DE1958329B2 - Verfahren zur Reinigung von Cephaloglycin - Google Patents

Description

wasserfreien Cephaloglycinkristalle in Wasser, Filtrieren der Mischung, Waschen des Feststoffs mit Aceton

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur und anschließendes Trocknen in einem Vakuum-Reinigung von Cephaloglycin, das dadurch gekenn- 25 ofen bis zur Gewichtskonstanz oder bis zu einem zeichnet ist, daß man entweder Cephalogylcin in einer Wassergehalt von etwa 8 bis ϊθ Gewichtsprozent Mischung aus Acetonitril, Methanol und Wasser im rehydratisiert werden.

Volumenverhältnis 1:1:1 bis 2 mit Hilfe von Säuren, Das erfindungsgemäße Verfahren zur Reinigung von

die einen pKa-Wert von weniger als 4 aufweisen, löst Cephaloglycin wurde mit dem aus J. Med. Chem., 9, (a), diese Lösung mit Ammoniumhydroxid, Natrium- 30 749 (1966) bekannten Reinigungsverfahren für rohes oder Kaliumhydroxid oder einem Trialkylamin mit 1 Cephaloglycin verglichen.

bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe auf einen . . _„ . _x. . _nv„_. _Q -7/10 moam

pH-Wert von 3,5 bis 5,0 stellt (b) und das abgeschie- ^A" Einigung gemäß J. Med. Chem., 9, 749 (1966)

dene Cephaloglycin abtrennt (c) und gegebenenfalls 5 g rohes Cephaloglycin mit einem Gehalt von 5°„

das so erhaltene Cephaloglycin mit Wasser oder 35 Phenylglycin als Verunreinigung wurden in 25 ml Wasserdampf behandelt oder daß man einen Teil oder Wasser unter Verwendung von Salzsäure zur Erzielung die gesamte Menge des Methanols aus Stufe (a) erst eines pH-Wertes von 2,0 gelöst. Das ganze wurde mit in Stufe (b) zusetzt. 25 ml Isobutylmethylketon versetzt und der pH-Wert

Die bevorzugten Säuren zur Auflösung von Cephalo- des Gemisches mit Ammoniak auf 4,5 eingestellt. Die glycin in der Lösungsmittelmischung sind die leicht 40 erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit verfügbaren Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefel- je 25 ml Essigester gewaschen und an der Luft getrocksäure, Salpetersäure und Orthophosphorsäure. Kohlen- net. Man erhielt 4,2 g eines festen Produktes mit einem wasserstoffsulfonsäure, besonders die Q-Cg-Alkan- Wassergehalt von 11,0% und einem Gehalt an Phenylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Propansulfon- glycin, bestimmt durch Aminosäureanalyse, von 2,47 °_o. säure und Hexansulfonsäure, sowie die aromatischen 45 „ „ . . ~ ,. , , ·. j _rJ

C,-C_M-Kohlenwasserstoffsulfonsäuren wie Benzolsul- ^B" Reinigung von Cephaloglycin nach dem erfindungsfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, a-Naphthalinsulfon- gemäßen Verfahren

säure und Biphenylsul^fonsäuren und die halogenierten 5,0 g rohes Cephaloglycin mit einem Gehalt von

aromatischen C_e-C_a2-Kohlen wasserstoff sulfonsäuren 5% Phenylglycin als Verunreinigung wurden in 50 ml wie p-Brombenzolsulfonsäure, können ebenfalls ver- 50 eines Gemisches aus Methanol, Wasser und Acetowendet werden. nitril im Verhältnis 1:1:1 unter Verwendung von

Wenn sich das gesamte oder das meiste Cephalo- Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 2,0 gelöst, glycin aus der Lösungsmittelmischung abgeschieden Der pH-Wert des Gemisches wurde anschließend mit hat, wird es durch übliche Methoden, z. B. durch Ammoniumhydroxid auf 4,5 eingestellt. Die erhaltenen Filtrieren oder Zentrifugieren, abgetrennt, bei Bedarf 55 Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit je 25 ml mit Methanol od:r Aceton gewaschen und bei etwa 30 Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man bis etwa 60'C, vorzugsweise im Vakuum, etwa I bis 6 erhielt 3,9 g eines Produktes mit einem Wassergehalt Stunden lang oder bis zur Gewichtskonstanz getrock- von 0,3 und einem Gehalt an Phenylglycin, bestimmt net. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Aminosäureanalyse, von weniger als fl, 1 %.
erhaltenen Cephalogylcinkristalle können auf einen ^l5° Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung Wassergehalt von weniger als 1 Gewichtsprozent und näher erläutert,
vorzugsweise weniger als 0,5 Gewichtsprozent getrock-

net werden. Das so erhaltene Cephaloglycinanhydrat Beispiel I

hat das gleiche Röntgenbeugungsdiagramm wie nach 10 g Cephaloglycin werden in 400 ml einer Lösungsbekannten Verfahren erhaltenes Cephaloglycinhydrat, ⁶S mittelmischung aus Acetonitril, Methanol und Wasser und die Cephaloglycinanhydratkristalle sind praktisch im Volumenverhältnis 1:1:1 suspendiert. Zu dieser frei von aus dem Herstellungsverfahren mitgeschlepp- Suspension werden 3 ml konzentrierte Salzsäure (12 n) tem Phenylglycin und werden im Vergleich zu den Aus- tropfenweise zugegeben, bis die Cephaloglycinlösung

nit Ausnahme einiger Klumpen, die abfiltriert werden, dar geworden ist Die erhaltene Cephaloglycinlösung wird tropfenweise mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (14 n) versetzt, bis dessen Menge der Menge der zugesetzten Säure äquivalent ist. Die erhaltene Mischung wird stehengelassen, wobei sich Cephaloglycinkristalle bilden. Die Kristalle werden von der neutralisierten Lösungsmittelmischung abgetrennt und bei 30⁰C im Vakuum auf einen Wassergehalt von weniger als 0,5 Gewichtsprozent getrocknet.

Beispiel 2

10 g Cephaloglycin werden in 100 ml einer Mischung aus Acetonitril und Wasser im Volumenverhältnis 1:1 suspendiert. Dann werden etwa 2,5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis Auflösung des Cephaloglycin erfolgt ist. Hierauf wird das Methanol (50 ml) zusammen mit der äquivalenten Menge Ammoniak zugegeben, um die Säure zu neutralisieren und Cephaloglycin auszukristallisieren. Nach Abtrennung der CephaloglycinkristaUc von dem neutralisierten Lösungsmittelsystem und 3 Stunden langem Trocknen im Vakuum bei 3O^rC werden die Kristalle in der wasserfreien kristallinen Cephaloglycinform erhalten. Die Kristalle sind besser ausgebildet und größer als die Kristalle, die nach der Formamid-Methanol-Methode erhalten werden.

Eine bessere Entfernung des Phenylglycins geengt bei Verwendung einer Mischung aus Wasser, Acetonitril und Methanol im Volumenverhältnis 2:1:1, die durchschnittliche Ausbeute an gereinigten Cephaloglycinkristallen nach Abscheidung aus dieser Mischung ist jedoch etwas geringer als bei Verwendung der Lösungsmittelmischung mit dem oben angegebenen Verhältnis.

Rehydratisierung

Das praktisch wasserfreie Cephaloglycin wird in einem Vakuumtrockner, der mit einem Innenrührer eines Teigmischers ausgerüstet ist, mit deionisiertem Wasser vermischt. Das überschüssige Wasser wird ao durch Vakuumtrocknung entfernt, und das Cephaloglycindihydrat wird in dem erforderlichen Maße gemahlen.

Claims (1)

1. beuten bekannter Verfahren in verbesserter Ausbeute Patentanspruch: gewonnen.

   Das wasserfreie Cephaloglycinprodukt dieses Ver-

   Verfahren zur Reinigung von Cephaloglycin, fahrens kann als solches zur Bereitung von wäßrigen dadurch gekennzeichnet, daß man 5 Lösungen und Suspensionen für die Antibioticumentweder Cephaloglycin in einer Mischung aus therapie verwendet werden. Wenn es zur Bereitung Acetonitril, Methanol und Wasser im Volumen- trockner fester Zubereitungen für die antibiotische verhältnis 1:1:1 bis 2 mit Hilfe von Säuren, die Therapie verwendet werden soll, wird es vorzugsweise einen pKa-Wert von weniger als 4 aufweisen, löst in die kristalline Cephaloglycindihydratform (etwa 8 (a), diese Lösung mit Ammoniumhydroxid, Na- io bis 10 Gewichtsprozent Wasser) übergeführt. Die vertrium- oder Kaliumhydroxid oder einem Trialkyl- besserte Rieselfähigkeit und Dichte der wasserfreien amin mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkyl- Cephaloglycinkristalle, die nach dem erfindungsgegruppe auf einen pH-Wert von 3,5 bis 5,0 stellt (b) mäßen Verfahren erhalten werden, können bewahrt und das abgeschiedene Cephaloglycin abtrennt (c) werden, wenn man das praktisch wasserfreie Cephalo- und gegebenenfalls das so erhaltene Cephaloglycin 15 glycin in einer geeigneten Taumel- oder Mischvorrichmit Wasser oder Wasserdampf behandelt oder daß tung hoher relativer Feuchtigkeit aussetzt, bis sich das man einen Teil oder die gesamte Menge des Me- Cephaloglycindihydrat bildet. Es können aber auch thanols aus Stufe (a) erst in Stufe (b) zusetzt. andere Hydratisierungsmethoden angewandt werden.

   Das in der oben beschriebenen Weise hergestellte 20 praktisch wasserfreie Cephaloglycin kann beispicib-

   weise durch etwa 0,5 Stunden langes Vermählen der