DE2004038C3

DE2004038C3 - 5-Cyclohexyl-1-indancarbonsäuren,,deren Niedrigalkyl- und tert.-Aminoniedrigalkylester, nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2004038C3
Application number: DE2004038A
Authority: DE
Inventors: Thomas William Dewitt N.Y. Hudyma
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1969-01-31
Filing date: 1970-01-29
Publication date: 1982-03-25
Also published as: YU21170A; DE2004038B2; NL7001380A; CH544055A; NL165930C; CH565132A5; YU34270B; DK130582C; DE2004038A1; JPS5136271B1; DK130582B; ES376067A1; GB1291644A; FR2034514B1; JPS4925662B1; NL165930B; SE345995B; FR2034514A1; BE745177A

Description

A) eine Verbindung der Formel II:
O

(II)

mit einem Friedel-Crafts-Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und B) die Ketogruppe des erhaltenen Ketosäurezwischenproduktes der Formel III:

CO₂H

(HI)

durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-Kohle, reduziert, und gewünschtenfalls in den Benzolkolben des Indanringes nach an sich bekannten Verfahren den Substituenten Y, der eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, einführt, und gegebenenfalls die erhaltenen freien Säuren der allgemeinen Formel I in üblicher Weise in ihre Niedrigalkyl- oder tert.-Aminoniedrigalkylester oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch verträgliches Salz überführt und gegebenenfalls die erhaltenen racemischen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre optischen Isomeren auftrennt

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß AlCl₃ als Friedel-Crafts-Katalysator in Stufe A verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsstufe A in Methylenchlorid oder Nitrobenzol als Lösungsmittel und die Reaktionsstufe B in einem Eisessig-Perchlorsäure-Lösungsmittel mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff durchgeführt werden.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß durch Chlorieren der 5-Cyclohexyl-lindancarbonsäure mit N-Chlorsuccinimid der Substituent Y = Cl eingeführt wird.

Die Erfindung betrifft neue, nicht-steroidale entzündungshemmende Substanzen, die bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Tieren und Menschen wertvoll sind, und deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich zur Behandlung einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht und anderen

jo ähnlichen Krankheiten.

Die Erfindung betrifft spezielle 5-Cyclohexyl-l -indancarbonsäuren, deren Niedrigalkyl- und tert-Aminoniedrigalkylester, nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Eine Untersuchung des Standes der Technik zeigt, daß folgende Verbindungen bekannt sind: 4-Isobutylphenylessigsäure [südafrikanische Patentschrift 62/294 (1962)], 4-Isobutyl-a-methyl-phenylessigsäure [S. S.

Adams, E. E. Cliffe, B. Lessei und J. S. Nicholson, J. Pharm. Sei., 56, 1686 (1967)], 3-Chlor-4-cyclohexyl-«- methylphenylessigsäure [T. Y. Shen, Chim. Therap., II, 459 (1967)] und 5-p-Methoxyphenyl-2-indancarbonsäure [M. Minssen-Guette, M. Dvolaitzky und J. Jacques, Bull.

Soc. Chim. France, Nr. 5, 2111 (1968)], die in der Literatur als wertvolle entzündungswidrige Mittel beschrieben werden.

Zur Erläuterung der Nomenklatur in der Beschreibung und den Ansprüchen wird nachstehend die

so Bezifferung der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulicht:

CO₂H

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung einer Vielzahl von Entzündungskrar.kheiten, wie rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht und anderen ähnlichen Krankheiten.

Die pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Salze umfassen z. B. Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, und organische Aminsalze von Trialkylaminen, z. B. Triäthylamin, 2-Diäthylami-

noäthyl-p-aminobenzoat, Dibenzylamin, N-Benzyl-/?- phenäthylamin, 1-Ephenamin, N.N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin, N-niedere-Alkylpiperidine, z. B. N-Äthylpiperidin.

Der hier verwendete Ausdruck »niedere Alkylgruppe« bzw. »Niedrigalkylgruppe« bedeutet sowohl geradals auch verzweigtkettige aliphalische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl. Wenn der

CHO

+ CH₂(CO₂C₃H₅),

HOAc
Piperidin Ausdruck »niedere« als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, zum Beispiel »niedere Alkoxygmppe« verwendet ist, so bezieht er sich auf den Alkylteil dieser Gruppe und hat deshalb die im Zusammenhang mit der »niederen Alkylgruppe« beschriebene Bedeutung und umfaßt somit Reste, wie Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy.

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterialsip-Cyclohexylphenylbernsleinsäureanhydrid) besteht aus folgenden Stufen:

CH = C(CO₂C₂H₅),

CO₂H

KCN, H₂O/ C₂H₅OH

CN
CH-CH₂CO₂C₂H₅

AC₂O

worin R Cyclohexyl bedeutet. Die genauen experimentellen Angaben dieser Herstellung finden sich in Beispiel 1 Teile A-E.

Die inerten organischen Lösungsmittel, die bei der Friedel-Crafts-Umsetzung der Stufe A verwendet werden können, sind dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt und sind Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Äthylendichlorid. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel sind Nitrobenzol und Methylenchlorid.

In der Stufe A kann ein beliebiger der typischen Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet werden. Solche Katalysatoren sind zum Beispiel Lewissäure-Katalysatoren, wie AlCl₃, AlBr₁, H₂SO₄, BF₃, HF, ZnCl₂ und SnCU. Höchste Ausbeuten werden mit AlCb als Katalysator, vorzugsweise in einem Molverhältnis von mindestens zwei Mol AICI3 pro Mol des Anhydridausgangsmaterials, erzielt. Die Friedel-Crafts-Umsetzung der Stufe A erfolgt eine Zeit lang exotherm und es wird daher vorgezogen, die Stufe unter Kühlen und Umrühren durchzuführen.

Die Reduktion der Carbonylgruppe in der Umsetzung der Stufe B wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator durchgeführt. Eine solche katalytische Hydrierung des Ketosäurezwischenproduktes unter Verwendung eines Eisessigsäure-Perchlorsäure-Lösungsmittelsystem führt zu einer hohen Produktionsausbeute mit einem Minimum an unerwünschten Nebenreaktionen. In Stufe B können ebenfalls andere bekannte Verfahren zur Reduktion von Carbonylgruppen zu Methylgruppen verwendet werden. Wenn zum Beispiel die Carboxylgruppen in dem Ketosäurezwischenprodukt zunächst durch Veresterung geschützt wird, kann eine Clemmensen-Reduktion unter Verwendung von amalgamiertem Zink und Chlorwasserstoffsäure durchgeführt werden. Nach einem noch anderen Verfahren wird die Carbonylgruppe im Ketosäurezwischenprodukt zu einer Hydroxylgruppe mit Natriumborhydrid reduziert. Das Alkoholzwischenprodukt wird sodann dehydratisiert, wobei sich das entsprechende Inden ergibt, worauf sich die katalytische Reduktion der Doppelbindung zur Herstellung des gewünschten Endproduktes anschließt
Die gegebenenfalls gewünschten Y-substituierten

5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäuren gemäß der Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren aus der Verbindung mit Y = H hergestellt werden.

Nachstehend werden mehrere Heretellungswege für solche Verfahren angegeben.

a) e-Halogensubstituierte-S-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäuren

5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure wird mit N-HaIogensuccinimid zur Herstellung von ö-Halogen-S-cyclo- id hexyl-i-indancarbonsäuren halogeniert (siehe Beispiel 3).

b) 4- oder 6-Nitrosubstituierte-5-Cyclohexy!-

1-indancarbonsäuren ₍.

5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure wird mit einem Äquivalent von Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure nitriert und ergibt ein Gemisch von 4- und ö-Nitro-S-cyclohexyl-l-indancarbonsäure. Das Gemisch kann in reine 4-Nitro-5-cyclohexyl-l-indancarbonsäure und ö-Nitro-S-cyclohexyl-i-indancarbonsäure nach in der Technik bekannten Verfahren zerlegt werden.

c) e-Aminosubstituierte-S-Cyclohexyl- ,.

1-Indancarbonsäuren

Die gemäß b) hergestellten gereinigten 6-nitrosubstituierten Indancarbonsäuren werden unter Verwendung von Wasserstoff und einem Katalysator (Pd/C, PtC^) hydriert.

d) 5-Cyclohexyl-1 -Indancarbonsäurediazoniumsalze

Die in c) hergestellte 6-aminosubstituierte Verbindung wird in eine starke Mineralsäure, d. h. HCl, H2SO4 oder H Br, bei 0° C gegeben. Salpetrige Säure wird in situ i ϊ durch Zugabe von Natriumnitrit zur Herstellung des Diazoniumsalzes des Amins erzeugt.

e) 6-Hydroxy-5-cyclohexyl-l -indancarbonsäure

Durch Erhitzen des in Stufe d) erhaltenen 6-Diazoniumsalzes bildet sich unter Zugabe von Wasser die ö-Hydroxy-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure.

f) 6-Alkoxy-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Durch Erhitzen des in Stufe d) erhaltenen 6-Diazoni- 4*1 umsalzes unter Zugabe des entsprechenden Alkohols bildet sich die 6-Alkoxyverbindung.

g) ö-Halogen-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Das in Stufe d) aus der 6-Aminosubstituierten-5-cy- -,» clohexyl-1-indancarbonsäure der Stufe c) hergestellte 6-Diazoniumsalz wird entweder mit Kupfer-Bronze (Gattermann-Umsetzung) oder Kupfer-I-halogenid (Cl, Br, J) behandelt und ergibt die 6-halogensubstituierte Verbindung.

h) ö-Cyan-S-cyclohexyl-l -indancarbonsäure

Das nach dem Verfahren der Stufe d) erhaltene 6-Diazoniumsalz, das in H2SO4 hergestellt worden ist, wird mit einer Base zur Neutralisierung der Salzlösung bO und nachfolgender Zugabe einer Lösung aus dem Kupfer(I)-Cyanid-Natriumcyanid-Komplex behandelt. Durch Erhitzen des erhaltenen Niederschlages wird dieser zur cyansubstituierten Säure zersetzt.

i) ö-Fluor-S-cyclohexyl-l-indiiricarbonsäure

Das in Stufe d) hergestellte 6-Diazoniumsalz wird wie in Stufe g) mit Fluorborsäure behandelt. Das Fluorborat wird ausgefällt und gesammelt Nach dsm Waschen und Trocknen wird der Niederschlag erhitzt und zersetzt sich zur gewünschten ö-fluorsubstkuierten Verbindung.

j) ö-Merkapto-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Das in Stufe d) hergestellte 6-Diaziniumsalz wird mit Kaliumäthylxanthat behandelt und ergibt ein Äthyldithiocarbonat Durch Verseifung des Dithiocarbonats erhält man die gewünschte 6-merkaptosubstituierte Verbindung.

k) e-Methylthio-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Die Behandlung der in Stufe j) erhaltenen 6-merkaptosubstituierten Verbindung mit Dimethylsulfat in Gegenwart einer Base mit nachfolgender milder Hydrolyse ergibt die 6-methylthiosubstituierte Säure.

1) 6-Methyl-5-cyclohexyl-l -indancarbonsäure

Die in Stufe g) erhaltene 6-Brom- oder -Jod-5-cyclohexyl-1-indancarbonsäure wird mit Lithiumdimethylkupfer behandelt [E. J. Corey und G. H. Pesner, J. Am. Chem. Soc 89, S. 3911 (1967)].

Die Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen ist an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebunden, so daß die Verbindungen in zwei isomeren Formen, rechts- und linksdrehenden Isomeren, vorliegen. Sowohl die im wesentlichen reinen rechts- und linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen als auch die razemischen Gemische werden von der Erfindung umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihrem im wesentlichen reinen rechts- und linksdrehenden Isomeren durch allgemein in der Technik bekannte Verfahren zerlegt werden. Zur Veranschaulichung wird die Verbindung 5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure in ihre jeweiligen Isomeren zerlegt, indem das Gemisch zuerst mit Cinchonidin behandelt wird, um das Cinchonidinsalz der (+ )-5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure herzustellen. Das Salz wird umkristallisiert und sodann in die freie Säure zerlegt und ergibt im wesentlichen reine ( + )-5-Cyc!ohexyl-l-indancarbonsäure.

Die an linksdrehender Säure reichen Mutterlaugen, die nach der Sammlung des Cinchonidinsalzes der rechtsdrehenden Säure davon abgetrennt worden sind, werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Chlorwasserstoffsäure behandelt. Man erhält ein teilweise zerlegtes Gemisch der rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren, angereichert mit der linksdrehenden Säure.

Die angereicherte Säure wird in Äthanol gelöst und mit Dehydroabietylamin behandelt. Das Dehydroabietylaminsalz der ( —)-5-Cyclohexyl-l -indancarbonsäure wird gesammelt und durch Kristallisation gereinigt. Das Salz wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft; und es wird praktisch reines linksdrehendes Isomeres aus Petroläther (siehe Beispiel 4) kristallisiert.

Alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch ein ähnliches Verfahren in ihre rechtsdrehenden und linksdrehenden optischen Isomerkomponenten zerlegt werden. Die chemische Literatur zeigt eine Reihe von Verfahren zur Zerlegung razemischcr Monocarbonsäuren auf.

Einige razemische Gemische können als Eutektika anstelle von Mischkristalle ausgefällt werden und können somit schnell getrennt werden. In solchen Fällen können sie manchmal selektiv ausgefällt werden.

Es können auch Diastereomere aus dem razemischen Gemisch durch Umwandlung mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel gebildet werden. So kann eine optische aktive Base mit der Carboxylgruppe umgesetzt werden. Der Unterschied in der Löslichkeit zwischen den gebildeten Diastereomeren ermöglicht die selektive Kristallisation einer Form und die Regenerierung der optisch aktiven Säure aus dem Gemisch. Es gibt jedoch ein drittes Zerlegungsverfahren, das sehr geeignet ist. Dies ist eine der anderen Formen der biochemischen Verfahren unter Verwendung einer selektiven enzymatischen Umsetzung. So kann die razemische Säure einer asymmetrischen Oxydase oder Decarboxylase unterworfen werden, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, wobei die andere Form unverändert bleibt. Noch geeigneter ist die Verwendung der Hydroxyiase bei einem Derivat des razemischen Gemisches, um vorzugsweise eine Form der Säure zu bilden. So können Ester oder Amine der Säuren mit einer Esterase behandelt werden, die selektiv ein Enantiomeres verseift und das andere unverändert läßt. Amid- oder Salzdiastereomere der freien Säure können mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin. Bruzin. Cinchonidin. Cinchonin. Dehydroabietylamin, Hydroxyhydrindamin. Menthylamin, Morphin. x-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin. Chinidin, 1-Fenchylamin. Strychnin, basische Aminosäuren, wie Lysin, Arginin oder Aminosäureestern gebildet werden. In ahniicher Weise können Esterdiastereomere der freien Säure mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol. Menthol oder 2-Octanol gebildet werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Cinchonidin zur Erhaltung des leicht zersetzbaren diastereomeren Salzes das sodann durch Lösen in einem Lösungsmittel, wie Aceton, und Abdestillieren des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck, bis Kristalle erscheinen und weiteres Kristallisieren durch Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur zerlegt werden kann, wodurch die beiden Enantiomere getrennt werden.

Die Säure kann sodann aus dem Salz gewonnen werden, indem das Salz zwischen einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, und verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt, oder mit einem anderen organischen Lösungsmittel/wässerigen System extrahiert wird. Die Aufarbeitung der verbleibenden Mutterlaugen und die nachfolgende Reinigung ergeben gewöhnlich das andere isomere.

Es sei jedoch bemerkt, daß die razemischen Gemische bereits selbst wirksame entzündungswidrige Mittel sind.

Bevorzugte Durchführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel 1, worin Y Wasserstoff, Chlor. Fluor, eine Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, oder eines von deren pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Salzen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin Y Wasserstoff. Chlor, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, und insbesondere jene, worin Y Wasserstoff oder Chlor bedeutet, oder eines ihrer pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Salze.

Die am meisten bevorzugten Ausführungsformen sind die linksdrehende ( — )-5-Cyc]ohexyi-1-indancarbonsäure und die rechtsdrehende ( + )-6-Chlor-5-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen hohen Grad entzündungshemmender Wirksamkeit auf. Sie sind wertvoll bei der Behandlung von Arthritis, Rheumatismus und anderen Entzündungskrankheiten bei Säugetieren.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Versuche über die Entzündungshemmung bei Ratten unter Verwendung des Carrageenin-induzierten Fußödemtestes von Charles A. Winter et al. durchgeführt. Das Carrageenin-induzierte ödem an der Hinterpfote der Ratte gilt als Prüfung für entzündungshemmende Substanzen (Verfahren der Gesellschaft für experimentelle Biologie und Medizin, \\l 544 (1962)). Die untersuchte Verbindung wurde der Ratte oral verabreicht und eine Stunde später wurde Carrageenin subkutan in eine Pfote gespritzt. Drei Stunden später wurde die Größe des Ödems volumetrisch durch Flüssigkeitsverdrängung gemessen und mit demjenigen der Vergleichspfote verglichen, um das Ergebnis als Prozentsatz der Hemmung des Ödems zu erhalten. Jedes Ergebnis von mehr als 30% Hemmung war größer als dreimal die Standardabweichung des Ergebnisses bei den Vergleichstieren und zeigte somit deutlich eine entzündungshemmende Wirksamkeit.

In dem obigen Ödemtest mit der Rattenpfote weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine entzündungshemmende Wirksamkeit auf, die wertvoll bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen, ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei einer Verabreichung von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 40 mg/kg drei- bis viermal täglich.

Sie können oral oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral, verabreicht werden. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Dosen von ungefähr 0.2 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg drei- bis viermal täglich verabreicht.

Die Dosis variiert je nach Verbindung. Zum Beispiel ruft (±)-5-Cyclohexyl-1-indancarbonsäure eine 61 %-ige Hemmung des Ödems bei einer Dosis von 128 mg/kg hervor. Ihre mindest wirksame Dosis (MED) beträgt 3,7 mg/kg. (HED ist die Dosis, die eine 30%ige Hemmung des Ödems hervorruft) und ihre tödliche Dosis bei 50% der Tiere (LD_5n) beträgt 287 mg/kg. Der therapeutische Index beträgt 76. (± )-6-Chlor-5-cyclohexyl-1-indancarbonsäure ist wirksamer. Es wird eine 62%-ige Hemmung des Ödems mit 128 mg/kg erreicht bei einer MED von 1,5 mg/kg, jedoch einer LD50 von 41 mg/kg und einem therapeutischen Index von 27.

Die Zerlegung von (±)-6-Chlür-5-eyelöhexyi-l -indancarbonsäure in ihre ( + )- und ( — )-Isomeren zeigt, daß das rechtsdrehende-( + )-Isomere wirksamer ist und eine MED von 0,85 mg/kg im Vergleich zum linksdrehenden Isomeren, das eine MED von 16 mg/kg aufweist, zeigt.

Bei der 5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure zeigt die größte entzündungshemmende Wirksamkeit das linksdrehende Isomere, (—)-5-Cyclohexyl-l -indancarbonsäure, im Vergleich zum rechtsdrehenden Isomeren, das nur eine geringe oder fast gar keine Wirkung besitzt. Das nicht zerlegte razemische Gemisch ist jedoch als solches wirksam und als entzündungshemmendes Mittel wertvoll.

Die orale Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen beträgt ungefähr 02 mg/kg bis ungefähr 25 mg/kg, verabreicht drei- oder viermal

täglich. Die bevorzugte Dosis beim Menschen liegt im Bereich von 0,2 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg drei- bis viermal täglich.

Die Carbonsäuren der vorliegenden Erfindung können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren in ihre niederen Alkylester oder tert.-Aminoniedrigalkylester übergeführt werden. Es wurde gefunden, daß diese Ester eine entzündungswidrige Wirksamkeit aufweisen, wenn sie an Ratten verabreicht werden, und sie werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Die bevorzugtesten niederen Alkylester sind die Methyl-, Äthyl- und Propylester. Der Ausdruck »tert.-Aminoniedrigalkyl« in der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet eine Gruppe, die aus bis zu 8 Kohlenstoffatomen, besteht und eine tertiäre Aminfunktion aufweist, zum Beispiel N,N-Dimethylaminoalhyl-, Ν,Ν-Diäthylaminoälhyl-, N-Methyl-4-pipcridyl-, N-Äthyl-4-pyrrolidyl-, N-Methyl-3-pyrrolidyl- und Ν,Ν-Dimethylaminopropyl.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine

■) Esterfunktion aufweisen, die eine tertiäre Aminfunktion enthält, so können die Verbindungen Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat, und die organischen Säureadditionssalze, wie das Maleat, Acetat, Citrat,

i) Succinat, Benzoat, Tartrat, Malat, Mandelat oder Ascorbat bilden. Alle diese Salze und ihre Äquivalente werden von der Erfindung umfaßt.

Die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsver-

■) suchen hervor:

Ergebnisse der Vcrgleichsversuche gegenüber dem l'hcnylnuUi/on

CO₃R
Y

I-ρ oder Kp (Torr). °C	■Entzündungs hemmende Wirksamkeit ED¹¹¹	mg/kg	LUVl
	mg/kg	287
147-148	3.7	254	77,6
103-109.5	2.1	41	121.0
150.5-152.5	1.2	35	34,2
135-136	0.85	54	41,2
90-91 (Zers.)	1.5	450	36
159,5-161	6,2	572	72,6
207-210	17	375	33,6
	20	18,75

H	Il	Phenylbutazon	Beispiel 1
(-) Il	Il		A) p-Cyclohexylbenzaldehyd FD. Bodroux und R. Thomassin, Compt. Rend. 205,991 (1937) ]
Cl	H
( + ) Cl	II
NH₂	II
OH	H
H	MeN > · HCl

Titantetrachlorid [ A. Rieche, H. Gross und E. Höft Organische Synthesen, 47, 1 (1967)] (183 ml, 316 g, 1,67 Mol) wird langsam innerhalb von zehn Minuten und unter ständigem Umrühren einer gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von Cyclohexylbenzol (160 g, 1,0 Mol) in Methylenchlorid (650 ml) zugesetzt Unter fortgesetztem Umrühren und Kühlen wird Dichlormethylmethyl- äther (96 g, 0,833 Mol) tropfenweise innerhalb von 45 Minuten zugesetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch dreißig Minuten lang unter Abkühlen und anschließend 130 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid (3 χ 250 ml) extrahiert Die vereinigte Methylenchloridlösung wird mit Wasser (2 χ 400 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die getrocknete Lösung wird in einem Rotationsverdämpfer zur Trockne eingeengt und hinterläßt ein braunes Öl (209 g). Das Öl wird bei vermindertem Druck destilliert p-Cyclohexylbenzaldehyd (Si,3 g, 52%) wird als die Fraktion mit einem Siedepunkt von 98 — 100°/ 0,27 mbar gesammelt (Lit D. Bodroux und R. Thomassin, Compt Rend, 205, 991 (1937)-Siedepunkt 159°/13,3 mbar).

B)Diäthyl-p-cyclohexylbenzylidenmalonat

Eine Lösung von p-Cyclohexylbenzaldehyd (9,4 g, 0,05 Mol), Diäthylmalonat (8,01 g, 0,05 Mol), Piperidin (0,5 g) und Eisessigsäure (033 g) in Benzol (25 ml) wird unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt [C.P.H. Allen und F.W. Spangler, »Organic Syntheses«, CoIL VoL III, John Wiley und Söhne, Ina, New York, 1963, S. 377 ].

Das freiwerdende Wasser wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Benzol (25 ml) verdünnt mit Wasser (2 χ 25 ml),

anschließend mit 1-n-Salzsäure (25 ml), mit Wasser (25 ml), mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) und mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Natriumsulfat), in einem Rotationsverdampfer eingedampft und hinterläßt ein gelbes Öl (17,7 g). Das Produkt wird im Vakuum destilliert. Diäthyl-p-cyclohexylbenzylidenmalonat (11,7 g, 71%) wird als Fraktion mit einem Siedepunkt von 172- 174°/ 0,013 mbar.

Analyse für C2oH₂₆04 in %:
Berechnet C 72,70, H 7,93;
gefunden C 72,62, H 7,94.

C)Äthyl-3-cyan-3-(p-cyclohexylphenyl)propionat

Eine Lösung von Kaliumcyanid (1,8 g, 0,0277 Mol) in Wasser (4,5 ml) wird schnell einer Lösung von Diäthyl-p-cyclohexylbenzylidenmalonat (9,0 g, 0,0272Mo!) in 100% Äthanol (90 ml) zugesetzt. Das umgerührte Gemisch wird mit Hilfe eines Ölbades, das auf ungefähr 70° während 20 Stunden gehalten wird, erhitzt [C.F.H. Allen und H.B. Johnson, »Organic Syntheses«, Coll. VoI, IV, John Wiley und Söhne, Inc., New York, New York, 1963, S. 804]. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 10%iger Salzsäure (1,5 ml) angesäuert und sodann in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform (150 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und läßt ein hellgelbes Öl zurück (8,1 g), das bei vermindertem Druck destilliert wird. Äthyi-3-cyan-3-(p-cyclohexylphenyl)propionat (4,2 g, 54%) wird als die Fraktion mit einem Siedepunkt von 160— 161°/0,2 mbar gesammelt.

Analyse für C18H23NO2 in %.
Berechnet C 75,75, H 8,12;
gefunden C 75,77, H 8,28.

D)p-Cyclohexylphenylbernsteinsäure

Ein Gemisch von Äthyl-3-cyan-3-(p-cyclohexylphenyl)-propionat (3,0 g), Eisessigsäure (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) wird unter Rückfluß drei Stunden lang erhitzt Ein kristalliner Feststoff trennt sich vom Reaktionsgemisch ab, das man langsam abkühlen läßt Der Feststoff (1,95 g, 67%) mit einem Schmelzpunkt von 178 — 182° wird aus wäßrigem Äihäiiol und nachfolgend Äthyiacetat iirnkristaüiEiert und ergibt die p-Cyclohexylphenylbernsteinsäure als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 188- 189° C.

Analyse für C16H20O4 in %: Berechnet C 69,54, H 730; gefunden C 69,54, H 7,36.

EJp-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid

Ein Gemisch von p-Cyclohexylphenylbernsteinsäure (10,0 g) und Essigsäureanhydrid (50 ml) wird unter Rückfluß 1,25 Stunden lang erhitzt Die abgekühlte Lösung wird in einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt p-Cyclohexylphenylbemsteinsäureanhydrid (8,8 g, 94%) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 116,5-118°C. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 117 - 118,5°C.

Analyse fürCif,H|₈O3 in %:
Berechnet C 74,39, H 7,02;
gefunden C 74,58, H 7,24.

F) (± J-S-Cyclohexyl-S-oxo-1 -indancarbonsäure
¹⁽¹ CO, Il

Eine Lösung von p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid (33,0 g, 0,128 Mol) in trockenem Methylenchlorid (400 ml) wird tropfenweise einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasstr) Suspension von Aluminiumchlorid (37,4 g, 0,281 Mol) in Methylenchlorid (400 ml) zugesetzt [H.O. House, FJ. Sauter, W.G. Kenyon und J.J. Riehl, J.Org. ehem. 33,957 (1968)].

Das Gemisch wird unter Abkühlen eine Stunde lang gerührt und sodann bei Raumtemperatur weitere 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Eis-Wasser (500 ml) und konzentrierter Salzsäure (30 ml) verrieben. Die entstehende gummiartige Suspension wird 36 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der gesammelte weiße Feststoff im Vakuum getrocknet. Er wird aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt (±)-5-Cyclohexyl-3-oxo-1-indancarbonsäure (30,4 g, 92%) als weiße Kristalle, Schmelzpunkt:'. 17 - 118°C. Ein Teil des Produktes wird aus Cyclohexan umkristallisiert (unter Holzkohiebehandlung) und ergibt farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 117-118° C.

Analyse für CihHigOs in %:
Berechnet C 74,39, H 7,02;
gefunden C 74,29, H 7,23.

G) (± )-5-Cyclohexyl-l -indancarbonsäure
C O, H

Eine Lösung von (+J-S-CycIohexyl-S-oxo-l-indancar- bonsäure (9,0 g) in Eisessigsäure (150 ml) mit einem Gehalt an 60%-iger Perchlorsäure (2 ml) und 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff (2,0 g) wird mit Wasserstoff (Parr-Hydriervorrichtung, 3 Bar) geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Das Gemisch wird filtriert und wasserfreies Natriumacetat (23 g) dem Filtrat zugesetzt Die entstehende Lösung wird zur Trockne eingedampft Mehrere Teile Toluol werden dem Rückstand zugesetzt und nach jeder Zugabe wird das Gemisch eingedampft Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther (200 ml) und Wasser (40 ml) aufgeteilt Die Ätherschicht wird mit Wasser (40 ml) und

nachfolgend mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (40 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die Lösung wird zur Trockne reduziert und ergibt einen lederfarbenen Feststoff, der aus η-Hexan umkristallisiert wird und (±)-5-Cyclohexyl-1-indancarbonsä'ure (8,4 g, 98,5%) als lederfarbene Kristalle ergibt, Schmelzpunkt: 145 bis 147°C. Ein Teil des Produktes wird aus einem im wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt, Siedepunkt 60-68⁰C, unter Holzkohlebehandlung umkristallisiert und man erhält farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 147-148°C.

Analyse für C16H20O2 in %:
Berechnet C 78,65, H 8,25;
gefunden C 78,58, H 8,34.

Beispiel 2

Natrium-S-cyclohexyl-1 -indancarboxylat (± )razemisches Gemisch

Eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat (6,15 g, 0,037 Mol) in Aceton (30 ml) wird einer Lösung von (±)-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (9,0 g, 0,0368 Mol) in warmem Aceton (70 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird stehengelassen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete kristalline Feststoff (7,25 g, 74%) wird gesammelt, mit Aceton gewaschen, aus Methanol-Aceton umkristallisiert und ergibt Natrium-S-cyclohexyl-1-indancarboxylat als farblose Kristalle.

Analyse für CibHi9NaO2 in %:
Berechnet C 72,16, H 7,19;
gefunden C 72,11, H 7,40.

Beispiel 3

(± J-ö-Chlor-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure N-Chlorsuccinimid (8,2 g, 0,0614MoI) wird einer gerührten und gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von (±)-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (10.0 g, 0,0409 Mol) in Dimethylformamid (82 ml) zugesetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei 0⁰C, 30 Minuten bei 25°C, 9 Stunden bei 50⁰C und anschließend 8 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wird mit kaltem Wasser (400 ml) verdünnt und gerührt, bis das ausgefällte Produkt körnig wird (15 Minuten). Das rohe Produkt wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation aus einem im wesentlichen aus n-Hexan bestehenden Produkt, Siedepunkt 60-68⁰C, mit Holzkohlebehandlung ergibt farblose Kristalle (6,65 g, 58%), Schmelzpunkt 149 —150⁰C, Das Produkt wird zweimal aus einem im wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt umkristallisiert und ergibt (± )-6-Chlor-5-cyclohexyl-1-indancarbonsäure als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 150,5 - 152,5° C.

Analyse für Ci₆H₁₉CIO₂ in %:

Berechnet C 68,94, H 6,87, Cl 12,72; gefunden C 69,19, H 7,04, Cl 12,97.

Beispiel 4

Zerlegung von ( ± )-5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure A) ( + )-5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Eine Lösung von (±)-5-Cyclohexyl-l -indancarbonsäure (15,0 g, 0,0614 Mol) und Cinchonidin (9,05 g, 0,0307 Mol) in absolutem Äthanol (700 ml) wird bis zu einem Volumen von ungefähr 300 ml eingedampft. Man läßt das Gemisch langsam abkühlen und beläßt es Stunden bei 25° C. Die farblosen Kristalle werden gesammelt, mit kaltem Äthanol gewaschen und ergeben das Cinchonidinsalz von ( + J-S-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (13,0g), Schmelzpunkt 212-212,5°C. Weiteres Cinchonidin (1,0 g, 0,0034 Mol) wird den Muttcrlau-

■) gen zugesetzt und deren Volumen wird durch Kochen auf ungefähr 165 ml reduziert. Die heiße Lösung wird mit dem Salz der (-f)-Säure geimpft und bei 5"C 65 Stunden lang gelagert, worauf eine weitere Ausbeute (2,4 g) des Cinchonidinsalzes der ( + )-Säure erhalten

in wird, Schmelzpunkt 211—215°C. Die Mutterlaugen werden zur Abtrennung des (— )-lsomeren zurückbehalten.

Das Salz mit dem Schmelzpunkt 212-212,5°C wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle

i-i (11,8 g), Schmelzpunkt 217,5-219°C. Das Produkt wird zwischen Äther (500 ml) und 10%-iger wäßriger Salzsäure (250 ml) aufgeteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit 10%-iger wäßriger Salzsäure (250 ml), Wasser (2 χ 250 ml) und Wasser, das mit

:n Natriumchlorid gesättigt ist, (250 ml) gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet (Na₂SO.!) und filtriert und das Filtrat wird zur Trockne reduziert und ergibt ( + )-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (5,5 g). Schmelzpunkt 108 —110⁰C. Zwei Umkristallisationen

ji aus Petroläther (Siedepunkt 39-50⁰C) ergeben farblose Nadeln. Schmelzpunkt 108-109,5° C. [«] i'+ 9,60° (Äthanol) und [λ] ?'. +44.8° (Äthanol).

Analyse für CbH₂₀O₂ in %:

Berechnet C 78,65, H 8,25;
"' gefunden C 78.40, H 8,27.

B) (— )-5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Die Mutterlaugen aus der Salzbildung von Teil A

ü werden zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird mit Äther und 10%-iger wäßriger Salzsäure behandelt, wie dies zuvor für das Salz der ( + )-Isomeren beschrieben worden ist, und aus der ätherischen Schicht erhält man ein teilweise zerlegtes Gemisch der Säuren

4(i (7,6 g), angereichert an ( — )-Isomeren, [λ] Γ —7,69° (Äthanol) und [λ] C_; —35.4" (Äthanol). Dieses Gemisch wird mit siedendem Petroläther (Siedepunkt 39 —50⁰C. 3 χ 35 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden eingeengt (50 ml) und in einem Eisbad

4ϊ abgekühlt. Man sammelt den kristallinen Feststoff (5,1 g), Schmelzpunkt 105-108°C, [a]?-8,91° (Äthanol) und [a]-;U -41,5° (Äthanol).

Die Lösung dieser Säure (5,02 g, 0,0205 Mol) und von Dehydroabietylamin (5,85 g, 0,0205 Mol) in Äthanol (500 ml) wird auf ein Volumen von ungefähr 175 ml eingeengt und während zwei Stunden auf 25° C abgekühlt. Das Dehydroabietylaminsalz von ( — ^-Cyclohexyl-1-indancarbonsäure (8,7 g), Schmelzpunkt 179 —181°C, wird gesammelt, aus Äthanol umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle (8,0 g), Schmelzpunkt 184-185° C. Die Mutterlaugen des Produkts mit dem Schmelzpunkt von 179 —181° C werden im Volumen eingedampft und es wird eine weitere Ausbeute des Salzes (0,95 g), Schmelzpunkt 1784-180,5° C, erhaltea

bo Dieses Material wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält ein Produkt (0,78 g), Schmelzpunkt 182 — 183°C, dieses wird mit der Hauptmenge vereinigt. Das Dehydroabietylaminsalz (8,78 g) wird zwischen Äther (400 ml) und 10%-iger wäßriger Salzsäure aufgeteilt Die ätherische Lösung wird mit Wasser (3 χ 150 ml) und anschließend mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na^SO-t), zur Trockne eingedampft und man

erhalt das ( —)-Isomere (4,0 g). Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 39 bis 50° C) erhält man farblose Nadeln (3,41 e) von ( — J-o-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure: Schmelzpunkt 108- 109,5°C, [α] -9.66° (Äthano!)und[«]!!· -44,7° (Äthanol).

Beispiel 6

Analyse für C₆H₂OOi in %:
Berechnet C 78,65, H 8,25;
gefunden C 78,85, H 8,31.

Beispiel 5

Zerlegung von (± ^-Chlor-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

A) (+ J-ö-Chlor-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Eine Lösung von (±)-6-Chlor-5-cyclohexyl-l-indancarbonsäure (20,0 g, 0.0719 Mol) und Dehydroabietylamin (10.22 g, 0,03595 Mol) in absolutem Äthanol (700 ml) wird auf ein Volumen von ungefähr 380 mi eingeengt. Man läßt das Gemisch langsam abkühlen und beläßt es 20 Stunden bei ungefähr 25° C. Der entstehende kristalline Feststoff (16.3 g), Schmelzpunkt 188 bis 190°C, wird gesammelt, aus Methanol zu Wasser (20 :1) umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle (11,0 g), Schmelzpunkt 192 -194° C. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man farblose Kristalle (7,4 g), Schmelzpunkt 194— 195.5°C. Das Salz wird zwischen Diäthyläther und 1-n-Salzsäure verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit 1-η-Salzsäure (zweimal), Wasser (zweimal) und Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet (Na₂SO-,), eingedampft und ergibt (+ )-6-Chlor-5-cyclohexyl-i-indancarbonsäure (3,5 g) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 133-134° C. Durch Umkristallisierung aus η-Hexan erhält man farblose Nadeln (3,0 g), Schmelzpunkt 135-136°C, [λ]?,⁵+28,7° (Äthanol) und [<x]ife +88,7° (Äthanol).

Analyse für C₆H₁₉ClO₂ in Vo:

Berechnet C 68,94, H 6,87, Cl 12,72;
gefunden C 68,94, H 6,81, Cl 12,64.

B) (— )-6-Chlor-5-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Eine Lösung von ( + )-5-Cyclohexyl-l -indancarbonsäure (8,0 g, 0,0328 Mol) und N-Chlorsuccinimid (6,52 g 0,049 Mol) in Dimethylformamid (66 ml) wird unter Rühren mit Hilfe eines Ölbades erhitzt, das 9 Stunden bei 52-55°C und sodann 10 Stunden bei 32°C gehalten wird. Die Lösung wird in Wasser (280 ml) gegossen und das Gemisch unter Eiskühlung verrieben. Der entstehende Feststoff wird gesammelt, getrocknet, aus einem im wesentlichen aus η-Hexan besiehenden Produkt, Siedepunkt 60-68°C unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle (3,12 g, 34%), Schmelzpunkt 127-130°C. Das Produkt wird zweimal aus Petroläther (Siedepunkt 30-60° C) umkristallisiert und ergibt ( —J-ö-Chlor-S-cyclohexyl-l -indancarbonsäure als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 134-135⁰C, [<%]ir-28.2° (Äthanol) und [«]£. -87,5° (Äthanol).

Analyse für Ci₆Hi₉ClO; in Vo:

Berechnet C 68,94, H 6,87, Cl 12,72;
gefunden C 68,82, H 6,86, Cl 12,68.

(± J-S-Cyclohexyl-o-nitro-1 -indancarbonsäure

Ein Gemisch konzentrierter Schwefelsäure (670 g) -, und konzentrierter Salpetersäure (42,0 g von 70%, 0,466 Mol HNO3) wird tropfenweise unter Rühren einem gekühlten (Eis-Wasser) Gemisch von (±)-5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure (100,0 g, 0,409 Mol) in Nitromethan (1260 ml) innerhalb von 70 Minuten zugesetzt Die Lösung wird sodann zwei Stunden unter Abkühlen und anschließend 2,5 Stunden bei 25° C umgerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Das entstehende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser, anschliei Bend wäßrigem Natxiumacetat, Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen. Die Ätherlösung wird sodann getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt Der Rückstand wird aus Nitromethan kristallisiert und ergibt einen dunkelgelben Feststoff (48,7 g), Schmelzen punkt 102-112°C. Die Umkristallisation aus Benzol zu η-Hexan ergibt dunkelgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 112-115° C.

Ein Teil des Produktes wird durch Chromatographie über Kieselsäure (Mallinckrodt CC-4, 100-200 Masehen) mit Toll öl: Aceton (30 : 1) gereinigt. Das Produkt wird schließlich aus Benzol: η-Hexan umkristallisiert und ergibt (±)-5-Cyclohexyl-6-nitro-l-indancarbonsäure als hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 118 - 120° C, die sich bei 150 -15 Γ C erneut verfestigen und schmelzen.

Analyse für C₁₆ H₁₉NC₄ in %:

Berechnet C 66,42, H 6,62, N 4,84;
gefunden C 66,75, H 6,72, N 4,67.

Beispiel 7
(± )-6- Amino-S-cyclohexyl-indancarbonsäure

Eine Lösung von (±)-5-Cyclohexyl-6-nitro-l-indancarbonsäure (14,0 g) in 95%-igem Äthanol (200 ml) wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 20 g Raney-Nicke! und bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck vor 3,5 kg/cm² 2,5 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird aul ungefähr die Hälfte des Volumens eingeengt. Nach Zugabe eines geringen Volumens Wasser zu der heißer Lösung kristallisiert die (+ )-6-Amino-5-cyclohexyl-l -indancarbonsäure (8,9 g) als hellgrüne Kristalle, Schmelz punkt 103 -114° C.

Beispiele

(± J-S-Cyclohexyl-ö-hydroxy-1 -indancarbonsäure

Ein Gemisch von (±)-6-Amino-5-cyclohexyl-l-indan carbonsäure (5,80 g, 0,0224 Mol), Wasser (50 ml) unc konzentrierter Salzsäure (50 ml) wird auf 0° C abgekühl und unter Rühren innerhalb von 45 Minuten mi Natriumnitrit (1,70 g, 0,0246 Mol) in Wasser (5 ml behandelt. Es wird weitere 15 Minuten lang bei 25°C und anschließend 8 Minuten lang bei 80-90°C

bo umgerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mi Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweima mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßriger Natriumchlorid gewaschen und in einem Rotationsver dämpfer eingeengt. Der zurückgebliebene Gummi wire

t>5 durch Chromatographie über Kieselsäure (110 g Mal linckrodt CC-4, 100-200 Maschen) mit Toluol-Acetoi (20 : 1) gereinigt. Das Produkt wird aus Benzol, einem in wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt, Siede

230 212/18

punkt 60-68⁰C umkristallisiert und ergibt dunkelgeibe Kristalle (2,0 g), Schmelzpunkt 159-160⁰C. Das Produkt wird zweimal aus Benzol: einem im wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt, Siedepunkt 60-68⁰C, umkristallisiert unc ergibt (±)-5-Cyclohexyl-6-hydroxy-l-indancarbonsäure als dunkelgeibe Kristalle, Schmelzpunkt 159,5- 161°C.

Analyse für Ci₆H₂OO₃ in %:
Berechnet C 73,82, H 7,74;
gefunden C 74,00, H 7,99.

Beispiel 9
(± J-S-Cyclohexyl-ö-methoxy-1 -indancarbonsäure

Ein Gemisch von (±)-5-Cyclohexyl-6-hydroxy-l-indancarbonsäure (4,02 g, 0,0154MoI), Dimethylsulfat (4,29 g, 0,034MoI) und Kaliumcarbonat (8,55 g, 0,0618 Mol) in Aceton (45 ml), das 1 ml einer 10%-igen Kaliumhydroxidlösung in Methanol enthält, wird unter Rückfluß vier Stunden lang erhitzt und sodann bei 25° C 17 Stunden lang stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das zurückgebliebene rote Öl (5,6 g) wird durch Chromatographie über Kieselsäure (160 g Mallinckrodt CC-7, 100-200 Maschen) mit Toluol gereinigt.

Ein Gemisch aus dem durch Chromatographie erhaltenen gelben öl (3,3 g), 1-n-NaOH (25 ml) und 95%-igem Äthanol (6 ml) wird unter Rückfluß 35 Minuten erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene kristalline Feststoff (2,93 g), Schmelzpunkt 162-164° C, wird aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt

(± )-5-Cyclohexyl-6-methoxy-1 -indancarbonsäure
(2,72 g) als hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 167,5-169° C.

Analyse WrCi₇H₂₂O₃ in %:
Berechnet C 74,42, H 8,08;
gefunden C 74,63, H 8,28.

Beispiel 10
(± )-5-Cyclohexyl-6-f luor-1 -indancarbonsäure

Eine Suspension von (±)-6-Amino-5-cycIohexyl-l -indancarbonsäure (10,0 g, 0,0386MoI) in Diäthyläther (70 ml) wird mit einem Überschuß an ätherischem Diazomethan behandelt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat auf einem Dampfbad eingeengt. Man erhält den Meihylester als öl.

Fluorborsäure (21,0 g, 0,116MoI) wird einer Lösung des Esters in Äthanol (10 ml) zugesetzt. Der gekühlten (Eis-Wasser) Lösung wird unter Rühren innerhalb von zwei Minuten lsoamylni'.rit (5,0 g, 0,0425 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0⁰C 0,5 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird sodann mit Diäthyläther (150 ml) verdünnt und 20 Stunden lang bei — 1O⁰C gehalten. Das feste Diazoniumfluorborat (9,0 g) wird gesammelt und getrocknet. Eine Suspension des Diazoniumsalzes in n-Hexan (100 ml) wird unter Rückfluß 0,5 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, während es noch warm ist, und das Filtrat wird eingeengt. Man -erhält

Methyl-( ± )-5-cyclohexyl-6-f luor-1 -indancarboxylat
(6,2 g).

Ein Gemisch aus dem rohen Ester (6,2 g), ln-Natriumhydroxyd (50 ml) und 95%-igem Äthanol (20 ml) wird unter Rückfluß 0,5 Stunden lang erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das abgekühlte Filtrat wird mit 1 η-Salzsäure gesäuert und

das ausgefallene Produkt mit Diäthyläther extrahiert Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Die getrocknete Lösung wird zur Trockne reduziert, der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert und ergibt hellgelbe Kristalle, (4,4 g), Schmelzpunkt 137 -141°. Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselsäure (MaI-linckrodt CC-4,100-200 Maschen) mit Toluol: Aceton

ίο (25 :1) gereinigt und schließlich aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt (±)-5-Cyclohexyl-6-fluor-lindancarbonsäure (3,5 g) als hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 143- 145,5°C.
Analyse für Ci6HigFO₂ in %:

Berechnet C 73,26, H 7,30;
gefunden C 72,99, H 7,40.

Beispiel 11

( ± )-N-MethyI-4-piperidyl-5-cyclohexyl-1 -indancarboxylat-hydrochlorid

Eine Lösung von (±)-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (7,0 g, 0,0284MoI), Thionylchlorid (3,5 g, 0,0294MoI) und Dimethylformamid (3 Tropfen) in Methylenchlorid (75 ml) wird unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt Die Lösung wird in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in Benzol (20 ml) wird tropfenweise unter Kühlen einer Lösung von 4-Hydroxy-N-

M methylpiperidin (6,6 g, 0,0573 Mol) in Benzol (30 ml) innerhalb von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 15 Minuten lang gerührt. Dem Gemisch werden Wasser (25 ml) und anschließend gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml)

j5 zugesetzt und es wird 15 Minuten lang gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem orangen Öl (9,4 g) eingeengt. Chlorwasserstoff wird in eine Lösung des Öls in Diäthyläther (100 ml) geleitet, bis weiteres Material aus der Lösung nicht mehr ausfällt Der überstehende Äther wird dekantiert und der zurückgebliebene Gummi mit frischem Äther gewaschen und sodann mit Äthylacetat verrieben und ergibt einen kristallinen Feststoff (8,5 g), Schmelzpunkt 203-206°C. Das Produkt wird aus Nitromethan (Aktivkohle) umkristallisiert und ergibt (±)-N-Methyl-4-piperidyl-5-cyclohexyl-1 -indancarboxylat-hydrochlorid als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 207-210⁰C.

5" Analyse für C₂₂H₃I NO₂HCl in %:

Berechnet C 69,90, H 8,54, Cl 9,38, N 3,71;
gefunden C 69,93, H 8,65, Cl 9,25, N 3,88.

Beispiel 12

(± )-/3-Dimethylaminoäthyl-5-cyclohexyl-1 -indancarboxylat-hydrochlorid

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 14 beschrieben wird (±)-j3-Dimethylaminoäthyl-5-cyclohexyl-l-indano carboxylat-hydrochlorid aus (±)-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (7,0 g, 0,0284MoI), Thionylchlorid (3,5 g, 0,0294 Mol), jS-Dimethylaminoäthanol (5,1 g, 0,0573 Mol) und Chlorwasserstoff hergestellt. Das rohe Hydrochlorid (8,7 g) wird aus Äthylacetat umkristaliisiert und ergibt weiße Kristalle, Schmelzpunkt 148-150⁰C.
Analyse für C₂₀H₂₉NOjHCI in %:
Berechnet C 68,25, H 8,59, N 3,63;
gefunden C 67,90, H 8,76, N 3,85.

Claims

Patentansprüche:

1. S-Cydohexyl-l-indancarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel I

CO₂R

worin Y Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Hydroxyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Mercapto, Cyan, Nitro, Amino oder Niedrigalkylthio und R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkyl- oder tert-Aminoniedrigalkylrest und einen nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzrest bedeuten, jedoch R kein Alkylrest mit 1—4 C-Atomen ist, wenn Y Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.

2. Methyl-, Äthyl- und Propylester der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.

3. (±)-, (+)- und (-J-S-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze sowie deren N-Methyl-4-piperidyl-ester.

4. (±)-, ( + )- und (-J-ö-Chlor-S-cyclohexyl-l-indancarbonsäure.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander