DE2019145C3 - Kristallines Monohydrat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

35

40

45

5°

2. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus dem Monohydrat gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.

3. Verfahren zur Herstellung des Monohydrats nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung eines Säureadditionssalzes der

7-(D-«-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure bei einer Temperatur von wenigstens etwa 58°C und unterhalb einer Temperatur, die zu einer raschen Zersetzung von 7-(D-Ot-AminophenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure führt, mit einer wasserlöslichen Rase, die mit dem Anion des Salzes der 7-(D-«-AminophenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem-^-carbonsäure ein wasserlösliches Salz bildet, bis zum pH-Wert zwischen etwa 3,5 bis etwa 7 versetzt.

4 Verfahrei, nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet daß man eine wäßrige Lösung eines Säureadditionssalzes der 7-(D-«-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure verwendet die durch Suspendieren von 7-(D-&-Ammophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaure in Wasser und anschließende Zugabe einer starken Spure erhalten wurde.

5 Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Ammoniumhydroxid verwendet.

6 Verfahren zur Herstellung des iviononydrais nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

7-(D-ec-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit etwa 20 bis etwa 50% Wasser, bezogen auf Trockengewicht, bei etwa Raumtemperatur vermischt und das erhaltene kristalline Monohydrat im Vakuum auf einen Wassergehalt von etwa 4 bis etwa 8% trocknet.

Die Erfindung betrifft kristallines Monohydrat der 7-(D-a-Aminophenylacetarnido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefalexin), das für Zubereitungen des Antibioticums vorteilhaft ist, und seine Herstellung.

Dieses Antibioticum ist ein wirksames Breitbandantibioticum zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch zahlreiche grampositive und gramnegative Mikroorganismen verursacht werden. Eines dei besonderen Merkmale dieses Cephalosporins ist, daß es hervorragend zur Verwendung als orales Antibioticum geeignet

Unabhängig davon, nach welcher Methode Cefalexin hergestellt wird, wird beim Umkristallisieren von Cefalexin, aus organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol oder Äthanol ein wasserfreies Produkt erhalten. Für das wasserfreie Produkt ist charakteristisch, daß es aus kleinen faserartigen Kristallen besteht, die flockig und voluminös sowie hygroskopisch sind. Das wasserfreie Produkt nimmt leicht eine statische Aufladung an und ist wegen seiner hygroskopischen Eigenschaften verhältnismäßig unbeständig. Diese Eigenschaften sind besonders störend bei der Zubereitung der Verbindung für pharmazeutische Anwendungen. Die geladenen Teilchen stoßen einander ab und neigen zum Wegfliegen, wenn sie gewogen und wenn sie in Kapseln gefüllt werden. Das infolge der Hygroskopie des Materials absorbierte Wasser trägt zwar zur Neutralisierung der statischen Aufladung bei, verursacht jedoch eine Gewichtsveränderung der Kristalle und erschwert ein genaues Abwiegen.

Die Erfindung bezweckt daher eine neue kristalline Form von Cefalexin, mit der die Nachteile bekannter Formen beseitigt werden und die vorteilhafte antimikrobielle Aktivität des Antibioticums erhalten bleibt, und Verfahren zur Herstellung dieser neuen kristallinen

Form.

Gegenstand der Erfindung ist kristallines Cefalexinmonohydrat, das folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:

Netzebenen-	Relative
abstand	Intensitäten
d	///ι
15,15	0,40
11,85	1,00
11,00	0,30
936	0,20
8,55	0,50
7,86	0,50
6,89	0,20
5.98	0,40
539	1,00
4.97	0,50
4,76	0,40
4,57	0,40
439	0,60
4,22	0,60
4,00	0,70
3,86	0,70
3,60	0,80
3,46	0,30
3.24	0,60
3,10	0,60
238	0,40
230	0,60
2,81	0,40
2,73	0,20
2,68	0,40
2,63	0,10
2,47	0,30
2.41	0,15
231	0,30
£25	0,30
2,12	0,10
2,09	0,05
2,01	0,02
1,93	0,05
1,87	0,05
1,85	0,05
1,82	0,10
1.72	0,05
1,66	0,02
1,62	0,02

und aus dichten, stabilen, nichthygroskopischen Kristallen besteht

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Cefalexinmonohydrat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wäßrige Lösung eines Cefalexin-Säureadditionssalzes bei einer Temperatur von wenigstens etwa 58°C und unterhalb einer Temperatur, die rasche Zersetzung von Cefalexin verursacht, mit einer wasserlöslichen Base, die mit dem Anion des Cefalexinsalzes ein wasserlösliches Salz bildet, bis zum pH-Wert zwischen etwa 3,5 bis etwa 7 versetzt

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Cefalexinmonohydrat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cefalexin mit etwa 20 bis etwa 50% Wasser, bezogen auf sein Trockengewicht, bei etwa Raumtemperatur vermischt und das erhaltene kristalline Cefalexinmonohydrat im Vakuum bis auf einen Wassergehalt von etwa 4 bis etwa 8% trocknet.

Die neue KristaHform von Cefalexin nach der Erfindung hat bei λ = 1,5405 unter Anwendung einer Cu : Ni (45 kV, 20 mA)-Strahlung die oben angegebenen besonderen Röntgenbeugungseigenschaften.

Die Kristalle sind groß, außerordentlich dicht, nicht hygroskopisch und nehmen keine statische Ladung an. Diese Eigenschaften ermöglichen eine erheblich leichtere Handhabung bei der Herstellung pharmazeutischer s Zubereitungen und sind besonders für die Zubereitung von festen Dosierungsformen, zum Beispiel gefüllten Kapseln, vorteilhaft.

Das kristalline Monohydrai hat nicht nur Eigenschaften, die seine direkte Verwendung zur Herstellung

ίο pharmazeutischer Zubereitungen ermöglichen, sondern kann auch bei erhöhten Temperaturen, zum Beispiel bei 60⁰C oder darüber, im Vakuum zu einem wasserfreien Pulver mit der gleichen Kristallform und den gleichen vorteilhaften Eigenschaften wie das Monohydrat

is getrocknet werden.

Die Art des beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Säuresalzes ist kein kritisches Merkmal der Erfindung, sondern es ist lediglich nötig, daß das Salz in der wäßrigen Lösung bei der erforderlichen Temperatur merklich löslich ist.

Als Beispiel für diese Ausführungsform der Erfindung wird Cefalexin durch (1) Suspendieren des Antibioticums in einem wäßrigen Medium, (2) Zusatz einer starken Säure in einer zur Auflösung des suspendierten Antibioticums ausreichenden Menge, (3) Erhöhen der Temperatur der Lösung auf über etwa 58°C, (4) Abscheiden des Antibioticums aus der Lösung durch Zusatz einer wasserlöslichen Base, die mit dem Anion des Cefalexinsalzes bzw. dem Anion der starken Säure ein lösliches Salz bildet, und (5) Abtrennen des kristallinen Antibioticums durch Filtrieren oder Dekantieren gereinigt. Alternativ können die Stufen (1) und (2) des Verfahrens bei einer Temperatur von 58°C oder darüber durchgeführt werden, wodurch die Notwendigkeit, die saure Lösung des Antibioticums zu erwärmen, entfällt und dadurch die Zeit, während der sich das Antibioticum in Berührung mit heißer Säure befindet, auf ein Minimum beschränkt wird. Nach einer weiteren alternativen Arbeitsweise kann ein festes wasserlösliches Säu^eadditionssalz von Cefalexin in wäßriger Lösung gelöst, die Lösung auf die erforderliche Temperatur gebracht und die Abscheidung wie in (4) und (5) gegeben, durchgeführt werden.

Die gesättigte überstehende Lösung, die kristallines Cefalexinmonohydrat enthält, kann auf unter 58° C, zum Beispiel auf Raumtemperatur, abgekühlt werden, ohne daß die bereits entstandene Monohydratkristallform in die unerwünschte Dihydratkristallform umgewandelt wird, die aus gesättigten wäßrigen Lösungen bei Temperaturen unterhalb 58⁰C kristallisiert.

Das für das Verfahren verwendete wäßrige Medium kann aus Wasser allein bestehen oder bestimmte nichtstörende, mit Wasser mischbare organische Stoffe zur Unterstützung der Auflösung des Antibioticums enthalten. Zu solchen nichtstörenden, mit Wasser mischbaren organischen Stoffen gehören beispielsweise niedere Alkanole, zum Beispiel Methanol, Äthanol und Propanol, niedere Dialkylketone, zum Beispiel Essigsäure und Propionsäure.

Beispiele für starke Säuren zur Auflösung von Cefalexin in Wasser vor Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Mineralsäuren, zum Beispiel Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder starke organische Säuren, zum Beispiel Ben.zolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, p-Chiorbenzolsulfonsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Toluolsäure und o-Chlorbenzoesäure.

Die Abscheidung wird durch Zugabe jeder basischen Substanz erreicht, die in Wasser löslich ist und mit dem Anion des Cephalosporinsalzes ein wasserlösliches Salz bildet. Zu solchen Basen gehören beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylammoniumhydroxid, Dimethylarnmoniumhydroxid, Trimethylammoniumhydroxid, Äthylammoniumhydroxid, Diäthylammoniumhydroxid, Methyläthylammoniumhydroxid. Dimethyläthylammoniumhydroxid, Diälhylmethylammoniumhydioxid, Isopropylamin, Dimethylisopropylamin.jS-Hydroxyäthylamin und Äthylendiamin.

In der Abscheidungsstufe muß die Temperatur bei oder über etwa 58⁰C liegen. Wäßrige saure Lösungen von Cefalexin, bei denen die Abscheidung durch Zusatz von Base unterhalb dieser Temperatur vorgenommen wird, liefern ein Dihydrat, das verwittert und unbeständig ist. Weit über 58°C liegende Temperaturen verursachen eine raschere Zersetzung des Antibioticums und sind zu vermeiden. Die optimale Abscheidungstemperatur beträgt etwa 60 bis etwa 75°C.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ebenfalls das obengenannte kristalline Cefalexinmonohydrat aus Cefalexin erhalten. Bei dieser Ausführungsform wird Cefalexin in ein großes rotierendes Gefäß gegeben und mit etwa 20 bis etwa 50 Gewichtsprozent Wasser versetzt. Diese Menge Wasser bildet weder eine bemerkenswerte wäßrige Phase noch führt sie zu einer Aufschlämmung.

Gegebenenfalls wird die Mischung in diesem rotierenden Gefäß etwa eine oder mehrere Stunden bei etwa Raumtemperatur zur vollständigen Umwandlung in die kristalline Monohydratform umwälzen gelassen. Dann wird die Mischung im Vakuum bis auf einen Wassergehelt von etwa 4 bis 8% getrocknet.

Der Zusatz einer erheblich geringeren Menge Wasser ist zu vermeiden, da er zu einer unvollständigen Umwandlung in die kristalline Monohydratform führen kann. Eine größere Menge führt zur Bildung einer Aufschlämmung und erschwert die Trocknung.

Die Anwendbarkeit dieser Methode zur Modifizierung der Kristallstruktur von Cefalexin ist unerwartet und überraschend, da bei Einwirkung von feuchter Atmosphäre auf Cefalexin das Molekül unter Bildung einer Mischung aus Mono- und Dihydrat ohne gleichzeitige Änderung der Kristallstruktur hydratisiert wird. Durch Einwirkung von feuchter Luft hydratisiertes Cefalexin verliert seine Neigung zur Aufnahme einer statischen Ladung und zum Wegfliegen nicht.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

15 g Cefalexin werden in 100 ml Wasser bei Raumtemperatur suspendier!. Konzentrierte Salzsäure wird tropfenweise in einer Menge zugegeben, die gerade zur Auflösung des Antibioticums genügt (90 bis 100 Tropfen). Die Azidität der erhaltenen Lösung beträgt 1,8 bis 1,9. Die Lösung wird durch Eintauchen in ein Dampfbad auf etwa 6O⁰C erwärmt und dann ziemlich rasch unter Rühren bis pH 4,3 mit konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Nach beendeter Zugabe des Ammoniumhydroxids wird das abgeschiedene kristalline Antibioticum durch Filtrieren isoliert, und das Produkt wird zur Entfernung von etwa mitgefälltem Ammoniumchlorid mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Ausbeute 91%.

Beispiel 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß das Antibioticum zuerst in Wasser mit einer Temperatur von 65° C suspendiert wird, bevor die Säure zur Auflösung zugegeben wird. Ausbeute 90%.

Beispiel 3

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß zur Auflösung des suspendierten Cefalexins Eisessig zugegeben wird. Ausbeute 60%.

Beispiel 4

17,43 kg Cefalexin werden in einen ummantelten Rotationstrockner gegeben. Während der Hydratisierung wird umlaufendes Wasser mit 20⁰C durch den Mantel geleitet. Man beginnt mit der Rotation und gibt 6,97 1 deionisiertes Wasser in feinversprühter Form aus einem Druckgefäß während einer Zeit von einer Stunde zu. Die Rotation wird abgebrochen, und der Inhalt des Trockners wird abgeschabt. An den Trockner wird 2 Stunden ein Vakuum ohne Rühren angelegt und dann wieder aufgehoben.

Die gesamte Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur in dem Trockner stehengelassen. Dann wird mit der Rotation begonnen, und die Temperatur des Gefäßes wird auf 30⁰C erhöht. An das Gefäß wird 12 Stunden lang ein Vakuum angelegt, bis das Gefäß einen Innendruck von 8 mm Hg bei einer Innentemperatur von 3O⁰C erreicht hat. Hierauf wird die Probe vor der Zubereitung vermählen. Ausbeute 100%.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Kristallines Monohydrat der 7-(D-oc-Aminophep.ylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Röntgenbeugungswerte aufweist:

Netzebenen- Relative abstand Intensitäten d l/h 15,15 0,40 11,85 1,00 11.00 0,30 9,36 0,20 8,55 0,50 7,86 0,50 6,89 0,20 5,98 0,40 5,39 1,00 4,97 0,50 4,76 0,40 4,57 0,40 4,39 0,60 4,22 0,60 4,00 0,70 3,86 0,70 3,60 0,80 3,46 0,30 3,24 0,60 3,10 0,60 2,98 0,40 2,90 0,60 2,81 0,40 2,73 0,20 2,68 0,40 2,63 0,10 2,47 0,30 2,41 0,15 2,31 0,30 2,25 0,30 2,12 0,10 2,09 0,05 2,01 0,02 1,93 0,05 1,87 0,05 1,85 0,05 1,82 0,10 1,72 0,05 1,66 0,02 1,62 0,02

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