DE3878198T2

DE3878198T2 - 11-arylsteroid-derivate.

Info

Publication number: DE3878198T2
Application number: DE8888202678T
Authority: DE
Inventors: Jongh Hendrik Paul De; Vliet Nicolaas Pieter Van
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1987-12-12
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1993-06-24
Anticipated expiration: 2008-11-26
Also published as: DE3878198D1; ES2053714T3; JP2768707B2; FI885717A7; AU2646988A; KR970009592B1; FI885717A0; CA1301162C; DK168444B1; FI89056B; AU613433B2; DK688088D0; PT89185A; JPH01211597A; EP0321010B1; CN1019807B; DK688088A; EP0321010A1; KR890009968A; NZ227269A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 11-Arylsteroidverbindungen, auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auch auf pharmazeutische Präparate, welche diese Derivate als aktiven Bestandteil enthalten.
Die Antiprogestine enthalten unter anderem Substanzen, welche eine Affinität für den Progesteron-Rezeptor besitzen, wobei solche Substanzen nicht oder nur in einem beträchtlich reduzierten Mass die Wirkung von Progesteron zeigen. Progesteron ist unter anderem an der Einnistung einer befruchteten Eizelle in der Uteruswand beteiligt. Es wird möglich sein, die Einnistung zu verhüten durch Besetzung der Rezeptorstellen in den Uteruszellen mit Antiprogestinen, wodurch die Schwangerschaft in einem sehr frühen Stadium beendet werden kann. Die Antiprogestine umfassen ferner Progesteronsynthese- Inhibitoren. Antiprogestine sind aus GB-A 2.175.905 und WO 87/05908 bekannt.
Es hat sich jedoch herausgestellt, dass solche Antiprogestine zusätzlich zu der gewünschten Antiprogestinwirksamkeit auch eine antiglucocorticoide Wirksamkeit aufweisen, welche unerwünscht ist, wenn diese Substanzen als schwangerschaftsbeendendes Mittel, als Arzneimittel gegen die Endometriosis oder als Arzneimittel gegen Krebserkrankungen, welche von Steroidhormonen abhängen, wie Brust-, Gebärmutter- und Scheidenkrebs, verwendet werden. Auch EP-A 0 057 115 und EP-A 0 190 759 offenbaren Antiprogestine. Die in EP-A 0 057 115 offenbarten Steroide werden jedoch hauptsächlich wegen ihrer bemerkenswerten antigluococorticoiden Wirksamkeit verwendet, und von den Steroiden der EP-A 0 190 759 wird auch beansprucht, dass die ausser der Antiprogestinwirksamkeit beträchtliche antiglucocorticoide Wirksamkeit aufweisen.
Eine neue Gruppe von Verbindungen wurde nun gefunden, welche eine starke Antiprogestin- und eine schwache oder nicht-vorhandene antiglucocorticoide Wirksamkeit aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf diese Steroide, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass diese Steroide die folgende Formel aufweisen:
in welcher
R&sub1; eine Arylgruppe mit einer
-Gruppe als Substituent ist, wobei
X und Y jedes für sich H oder eine (1-4 C)-Kohlenwasserstoffgruppe oder zusammen eine (2-6 C)-Kohlenwasserstoffgruppe, welche einen 3-7-gliedrigen Ring zusammen mit dem Stickstoffatom bildet, bedeutet;
R&sub2; Wasserstoff, Hydroxyl, eine Acyloxy- oder eine Alkoxygruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe mit mindestens einer Hydroxyl-, Oxo-, Azido-, Cyano- und/oder Halogengruppe versehen ist;
R&sub3; eine Hydroxyl-, eine Acyloxy- oder eine Alkoxygruppe oder eine Acylgruppe, welche gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Halogengruppe substituiert ist, bedeutet; oder R&sub2; und R&sub3; zusammen ein Ringsystem bilden, unter der Voraussetzung, dass, wenn R&sub3; Hydroxyl ist, R&sub2; nicht Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet; und
R&sub4; eine Methyl- oder Aethylgruppe ist; und die α- und β-Bindungen durch gestrichelte (---) bzw. pfeilförmige ( ) Linien angegeben sind.
Die Arylgruppe in R&sub1; kann z.B. von Benzol, Biphenyl, Naphthalin, Anthracen oder Phenanthren abgeleitet sein. Eine Phenylgruppe wird am meisten bevorzugt. Im Fall einer Phenylgruppe ist der Substituent vorzugsweise in der meta- oder para-Stellung.
Der Substituent an der Arylgruppe ist eine Gruppe der Formel
Die (1-4 C)-Kohlenwasserstoffgruppe X und Y kann unter anderem Methyl, Aethyl, Vinyl, Aethinyl, Propyl, 2-Propenyl, Allenyl, 1-Propynyl, Butyl und verzweigte Analoge davon sein. Wenn X und Y zusammen eine (2-6 C)-Kohlenwasserstoffgruppe bilden, kann die Kohlenwasserstoffgruppe gesättigt oder ungesättigt sein; vorzugsweise enthält die Kohlenwasserstoffgruppe 4 oder 5 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise sind X und Y gesättigte Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen und, noch mehr bevorzugt, Methyl.
Die (1-8 C)-Kohlenwasserstoffgruppe R&sub2;, welche mit mindestens einer Hydroxyl-, Oxo-, Azido-, Cyano- und/ oder Halogengruppe versehen ist, kann unter anderem 3-Hydroxy-1-propynyl, 3-Hydroxy-1-propenyl, Chloräthinyl, Bromäthinyl, 3-Hydroxypropyl und Methyloxymethyl sein. Die Acyloxygruppe R&sub2; und R&sub3; ist vorzugsweise abgeleitet von einer organischen Carbonsäure, welche 1-18 Kohlenstoffatome enthält, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Valeriansäure, Capronsäure, Pelargonsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure oder Bernsteinsäure.
Mit der Bezeichnung Alkoxygruppe in der Definition von R&sub2; und R&sub3; wird vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Alkoxygruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen gemeint, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Cyclopentyloxy, Benzyloxy und Tetrahydropyranyloxy.
Die Acylgruppe R&sub3;, welche gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Halogengruppe substituiert ist, ist vorzugsweise abgeleitet von einer organischen Carbonsäure, welche 1-18 Kohlenstoffatome enthält, wie die bereits oben erwähnten. Beispiele geeigneter substituierter Acylgruppen sind Hydroxyacetyl, Fluoracetyl, Chloracetyl und Propionyloxyacetyl.
Wenn R&sub2; und R&sub3; zusammen ein Ringsystem darstellen, wird der Vorzug heterocyclischen 5- oder 6-Ringsystemen gegeben, wobei der Ring an die Stellung 17 des Steroidskelettes mit Hilfe eines Sauerstoffatoms, welches Teil des Ringes bildet, gebunden ist. Am meisten bevorzugt werden die folgenden heterocyclischen Ringsysteme:
wobei das Kohlenstoffatom, welches mit einem * versehen ist, das Kohlenstoffatom in Stellung 17 des Steroidskelettes ist.
Für R&sub2; wird eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, welche mit mindestens einer Hydroxyl- oder Oxogruppe substituiert ist, bevorzugt, und für R&sub3; wird eine Hydroxylgruppe, eine (1-6 C)-Acyloxy- oder (1-6 C)-Alkoxygruppe bevorzugt, wenn R&sub2; und R&sub3; nicht zusammen ein Ringsystem bilden. Nochmehr bevorzugt ist R&sub2; dann eine ungesättigte Alkylgruppe, welche 1-4 Kohlenstoffatome enthält und 1 oder 2 Hydroxylgruppen aufweist.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Präparate, welche eine oder mehrere der Verbindungen gemäss der Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten. Die neuen Verbindungen können auf übliche Weise oral, intravaginal oder parenteral zusammen mit pharmazeutischen Hilfssubstanzen in Form von Tabletten, Pillen, Dragées und anderen üblichen Verabreichungsformen verabreicht werden. Die Dosierungsformen können nach bekannten galenischen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung könenn hergestellt werden, ausgehend von 7β-Methyl-3,17-dioxoandrost-4-en-19-al oder einer äquivalenten 7 β-R&sub4;-Verbindung.
Diese Verbindungen werden in Analogie mit der Methode zur Umwandlung der entsprechenden 7α-Methylverbindung in 17β-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on, wie in Receuil des Traveaux Chimiques des Pays-Bas 105 (1986), 111-115 beschrieben, in 17β-Hydroxy-7β-methyl-17α-R&sub2;-oestr-5(10)-en-3-on oder eine äquivalente 7β-R&sub4;-Verbindung umgewandelt. Nach Bromierung und Dehydrobromierung, z.B. mit Phenyltrimethylammoniumtribromid und Pyridin, zu den entsprechenden Δ&sup4;,Δ&sup9;-Dienen, werden diese Verbindungen zum Δ5(10),Δ9(11)-3-Ketal ketalysiert. Die Ketalgruppe weist die Formel:
auf, in welcher R&sub5; und R&sub6; eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen oder R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bilden und * das Kohlenstoffatom in Stellung 3 des Steroidgerüstes bezeichnet. Die Ketalysierung kann in einem R&sub5;OH-Alkohol in Gegenwart einer Säure als Katalysator durchgeführt werden; in diesem Fall ist R&sub6; identisch mit R&sub5;. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Diols durchgeführt wird, wird ein Ketal erhalten, in welchem R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Alkylengruppe bilden.
Ausgehend von diesen 3-Ketalverbindungen kann die Gruppe in Stellugn 11 sodann zusätzlich in das Steroidgerüst eingeführt werden.
So kann nach Epoxidierung der Δ5(10)-Doppelbindung, z.B. mit m-Chlorperbenzoesäure in CH&sub2;Cl&sub2; und NaHCO&sub3;, die R&sub1;-Gruppe eingeführt werden unter gleichzeitiger Bildung einer OH-Gruppe in Stellung 5 und der Umlagerung der Doppelbindung von 9(11) zu 8(10) durch Umsetzung mit einer R&sub1;-Metall-X-Verbindung, welche R&sub1; enthält, wobei X ein Halogenatom darstellt, wie R&sub1;MgBr, z.B. in Gegenwart von CuCl in Tetrahydrofuran oder mit einer R&sub1;Li-Verbindung. Nach der Einführung von R&sub1; kann sofort Dehydratisierung und Hydrolyse durchgeführt werden (z.B.) in 80 %iger Essigsäure bei 75ºC oder in 2N HCl in Aceton); in diesem Fall werden Verbindungen erhalten, welche 17α-R&sub2; und 17β-OH enthalten.
Wenn R&sub2; oder R&sub3; eine OH-Gruppe ist, kann diese Gruppe, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden verestert oder veräthert werden, bevor oder nach der Einführung der R&sub2;-Gruppe oder nach der Dehydratisierung und Hydrolyste.
Für die Herstellung von Verbindungen, in welchen R&sub2; und R&sub3; zusammen ein Ringsystem bilden, erfolgt das Verfahren analog zu der bereits beschriebenen Methode, vorausgesetzt, dass R&sub2; eine sauerstoffhaltige Gruppe ist, in welcher das Sauerstoffatom mit Hilfe einer hydrolysierbaren Gruupe geschützt ist. Die gemäss dieser Variante verwendete Gruppe in 17α ist vorzugsweise ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyläther. Am meisten bevorzugt werden Gruppen, welche eine endständige Tetrahydropyranylgruppe aufweisen. Nach Einführung der Gruppe R&sub1; werden ungesättigte Bindungen, welche gegebenenfalls in der bei 17α eingeführten Gruppe vorhanden sind, reduziert, falls erwünscht. Anschliessend wird die Dehydratisierung und Hydrolyse durchgeführt, wobei die Schutzgruppen im 17α -Substituenten gleichzeitig abgespalten werden, um Verbindungen zu bilden, welche 17β-OH, 17α-R&sub2; enthalten. In der Stufe, in welcher ein Teil der bei 17β eingeführten Gruppe abgespalten wird, wird vorzugsweise die Aethergruppe und noch mehr bevorzugt die Tetrahydropyranylgruppe abgespalten, um eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit einer endständigen Hydroxylgruppe zu bilden. Diese Gruppe wird schliesslich mit der 17α -OH-Gruppe nach an sich bekannten Verfahren cyclisiert.
Für die Herstellung von Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel kann der Ausgangspunkt ein 3-Methoxy-7β-R&sub5;-18-(1-3 C)-alkylöstra-1,2,5,trien-17β -ol sein. Nach einer Birch-Reduktion (welche Δ²,Δ5(10) ergibt) einer Oppenauer-Oxidation (welche 17-Keto ergibt) und Umsetzung mit einer schwachen Säure (welche 3-Keto,Δ5(10) ergibt), wird eine Verbindung erhalten, welche die für Verbindung 11 in den genannten Receuil-Artikel dargestellte Formel aufweist, vorausgesetzt, dass 7α-CH&sub3; durch 7β-R&sub4; ersetzt wird und dass 13-CH&sub3; durch 13-(2-4 C)-Alkyl ersetzt wird.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung ist ein Verfahren, in welchem die Gruppe R&sub1; zuerst in Stellung 11 eingeführt wird und anschliessend die funktionellen Gruppen bei 17 einverleibt werden. Ausgehend von Verbindungen der Formel 11 im Receuil-Artikel, vorausgesetzt dass 7α-CH&sub3; durch 7β-R&sub4; nach Ketalisierung zum 3-Ketal ersetzt wird, wie bereits beschrieben, wird die 17-Ketogruppe geschützt, z.B. durch Reduktion mit Natriumborhydrid zu einer Hydroxylgruppe. Nach Deketalisierung, Bromierung, Dehydrobromierung, Ketalisierung der 3-Ketogruppe und Epoxidation kann die Gruppe R&sub1; in Stellung 11 eingeführt werden. Anschliessend wird die 17-Ketogruppe durch Oxidation wieder gebildet, wonach die gewünschten Gruppen bei 17α und 17β in bekannter Weise und wie bereits oben beschrieben eingeführt werden. Schliesslich muss eine Dehydratisierung und Hydrolyse durchgeführt werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden erhalten, indem eine Verbindung der Formel:
in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; dieselbe Bedeutung wie bereits beschrieben aufweisen, vorausgesetzt, dass wenn R&sub2; und/oder R&sub3; eine sauerstoffhaltige Gruppe bedeuten, R&sub2; und/oder R&sub3; auch eine sauerstoffhaltige Gruppe sein können, wobei das Sauerstoffatom mit Hilfe einer hydrolysierbaren Gruppe geschützt ist, hydrolysiert und dehydratisiert wird, um Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung zu bilden. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung und die Hydrolyse in einer Stufe durchgeführt. Die Temperatur, bei welcher diese Stufe durchgeführt wird, liegt im allgemeinen zwischen 10 und 90ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 15 Minuten bis 4 Stunden. Die Dehydratisierung/Hydrolystestufe wird in bekannter Weise und mit bekannten Mitteln durchgeführt, wie z.B. mit Essigsäure oder mit HCl in Aceton.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

a. Eine Lösung von 13,7 g Natriumborhydrid in einem Gemisch von 130 ml Methanol und 18,5 ml 1M Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 60 g 7β-Methyloestr-5(10)-en-3,17dion-3,3-dimethylacetal in 150 ml Tetrahydrofuran und einem Gemisch von 75 ml Methanol plus 20 ml 1M Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde es auf 0ºC gekühlt und sorgfältig tropfenweise mit 75 ml Aceton bei einer Temperatur von < +30ºC versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 800 ml Wasser gegossen. Die Extraktion mit Methylendichlorid ergab eine organische Schicht, welche bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft wurde. Ausbeute : 60 g rohes 17β-Hydroxy-7β-methyloestr-5(10)-en-3-on-3,3-dimethylacetal.
b. 30 g des in Stufe 1a. erhaltenen Produktes wurden in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz einer Lösung von 10 g Oxalsäure-Dihydrat in 50 ml Wasser plus 50 ml Methanol wurde das Rühren während 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einer Lösung von 20 g Natriumhydrogencarbonat in 6 l Wasser gegossen. Die Extraktion mit Methylendichlorid ergab eine organische Schicht, welche mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft wurde. Nach Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel, wurden 20 g praktisch reines 17β-Hydroxy-7β-- methyl-oestr-5(10)-en-3-on erhalten. Die Kristallisation aus Aethanol ergab reine Substanz.
c. 24,2 g dieses Produktes wurden in 250 ml trockenem Pyridin gelöst. 32 g Phenyltrimethylammoniumtribromid wurden sodann löffelweise bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 1,1 Liter Eiswasser gegossen, zu welchem 50 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt worden waren. Der Niederschlag wurde filtriert, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 21 g 17β-Hydroxy- 7β-methyl-oestr-4,9-dien-3-on. 18 g reine Verbindung wurden durch Kristallisation aus Diäthyläther erhalten.
d. Eine Suspension von 40 g des in Stufe c. erhaltenen Produktes und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Aethylenglykol und 60 ml Triäthyl-orthoformiat wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches durch Neutralisieren mit Triäthylamin und Extraktion mit Methylendichlorid ergab, nach Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel, 34,4 g praktisch reines 17β-Hydroxy-7β-methyloestr-5(10),9(11)-dien-3-on-3-äthylenacetal.
e. 11,6 g festes Natriumhydrogencarbonat und 15,8 g m-Chlorperbenzoesäure wurden nacheinander löffelweise bei -35ºC zu einer gekühlten Lösung von 22 g 17β-Hydroxy-7β-methyloestr-5(10),9(11)-dien-3-on- 3-äthylenacetal in 350 ml Methylendichlorid zugesetzt. Nachdem es während 1 Stunde bei -35ºC gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und anschliessend mit Methylendichlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 0,2M Sulfitlösung und dann bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Nach Reinigung durch Chromatographie über Silicagel wurden 8,8 g 5α ,10α-Epoxy-17β-hydroxy-7β -methyloestr-9(11)- en-3-on-3-äthylenacetal erhalten.
f. 1,27 g Kupfer(I)-chlorid wurden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -10ºC zu einer Lösung von p-Dimethylaminophenylmagnesiumbromid in trockenem Tetrahydrofuran, hergestellt aus 3,1 g Magnesiumspänen, 135 ml trockenem Tetrahydrofuran und 25,7 g p-Bromdimethylanilin, zugesetzt. Nach Rühren während 30 Minuten bei -10ºC wurde eine Lösung von 11,8 g 5α,10α-Epoxy-17β-hydroxy-7β-methyloestr-9(11)-en-3- on-3-äthylenacetal in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend auf 0ºC gekühlt und sorgfältig mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Extraktion mit Methylenchlorid ergab eine organische Schicht, welche bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft wurde. Nach Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel wurden 11,8 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-5α,17β-dihydroxy-7β-methyloestr-9-en-3-on-3-äthylenacetal erhalten.
g. 5 g Aluminiumisopropylat wurden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 8,8 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-5α,17β-dihydroxy- 7β-methyloestr-9-en-3-on-3-äthylenacetal in 50 ml trockenem Cyclohexanon und 335 ml trockenem Toluol zugesetzt.
Nachdem es während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur gekühlt und mit einer Lösung von 30 g Seignette-Salz in 300 ml Wasser versetzt. Dann wurde das Gemisch einer Dampfdestillation, gefolgt von einer Extraktion mit Methylendichlorid unterworfen. Die organische Schicht wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Nach Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel wurden 6,7 g praktisch reines 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-5α-hydroxy-7β- methyloestr-9-en-3,17-dion-3-äthylenacetal erhalten.
h. Eine Lösung von 21,0 g Propargylalkoholtetrahydropyranyläther in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Laufe von 15 Minuten zu einer Lösung von Aethylmagnesiumbromid, hergestellt aus 3,0 g Magnesiumspänen und 10,2 ml Aethylbromid in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran, zugesetzt.
Nach Rühren während 30 Minuten wurde eine Lösung von 13,9 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-5α-hydroxy- 7β-methyloestr-9-en-3,17-dion-3-äthylenacetal in 90 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt.
Nachdem es während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml einer 10 %igen NH&sub4;Cl-Lösung gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Nach Chromatographie dieses Rückstandes auf Silicagel wurden 13,4 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)- 5α,17β-dihydroxy-7β-methyl-17α-(3-tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)-oestra-9-en-3-on-3-äthylenacetal erhalten.
i. 13,4 g des in Stufe h. erhaltenen Produktes wurden in 200 ml einer 70 %igen Essigsäure gelöst und während 2 1/2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Nach Neutralisation mit Natriumhydrogencarbonat wurde eine Extraktion mit Methylendichlorid durchgeführt. Die organischen Schichten wurden bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft. Ausbeute : 10,1 g rohes 11β-(4- Dimethylaminophenyl) -17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1- propynyl)-7β-methyloestra-4,9-dien-3-on. [α]20D = + 352º (c = 1, Dioxan).

Beispiel 2

3,5 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1-propynyl)-7β-methyloestra-4,9-dien-3-on wurden in 250 ml absolutem Aethanol gelöst und in Gegenwart von 2,8 g Lindlar-Katalysator hydriert, bis 1 Aequivalent Wasserstoff adsorbiert worden war (1,5 Stunden). Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene verdampft. Nach Chromatographieren auf Silicagel wurde 11β-(4-Dimethylaminophenyl)- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-(Z)-propenyl)-7β-methyloestra-4,9-dien-3-on erhalten. [α]20D = + 426º (c = 1, Dioxan).

Beispiel 3

Eine Lösung von 2 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propynyl)-7βmethyloestra-4,9-dien-3-on in 200 ml eines 1/1-Gemisches von Toluol und Aethanol wurde in Gegenwart von 200 ml 5 %igem Pd-BaSO&sub4; hydriert, bis 2 Aequivalente Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Die Chromatographie auf Silicagel ergab 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propyl)- 7β-methyloestra-4,9-dien-3-on. [α]20D = + 404º (c = 1, Dioxan).

Beispiel 4

Eine Lösung von 10 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propyl)-7β-methyloestra-4,9-dien-3-on in 200 ml Methylendichlorid wurde zu einer gerührten Suspension von 15 g Pyridinium-Chlorchromat in 200 ml Methylendichlorid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurdewährend 30 Minuten bei 20ºC gerührt, mit 400 ml Aether verdünnt und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und auf Silicagel chromatographiert. Auf diese Weise wurden 4,5 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-7β-methyl-17α-(3-oxopropyl)- oestra-4,9-dien-3-on erhalten, vorwiegend in Form des cyclischen Hemiacetals. Dieses Produkt wurde in 400 ml Toluol gelöst und nach Zusatz von 45 g Silbercarbonat/Celite (Fetizon-Reagens) wurde es während 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wurden 22,5 g Silbercarbonat/Celite wiederum zugesetzt und das Sieden während 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert, und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei 11β-(4- Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-7β-methyl-3-oxo-19- nor-17α-pregna-4,9-dien-21-carbonsäure-gamma-Lacton erhalten wurde. [α]20D = + 394º (c = 1, Dioxan); Smp. 145ºC.

Beispiel 5

0,6 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,2 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl(-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propyl)-7β-methyl-Δ4,9- oestra-dien-3-on in 15 ml Pyridin zugesetzt. Nach Rühren während 6 Stunden wurden 100 ml Wasser zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch mit Aether extrahiert wurde. Die Extrakte wurden fünfmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Toluol/Aethylacetat 1/1 chromatographiert. Dies ergab 0,7 g reines 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-7β-methyl- 4',5'-dihydrospiro-[östra-4,9-dien-17,2'-(3'H)-furan]- 3-on. [α]20D = + 426º (c = 1, Dioxan); Smp 154ºC.

Beispiel 6

Analog zu den Beispielen 1h., 1i. und 3 wurden hergestellt : 11 β-(4-Dimethylaminophenyl)-17 β-hydroxy- 17α-(4-hydroxy-1-butyl)-7β-methyloestra-4,9-dien-3-on als amorphes Pulver, [α]20D = + 376º (c = 0,5, Dioxan) durch Umsetzung von 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-5α-hydroxy-7β-methyloestr-9-en-3,17-dion-2-äthylenacetal und 4-Tetrahydropyranyloxy-1-butynylmagnesiumbromid, gefolgt von einer Hydrierung und einer Säurebehandlung.

Beispiel 7

Analog zum Beispiel 6 wurde 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-7β-methyl-3',4',5',6'-tetrahydrospiro- [östr-4,9-dien-17,2'-(2'H)-pyran]-3-on, [α]20D = + 408º (c = 0,5, Dioxan) aus 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β- hydroxy-17α-(4-hydroxy-1-butyl)-7β-methyloestra-4,9- dien-3-on hergestellt.

Claims

1, 11.Arylsteroide, dadurch gekennzeichnet, dass diese Steroide die folgende Struktur aufweisen:

in welcher R&sub1; eine Arylgruppe mit einer

-Gruppe als Substituent ist, wobei X und Y jedesfür sich H oder eine (1-4 C)- Kohlenwasserstoffgruppe oder zusammen eine (2-6 C)Kohlenwasserstoffgruppe, welche zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bildet, ist; R&sub2; Wasserstoff, Hydroxyl, eine Acyloxy- oder eine Alkoxygruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, welche Kohlenwasserstoffgruppe mit mindestens einer Hydroxyl-, Oxo-, Azido-, Cyano- und/oder Halogengruppe versehen ist, bedeutet;

R&sub3; Hydroxyl, eine Acyloxy- oder eine Alkoxygruppe oder eine Acylgruppe, welche gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Halogengruppe substituiert sein kann, bedeutet, oder R&sub2; und R&sub3; zusammen ein Ringsystem bilden, unter der Voraussetzung, dass, wenn R&sub3; Hydroxyl ist, R&sub2; nicht Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet; und

R&sub4; eine Methyl- oder Aethylgruppe ist; und die α- und β-Bindungen mit gestrichelten (---) bzw. nit keilförmigen ( ) Linien angegeben sind.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub1; eine Aminophenylgruppe ist, welche die Struktur

aufweist, in welcher X und Y jedes für sich eine gesättigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub2; eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe ist, welche 1-4 Kohlenstoffatome enthält, die mit mindestens einer Hydroxyl- oder Oxogruppe substituiert ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub2; und R&sub3; ein 5- oder 6-Ringsystem bilden.

5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine (1-6 C)-Acyloxygruppe oder eine (1-6 C)-Alkoxygruppe ist.

6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub4; eine Methylgruppe ist.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

in welcher R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweisen, vorausgesetzt, dass, wenn R&sub2; und/oder R&sub3; eine sauerstoffhaltige Gruppe darstellen, R&sub2; und/oder R&sub3; auch eine sauerstoffhaltige Gruppe sein kann, wobei das Sauerstoffatom mit Hilfe einer hydrolysierbaren Gruppe geschützt ist, und in welcher R&sub5; und R&sub6; eine Alkylgruppe, welche 1-4 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, oder R&sub5; und R&sub6; zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, welche 2-5 Kohlenstoffatome enthält, hydrolysiert und dehydratisiert wird, um Verbindungen gemäss Anspruch 1 zu bilden, und dass die gegebenenfalls in der Stellung 17α oder 17β der erhaltenen Verbindungen vorhandenen Hydroxylgruppen, falls erwünscht, verestert werden oder dass eine Hydroxylgruppe, welche gegebenenfalls in Stellung 17β der erhaltenen Verbindungen vorhanden ist, falls erwünscht, mit einer sauerstoffhaltigen Gruppe, welche gegebenenfalls in Stellung 17α vorhanden ist, cyclisiert wird.

8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil aus einer oder mehreren Substanzen gemäss Anspruch 1 besteht, vermischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.