgenden Schema dargestellte
    109832/17 80
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2330856A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-17 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von indanderivaten
DE2359537A1 (de) * 1972-12-07 1974-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Indan-1-carboxamidderivate
WO2005016868A3 (en) * 2003-08-14 2005-05-19 Glaxo Group Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH585687A5 (de) * 1972-08-24 1977-03-15 Ciba Geigy Ag
US4007225A (en) * 1973-08-11 1977-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Benzoylindan-1-carboxamide and derivatives thereof
US4158012A (en) * 1978-06-19 1979-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
JPS57156434A (en) * 1981-03-19 1982-09-27 Takeda Chem Ind Ltd Zinc indanecarboxylate
JPS5948413A (ja) * 1982-09-14 1984-03-19 Grelan Pharmaceut Co Ltd クリダナクを含有する消炎鎮痛外用剤
DE3563848D1 (en) * 1984-04-06 1988-08-25 Zambon Spa Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
ATE182326T1 (de) * 1994-05-10 1999-08-15 Wellcome Found Amidderivate und ihre therapeutische anwendung
US6013674A (en) * 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2330856A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-17 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von indanderivaten
DE2359537A1 (de) * 1972-12-07 1974-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Indan-1-carboxamidderivate
WO2005016868A3 (en) * 2003-08-14 2005-05-19 Glaxo Group Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
US7476759B2 (en) 2003-08-14 2009-01-13 Glaxo Group Limited Matrix metalloproteinase inhibitors

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Publication number Publication date
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HU166780B (de) 1975-05-28
SE367181B (de) 1974-05-20
NL168210C (nl) 1982-03-16
FR2051530B1 (de) 1973-08-10
BE750405A (fr) 1970-10-16
DK133741C (da) 1976-11-29
NL168210B (nl) 1981-10-16

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