DE1770408A1 - Links-1-n-Butyl-2',6'-Pipecoloxylidid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DR. WERNER KOCH · DR.-ING. RICHARD GLAWE

DIPL-ING. KLAUS DELFS

HAMBURG- MÖNCHEN

2000 Hamburg 52 · WaltzttraBe 12 · Ruf 8922SS 8000 MOnchen 22 · Liebherrstraß· 20 · Ruf 220548

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iHRZEiCHEN unserzeichen HAMBURG,den

HAMBURG . _u, _r/r6
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BETRIFFT: "/■*·

DRUG INC., New York, N.Y. 10016/USA

Links«!-n~Butyi~2^f,6^l-Pipecoloxylidid und Verfahren zu seiner Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein optisch aktives Isomer eines Aiuinoacylxylidids, und zwar das j_iinks_i-l-n-Butyl~<2*,6^t-Pipecoloxylidld und Verfahren zu seiner Herstellung.

Die neue Verbindung ist dia optisch aktive Linksform eines bekannten, langwirken^den Anas thetikunis, das chemisch als l-n-I)utyl~2* ,6^-Pipecploxylidid bezeichnet wird.

Durch das erfindungsgemäUe Verfahren wird das neue Iinks-l--n~üutyl--g««ό!»P-ipecoIpxylictid in kristalliner urid reiner form und im wesentlichen frei von seiner optischen Antipode gewonnen.

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Das erfindimgsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß dl-2¹ ,6»-Pipecoloxylidid mit D,U-i)ibeiizoyid-Weinsaure zur Reaktion gebracht wird, wodurch eine Mischung von dias tereoisomeren ϋ,Ο-üibenzoyl-d-Weinsauresalzen gebildet wird, worauf diese Mischung mit siedendem Aceton vermischt, das in Aceton unlösliche rechts—2*,0^f — Pipecoloxylididsalz abgetrennt und das links—2',6'— Pipeeoloxylididsalz aus der Acetonlösung isoliert wird. Das erfindungsgemäße Verfahren umfallt auch die weiteren Stufen der Erzeugung der links-2¹,6*—Pipecofoxylididbaae aus dem ü,ü-Dibenzoyl-d[-Tartrat in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Base und das N-ßutylieron des links-2¹,b^-Pipecoioxylid ids zur Bildung von links-l-n-Butyl-2¹,b'-Pipecoloxylidid.

Eine Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von dl-l-n-Butyl-2¹ ,oi-Pipecoloxylidid-cl-Tartrat in Aceton mit reohts-l-n-Butyl-2',ö'-Pipecoloxylidid-d-Tartrat geimpft wird, worauf das kristalline, in Aceton unlöslich ausfallende rechts-l-n-Butyl-2*,6»-Pipecoioxylididd-Tartrat entfernt wird, und daß die aeetonische Lösung abgedampft wird, um 1 inks-»l-n-Butyl-2' _t b ^Plpeooloxyl id id- ^[-Tartrat zu gewinnen. Das Verfahren beinhaltet auch die weiteren Schritte zur Gewinnung von JL inks-1-n-Bu ty 1-2 *, 6 * Pipecoloxylididbase aus dem Φ-Tartrat in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Base, um links-l-n-Butyl-a*.6*-Plpeooloxyiidld zu gewinnen.

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Nach einem weiteren Merkmal des erfindungsgeinaiSen Verfahrens kann so vorgegangen werden, daß eine 2—Propanoi iosuiifi von cLL-l-n—Butyi-2¹, 6^l-Pipeeoloxyiidid-d.-Tartrat mit rechts-l-n-Butyl-2*,b¹—I^lij>eeoloxyiidid-d[~Tartrat ■;e impft wird, daß dann das kristalline, in 2~Propanol unlöslich ausfallende r£olrts_~l-n~Hutyl-2¹ ,b^t-Pipecoioxy~ i idid-jd-Tartrat abgetrennt wird, daß darauf (!-Weinsäure dem FiItrat zugesetzt wird, das FiItrat mit links—l—nmityi-2' ,b^f-Pipecoloxylidid-d-Hitartrat geimpft wird mi:? tlaü darauf das kristalline ausfallende ünks-l-iiiJutyl-li* , b'-Pipecoloxylidid-jJ-Mtartrat abgetrennt wird. Das erfindungsgeuiaiJe Verfahren beinhaltet auch die weiteren Stufen der Erzeugung der links-l-ii-iiutyl— 2¹, b^t-Pipecoloxylididb{ise aus dem d[-Ui tar trat in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandlung mit

aneiner/organischen Hase zur Gewinnung von 1 inks—l—n—Butyl—

2»,b'-Pipecoloxylidid.

Das crf iiidunrgsgemäß gewonnene Produkt hat eine langwirkende lokalanästhetische Wirkung im tierischen Organismus, wie es durch pharniakologische Standardwertbestinnnungen bei Versuchstieren bewiesen wurde. Im Gegensatz zur Lehriaeinung, daß die optisch aktiven Formen des Mepivacains, d.h. von rechts- und links-l~Methyl-2¹,6*—Pipeeoloxylidid,keine statistischen Unterschiede in ihrer lokalanästhetischen Wirkung oder Toxität aufweisen, wurde gefunden, daß das vorliegende links-1—n-Butyl—2*,6*—Pipeeoloxylidid unerwarteterweise eine auffallend längere Wirkung aufweist als sein Rechtsisomer.

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und daß es beträchtlich weniger toxisch ist als das Rechts isomer und die Ul-Forni, wenn es subkutan angewendet wird.

In Form der ireien Hase setzt sich das neue links—l— n—Butyl—2¹,b*—Pipecoloxyiidid nach der Erfindung mit einem Aduivalent einer organischen oder anorganischen Säure um, wodurch die entsprechenden Säureadditionssalze gebildet werden. Diese Säureadditionssalze und die freie Base haben natürlich gemeinsam eine Strukturbasis. Die Säure— additionssalze sind die vollen Äquivalente der Form der ireien Base und die neue erf indungsgeniäße Verbindung bezieht sich sowohl auf die freie Base als auch auf die Säureadditionssalze derselben. Das neue Merkmal der erfindungs— gemäßen Verbindung beruht in der Konzeption der Base und den kationischen Formen des neuen 1inks-l-n-Butyl-2',6'-Pipecoioxylidids und nicht in irgendeinem besonderen sauren Ilalbteil oder Säureanion, das in dei^ Salzforni der Verbindung gebunden ist. Die sauren Hälften oder Anioneii, die in der Salzforni angewendet werden können, sind für sich aliein weder neu noch kritisch und können daher jedes saure Anion oder jede säureähniiche Substanz sein, die mit Basen eine Salzbildung erzielen können. Es muß betont werden, daß in wässrigen Lösungen die Basenform und die wasserlösliche Säureadditionssalzform der eriindungsgemäßen Verbindung ein gemeinsames protonisches Kation oder Animoniumion besitzen.

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Die erwähnten und beanspruchten Säureadditionssaize werden gewonnen aus einer organischen oder anorganischen Saure (einschließlich organischer Sauren uiifc einer anorganischen Grupi)e) oder metallorganischen Säuren, wie yie beispielsweise durcli organische Mono— und Polycarbonsäuren dargestellt werden, die beispielsweise in Beilstein'ß Organische Chemie, h, Auiiaite, 'Uand III, IV, IX, X, AiV, XVLi, ΧΙλ, λΧΙ, XJiIi und ^XV beschrieben werden, or^anisene i iono- und polysulioiiische und -suli'inische Sauren, wie sie sich beispiolsweipo iji Beilstein in den Bänden VI, XI, XVI und XXlL finden, organische, phosphor Ische und phosphinisohe ij.iuron, wie sie he iü oie LaweiHe in Jieiit;teiu, Band XI und XVi /enanut werden, oi^Euiiselie Sauren des .»irsens und this Antimons, buis^ieiswe ise aus Ueiii JJeilstein, Band XVI, or^aiiische he teroc/ciischc, carüocyc lische, suli'onische und suil'inische Sauren, wie sie beispielsweise in Beilstein, iiaud XVIII, XXII und XXV enthalten sind, saure lonenaustauschiiarze und anorgcinische Sauren voxi jeglichen säure-» bildenden Elewenten oder lit einen tenkoubinat ionen, wie sie in iMoLlor, Coiiijirehensive Treatise on Inorganic and ΊΊκ-Ηΐπ; t Leal Chemistry, LoUgUItUi¹S Green and Co., New York, N.Y., Band I bis XVI genannt werden. Veiterhin können auch andere salzbildende Verbindungen, die in ihren chemischen Eigenschaften sauer sind, aber die im allgemeinen nicht als Säuren angesehen werden, in gleicher Weise wie Garbon— oder Suiionsauren neben den zahlreichen Sauren zur Herstellung von Säureadditionssalzen der erlindungsgenuilien Verbindung verwendet werden.

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So können auch saure Phenoivcrbiiitlimgen benutzt werden, wie sie beispielsweise in. Banü VI des Beilstein genannt sind, saure Verbindungen mit aktivierten oder sauren Wasserstoliatoinen, wie beispielsweise Pikroionsäure oder Barbitur— säurederivate mit einem sauren Proton, wie sie beispielsweise in Gox et al. Medicinal Chemistry, Vol. IV, John Wiley and Sons, Inc., Now York, N. Y. (i9;?9) aufgeführt werden. Ebenso sind salzbildende Mittel brauchbar wie die sogenannten Lewis Säuren, denen ein Eiektronenpaur in der äußeren Elektronenschale fehlt, und die mit basischen Verbindungen reagieren, weiche ein unbeteiligtes ELektroueiipaar zur Bildung von Salzen aufweisen, beispielsweise Bortrif luorid.

Zweckmäßige Säuren zur Bildung der Säureadditionssaize sind Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersuure, alpha-Merc a j) to propionsäure, Trif luoress ia; säure , Mal einsäur e, Fumarsäure, Bernsteinsaure, Succinamidsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Glycolsäure, Glukonsäure, Zuckersaure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salioy Lsäure, Acetylsalicylsäure , f> ,5-Dini trobenzoesäure , Anthi"anylsäure, Gholsäure, 2—Pyridincarbonsäure, J-IIydroxy— 2-Napiithoe*säure, Pikrinsäure, Chinasäure, Tropasäure, ^-Indolessigsäure, Barbitursäure, Suifaraidsäure, Methy1-sulfonsäure, Äthylsulfonsäure, Isothionosäure, Benzolsuilon— säure, p—Toluolsulfonsäure, Saccharin, Butylarsonosäure, methylphosphorige Säure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwassers toi 1-

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BAD ORK3JNAL 109843/1900

säure, i'erciilorsäure, Salpetersäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure, Cyanwasserstoll'saure, Phosphor-Wolframsäure, Molybdänsäure, Arsensaure und andere.

Die Säuroadditionssalze werden in üblicher Weise hergestellt, beispielsweise entweder durch direktes Mischen der Saure und der Base, oder, wenn das nicht /'weckuidi'.i '; ist, durch Lösen entweder sowohl der Saure und der Hase !getrennt im' Vassor oder einem organischen Losun iS'iii t to ι und Mischen der beiden Lösungen oder durch ijösen der Saure und der Heise rreweinsaiii in einem Lösungsmittel, Das erzene te Säureadditionusai;; wird durch Filtration isoliert, wenn es in dei.i Itcaktionsincdiuui unlöslich ist, oder durch Abdampfen des ucaktioiisinediur.is, um das Saurcadditioussalz als Rückstand zu gewinnen.

Die Saureadditionssalzn des iinks—l~n—Hutyl—2*,υ^τ— l'ipecoloxyiidids sind in vielen Fallen nicht nur als iokaianastiietisches Mittel vorteilhaft, sondern auch in allen Fallen zur Charakterisierung oder Identiliüiorun: von Derivaten der freien J3ase und zu Isolierungs— oder Jteinicuniisvor^aiiiieii. Weiterhin reagieren die Säui*e— additionssalze mit starken Ikisen wie Aianioniak oder Alkaiiiuetallliydroxyden und bilden dadurch die freie Base; und entsprechend sind alle Salze, abgesehen von Betrachtungen über Löslichkeit, Giftigkeit, physikalische Form od.dgl. einer speziellen Art eines Säureaddxtionssalzes, vorteilhaft für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, da sie das Ausgangsprodukt der freien Base bilden.

tiÄü ORjQiNAL

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Aus dem Obigen ist ersichtlich, daii, wenn eine oder mehrere der Charakteristika, wie z.H. Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalische Erscheinung, Giftigkeit od. dgl. eines gegebenen Säureadditionssalzes es weniger geeignet oder ungeeignet für den besonderen gewünschten Zweck Macht, wie z.iJ. die Verwendung als ein Lokal— aiuisthetikuui oder in einem Isolierungs— oder Reinigungsverfahren od.df.i., das üaurcadditionssalz in die ireie liase umgewandelt werden kann und darauf in ein anderes geeigneteres Suureadditionssalz, beispielsweise in ein für pharmazeutische Zwecke geeignetes Salz, we>in eine piiari'iazeutische Anwendung gewünscht wird.

Die i:irfinduiwr soii nun allgemein im folgenden beschrieben werden, um einem in der medizinischen Chemie bewanderten Fachmann die Anwendung der Erfindung zu ermöglichen.

Trennung von dl-2*,6t-Pipecoloxylidid

Die erste Stufe dieser Trennung wird durch Reagierenlassen von dl—2^f,6^t-Pipecoloxyiidid mit 0,0—Dibenzoylci—Ve insäur e d ure Iige führt, um eine Mischung der diastereoisoineren Salze zu gewinnen, nämlich rechts— 2', ύ^I— Pipecoloxyiidid-O, 0—Üibenzoyl—jd-Tartrat und links-2', 6»-Pipeeoloxylidid-0,0-Dibenzoyl-^-Tartrat. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Mischen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in siedendem, 95%igem Äthanol und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels.

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Darauf wird die Mischung mit siedendem Aceton behandelt, um das links-Isomersalz zu lösen und das acetönunlöslicae rechts-2*, b'--Pipecoioxylidid-0,Ü·-·Dibenzoyl-*(1-Tar trat zu saiüinein. Das isomere linkst* _t ü^-Pipecoloxylidid-0,0-Dibenzoyl-« ^—Tartrat wird aus der Acetonlösung entweder durch Entfernen allen Acetons oder vorzugsweise eines Teils desselben und Abscheiden des kristallisierten Salzes isoliert. Die behandlung der getrennten diastereoisoiueren Salze mit einer anorganischen Base, beispielsweise wässrigen Ammoniak oder Aikalimetallhydroxyd, ergibt das entsprechende rechts-2¹,b'-Pipeeoloxylidid und das links~2^y,6^T —Pipecoloxylidid.

Butylierung von e&cjlLs- und links-2¹ ,6'-Pipecoloxylidid

Diese Reaktion wird durch Behandlung jedes optischen Isotiiers mit ii-Iiutyraidehyd unter katalytischeii Hydrierungs« D ed indungen durchieiiihr t. Die Reaktion wird in üblicher Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise iitJianoi, unter mäßigen Wasserstoff drucken, beispielsweise ^lj - lüu lbs psi in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, Doispielsweise Paiiadiuui-auf-Tierkohle, Platinoxyd und iihniichem durchgeführt. Diese kafcalytische Hydrierung findet vorzugsweise in einem schwach sauren Medium statt, das in üblicher Weise durch Verwendung einer kleinen Menge Essigsuiire hergestellt wird. Man kann auch die Butylierung durch Erwärmen unter Rühren jedes optischen Isomers mit einem n—Butylhalogenid, z.B. einem Browid, in einem geeigneten Lösungsmittel durchfuhren, beispielsweise

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n-Butylalkohol oder Diniethylforraaiuid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Kaliumcarbonat.

Trennung von tU~l~n-Butyi-2 ' ,b'-Pipecoloxyiidid

Diese Trennung wird durch Impfen einer Losung von dLL-l-xi-Butyl^* ,b^Pipecoloxylidid-ti-Tartrat in Aceton uiit rechts-l-n-Butyl-2* ,t^-Pipecoloxylidid-^-Tartrat unter Rühren bei etwa 25°C durchgeführt. Die erzeugte Mischung enthält einen viskosen Niederschlag, der sieh verfestigt. Darauf wird das acetonunlösiiche rechts-in-Butyl-2¹,ö'-Pipecoloxylidid-d-Tartrat abgeschieden und das acetonische Filtrat abgedampft, um das isomere linksi—n—Butyl—2^T ,6 ^t-Pipecoloxylidid-^J—Tartrat zu gewinnen. Das isomere jd-Tartrat kann weiterhin durch Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittei, z.B. Isopropylalkohoi, gereinigt werden und kann dann, wie oben angegeben, in die entsprechenden isomeren Basen verwandelt werden, die wiederum in ihre entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden können, insbesondere in ihre Hydrochloride, durch Reaktion mit einer geeigneten Säure.

Die Trennung von dl-l-n-Dutyl-2¹,6^y-Pipecoloxylidid wird auch durch Impfen einer heißen Lösung von dl—1— n-Butyl^^b'-Pipecoloxylidid-tl-Tartrat in 2-Propanol mit rechts~l~n~Butyl-2*,ö'-Pipecoloxylidid-d-Tarträt bewirkt, worauf man die Lösung auf Raumtemperatur (etwa 25 - 28⁰C) unter gelegentlichem Rühren abkühlen laut, das

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ausgefallene kristalline jd—Base—d_—Tartrat abtrennt, d— l.einsuure dei. FiJ.trat unter Erwärmung und Itüuroii bis zur Lösung zusetzt, die warme Lösung mit liiiks-1-n-lJutyL-Ii¹ ,(.»'—Pipeeoioxyiidid-d—ilitai'trat impft, die Lösung unter ADlaih Leu aiii Haumtoiaperatui¹ rührt und die aus— <'i;iiicii( iU'is ta· lino j_-ßase-d^-ijitartrat abtrennt, , Diese ist· für sicii ein j)iiarr:i£izeutiöCiies Mittel oder kann ii:i Hedari si aJ ie mit einer anurcaniticheu Base, beispieiswuise Ammonia]», Alka i iuietal ihydroxyd eto. um.esetzt

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\;ojU(iii, xuii 1 i ,lics-J -^ tut yi -2 ^ϊ , ü ^t-l'i jjeooioxylid id zu

en. Diese iiast¹ kann dann in andere pharmazeutisch ^nutzbare Satze, wie z.ii. in die Hydrochloride, umgewandelt werden.

Die eiieüii senen StruKtuien (ier eri 'indun^scctaalien Verbindungen sind durch ilu e Ilerstollungsmethodeii bestimmt und durch die Daten ihrer Iniraspektren und durch EiomentarauaIysen bestätigt worden.

Das l)este Veriahren zur Ausführung der vorliegenden Erfindung soll nun in den loicendeii Beispielen veranschaulicht werden.
A. Trennung λόιι di-2^f , 6 '— Pipeeoloxylidid

1. Isolierun;; von rechts—2*,b¹— I¹ii)ecoloxylidid-O_t0-Dibenzoyl—^jj-Tart x'at und Umwandlung in rechts 2» _tb*~PipecQloxylidid.

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Eine Mischung von 15 g dl-2' _l6^>-»Fipecoloxylidid (Schmelzpunkt 116 - 118⁰C) wurde mit 11,9 g 0,0-üibenzoyld-Weinsäure in 400 ml kochendem 95/öigem Äthanol aufgeschlemmt und ergab einen unlöslichen wachsartigen Feststoff, der durch mehrstündiges Kochen nicht in einen kristallinen Zustand übergeführt werden konnte. Die Gesamtmischung wurde daher unter Rühren durch Vakuumverdampfung vom Äthanol befreit. Der Rückstand wurde in 250 ml kochendem Aceton aufgeschlemmt, bis er kristallin wurde, worauf der feste Anteil bei 25°C abgetrennt wurde, was eine 20 g-Fraktion vom Schmelzpunkt 160 — 175 C ergab.

Die Acetonlösunc wurde zur Rückgewinnung von links-Isomer aufbewahrt (siehe Beispiel A-2 weiter unten).

Die 20 g—Festfraktion wurde in 500 ml kochendem

aboluten Äthanol aufgeschlemmt und heiß von etwas unlöslichem Material abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 25 C eine Stunde lang unter gelegentlichem Rühren und Kratzen der Behälterwandungen gehalten und ergab 4,5 g kristallines rechts—2*,6»-Pipecoloxylidid-O.O-üibenzoylj3-Tartrat vom Schmelzpunkt 189 — 190°. Dieses diastereo— isomere Salz wurde zur rechts-Base dadurch hydrolisiert, daii es in 20 ml Wasser gelöst, mit 28^c/ßigera, wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde zur Entfernung des Äthers abgedampft, und der Rückstand wurde aus 10 ml Isopropylalkohol umkristallisiert und ergab 0,5 g £e_cihts_-2¹,6^f-Pipecoloxylidid vom Schmelzpunkt 13I - 132°C. Diese rechts-Base wurde in

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10 iiil Isopropylalkohoi gelöst und mit 0,2o ml konzentrierter •Chlorwasserstoffsäure behandelt. Ein Abkühlen auf j C und Kratzen bewirkte Kristallisation. Der Niederschlag wurde au getrennt und nacheinander mit Isopropylalkohoi und ,vther gewaschen und ergab O,5!> g rechts-2* _t6^T-Pipecoloxylididllydrochlorid vom Schmelzpunkt 3^¹J C und

(I <i in TI₂O) = +

2. Trennung von links-O¹ ,h'-1¹J₁)OOQloxyiidid-O,O-Dibenzoyld—Tartrat und Umwandlung zu L inks—2*,6'"Pipecoloxylidid

Die oben erwähnte Acetonlösung wurde auf ungefähr 75 ml abifedampft, gekühlt und zur Auslösung von Kristallisation gekratzt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abgetrennt, ami es wurden 2,^;i % links—2^T ₁6"-PiPeCoIoXyIJdJd-^O,O—Dibenzoyl— d_-Tartrat vom Schmelzpunkt etwa 230^OC gewonnen. Ein Teil üicyijs Salzes wurde zur iinka-Base mit 2B% L^eu wässrigem A.iiiiioniak liydrolysiert, so v/ie es oben beschrieben wurde und die I inks-Base aus Isopropylalkohol u.fikristallisiei"t. Man eriiielt 1ϊηΙ;:8-2* _tb^T- Pipeeo loxyiidid vom Schmelzpunkt 131 — LJ2 C, der durch Vermischen mit der obigen d,—Base auf ll;> - 12O°C herabgedrückt wurde.

i{. iJutyiierung von reclits- und j;_imis-2^f ,b'-Pipecoloxyiidid i. Hechts—Isomer.

Eine Lösung von 0,'ib g rechts-2^> ,b'-Pipecoloxylidid ia loo ml Äthylalkohol wurde mit 5 wi l'issigsiiure und 2 ml n-Dutyraidehyd unter ^iO lbs psi Wasserstoff mit 2 g 10';i»igem Paliadium^auf—Tierkohle 5 Stunden lang bis zu

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der errechneten Wasserstoifaufnahme geschüttelt, aus dieser Lösung wurde die rechts—Base durch Verdampfen, Behandein des Rückstandes mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriuiahydroxyd und Extraktion mit Äther gewonnen. Die verbleibende feste rechts-IJase belief sieh nacii Abdampfen des Äthers auf 0,3 g. Diese wurden in iO ml Aceton selbst und mit 0,1 g jj~toe insäur e behandelt, was O, j g kristallines reehts-l-n-Butyl-2^!, o'-i'ipeeoloxylidid-id-'i'artrat vom Sciiiiielzpunkt l"/5 — löü U ergab.

2. Links~l~n~Butyl~2^t ,ö'-Pipecolexyiidid wurde

entsprechend dem Verfahren des Beispiels B—l unter Verwendung von linkst* _t6^l-Pipeooloxylidid anstelle des rechts-lsomers gewonnen.

C. Trennung von (n-l-n-Butyi-2^t,6'~Pipecoloxylidid aus Aceton 1. Abtrennung von rechts-l-n-Butyl—2¹ _tb'-Pipecoloxylidid

Eine 45 g d_l_-l-n-Butyl-2* ,ü'-Pipecoloxylidid und 2j> -; jd-WeinsHure enthaltende Lösung von 1)OO i;il Aceton wurde Mit einigen Kristallen von rechts-l-n-Butyl-^¹ _t6^t-Pipecoloxylididd^—Tartrat (hergestellt nach Beispiel B—l) geimpft. Es schied sich ein viskoser Niederschlag ab, und die sich ergebende Mischung wurde bei 25 C gerührt, bis der Niederschlag sich nach und nach verfestigte. Der feste Niederschlag wurde abgetrennt und in 100 ml kochendem Aceton aufgeschlemmt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und ergab 25 g einer kristallinen Fraktion des Schmelzpunktes 110 - IbO⁰C. Diese wurde in 150 ml kochendem Isopropyialkohol gelost,

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und die Lösung zur langsamen Kristallisation mehrere Stunden Doi 25°C stehengelassen. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Isopropyialkohol und dann mit Aceton gewaschen und ei-'ab 10,2 g jrechjts-l-n-Butyl—2¹ ,6'-Plpecoloxylididjd—Tar trat vom Schmelzpunkt 181 — 18'3 C. Dieses rechts— Tartratsaiz wurde zu seiner Hase durcli Lösung desselben in 1ÜO ml Wasser und Behände, η der Lösung mit 5 nil 2'j',iigem, wässrigem Ammoniak hydrolysiert. Die Base wurde wit Äther (drei jü ml-Portionen) extrahiert und der Äther im Vakuum abdostiliiert, was 7,<3 z, rechts-1-n-Butyl-2¹,6'—Pipecoloxyiidid vom Schmelzpunkt llu 0 ergab. Diese Base wurde in 50 ml Isoproirylalkohol gelöst zu der Lösung 2,) ml konzentrierter Chlorwasserstoff— siiure zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand aus 35 in-I Isopropylnikohoi umkristallisiert, was /,υ g rechts—1-Butyl—2* ,b^f—Pipecoloxyl Jdid-IIydrochlorid vom Schmelzpunkt 25b°C ergab; foCl n.'' (^ ^f> Gew./vol., Wasser) = +12.7°. Ein Mischsohmeizpunki mit cU-i-n-Butyl-2',0'-Pipecoloxy lidid-llydrocnlorid laa uei 2Ί2 - 2^i6⁰C. Analyse berecimet: C_1U1I_O. N₀O.HCl: N, b.b2; Cl, 10.92 Gefunden: N, 8.71; Cl, 10.92

2. Isolierung von links-l-n-Butyl-2*,6^t-PipecoloxyIidid

Die oben erwähnten zahlreichen Flüssigkeiten des Beispiels C-I, z.B. Acetonreaktionsiiiedium, Isopropylalkohol-Umkristallisierungsniedium und Acetonwaschfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum abgedampft, was einen Niederschlag

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ergab, der im wesentlichen aus links-l-n—Butyl·-^* ,o^Pipecoloxylidid-cl-Tartrat bestand. Als dieser Rückstand in 200 nil V/asser gelöst und im Überschuß mit 28'/oigem, wässrigem Ammoniak basisch gemacht wurde, schied sich ein Pestkörper ab, der nach Abtrennung und Trocknung 12 g _<links-l-n~I}utyl-2^l ,6¹-Pipecoloxyiidid ergab. Diese Hase wurde zusammen mit 6,2 g _1-Veinsäure in jOO ml Aceton gelöst. Eine Kristallisation wurde durch Kratzen eingeleitet. Nach einigen Stunden Stehen bei 25°C wurde der kristalline Niederschlag abgetrennt und zuerst durch Aufsehlcminen in 300 ml kochendem Aceton und dann durch Umkristallisieren aus 60 ml Isopropylalkohol gereinigt, wodurch 8,2 g links-l-Butyl-2* _t6 '-Pipecoloxylidid-l-Tartrat vom Schmelzpunkt 183 C gewonnen wurde. Dieses ^-T^artrat wurde, wie in Beispiel C-I für die cl-Base-d-Tartrat beschrieben, durch LövSunii in IUO i,il V/asser und Behandlung der Lösung mit 5 ml 28%igem, wässrigem Ammoniak hydrolysiert, was 5 g links—l—n— Butyl-2¹,o'-Pipecoloxyiidid vom Schmelzpunkt 137 - 138°C nach Umkristallisieren mit Äther ergab. Es wurde in sein Hydrochlorid durch Lösen in Isopropylalkohol und Behandlung der Lösung mit einem leichten Überschuß konzentrierter Chlorwasserstoff säure verwandelt. Durch Abkühlen dieser Lösung und mehrere Stunden langes Stehenlassen bei 5°C wurde ein kristalliner Niederschlag gewonnen, der nach Abscheiden 5,3 g links-1-Butyl-2* ,o'-Pipecoloxylidid-TIydrochiorid vom Schmelzpunkt 258°C £c*Jß⁵ (2^f>, Gew./vol., H₂O) = -12.0° ergab. Analyse berechnet: G₁₈H₂₈N₂O.HCl: N, 8.62; Cl, 10.92 Gefunden: N, 8.72; Cl, 10.96.

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U. Trennung von jdl-l-n-Butyl-«2' ,b¹—Pipecoloxylidid aus ' 2—Propanol

ic Trennung von rechts—l—n—Butyl—2*₁6r-Pipecoloxylidid

Eine Lösung von 410 g jdjL-l-n-Butyl-2¹,ö^Pipecoioxylidid und ilO g el—Weinsäure in 2 1 heißem 2-Propanol wurde mit einigen Kristallen von r_e_cIvts-i--n-]3utyl-2^J ,6i-Pipecoloxylidid-d-Tartrat bei etwa ^cj0 C geimpft, worauf die Lösung unter gelegentlichem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgetrennt, mit wenig 2-Propanol gewaschen und bei 7O⁰C getrocknet. Es wurden 2OU g rechts-l-n-Butyl-2' ,b'-Pipecoloxyiidid-d-Tartrat vom Schmelzpunkt 182 - 184⁰C gewonnen.

2. Isolierung von links~l~n-Butyl-2* ,b^-Pipecoloxylidid

Zu dem Filtrat des Beispiels D-I wurden öO g ^d-Weinsäure zugesetzt und die Mischung unter Rühren bis zur Lösung aller V/einsäure erwärmt. Die Lösung wurde auf etwa 40⁰C abgekühlt, mit einigen Kristallen von links-l-n-Butyl-2',ü^Pipeooloxylididcl-Bi tar trat geimpft und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgetrennt, mit 2-Propanol gewaschen und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Es wurden 400 g links-l-n-Butyl-2^T.b^Pipecoloxylidid-d-Bitartrat vom Schmelzpunkt 110 - 115° gewonnen. Die 400 g links-1-n-Butyl-2^T ,o'-Pipecoloxylidid^id—Bitartrat wurden in 2 1 Wasser gelöst und die Lösung durch langsame Zugabe von 28fcigem wässrigem Ammoniak unter heftigem Rühren alkalisch gemaoht. Der erzeugte Niederschlag wurde abgetrennt, gut mit Wasser und dann mit

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η-Hexan gewaschen, bei 6o°C getrocknet und aus 2-Propanoi (etwa 11) umkristallisiert, was eine Ausbeute von 120 g eines fast reinen Produktes ergab, das noch einmal aus Isopropylacetat umkristallisiert wurde und 109 g links—1-n— Butyl-2»,öf-Pipecoioxylidid vom Schmelzpunkt 135 - 137°C ergab. Zu einer Lösung von 145 g links-1—n-Butyl-2*_t6'-PipecoLoxylidid in 1200 ml 2-Propanol wurden ^Ji'j ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und die Mischung auf 5°C abgekühlt. Der erzeugte kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und bei /0°C im Vakuum getrocknet, was il6 g links-1-n—Butyl-2¹,6'-Pipecoloxylidid-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255 - 257 C ergab. Die Einengung und Abkühlung der Mutterlauge ergab eine zweite Charge von 31,5 g des genannten Hydrochloride vom Schmelzpunkt 255 - 258°C.

Das als Impfmaterial oben erwähnte kristaLline links— l-n-Butyl-2¹,b»-Pipecoloxylidid-d-Bitartrat wurde wie folgt gewonnen: Ein 0,288 g betragender Anteil von links-1-n-Butyl~2^t,6*-Pipecoloxylidid (nach Beispiel C~2 gewonnen) wurde mit 0,15 g ti-Weinsäure in 5 «il 2-Propanol unter Erwärmen gelöst. Bei Abkühlung der Lösung und Kratzen der Wandungen des Glasbehälters mit einem Glasstab schied sich ein kristalliner Niederschlag ab. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit ein wenig 2-Propanol und Äther gewaschen und bei 60°C getrocknet, was 0,2 g links—1-n-Butyl-2*_t6*«Pipecoloxylidid-d-Bitartrat vom Schmelzpunkt 114 - 117°C ergab.

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Das genannte JjLnks-1-n—Butyl-2' ,ö^Pipecoloxylidid und rlns reolits-l-n-Mutyi-2¹,6'-Pipecoloxylidid wurden in Form ihrer Hydrochloride durch intraderinale Injektion bei Meerschweinchen zur Bestimmung der hervorgerufenen Anästhesie getestet. Zwei Versuchsreihen wurden angesetzt, die je IU Tiere per Dosis benutzten. Hei jedem Tier wurde eine Quaddel mit dei.i links—Isomer (0,25 Gew.^e-VoL) und eine zweite Quaddel iiiit dem rechts—Isomer (0,25 Gew.',o/Vol.) erzeugt. i$ei einem L:\periment wurde Epinephrin (i : 200 000 Gew./Vol.) zu heiden Lösungen zugesetzt. Die durch die anschließende .Anästhesie erzeugten Ergebnisse waren bei dem links—Isomer annähernd >vj > langer. Jn der TabeJle bezeichnet "rechts" das rechts—l—u—Bu tyl—2^!,ü¹—Pipecoioxylidid— Ilydrochiorid uini "liniis" das links—1—n—Jiutyl—2*,(j^!—Pipecoloxylidid— Jfydrochlorid.

Dauer der Anästhesie

Lxperi- wässrige Lo- Nr. der Meer- Minuten ^c,o

sung (0,25 \o) schweinclien rechts=

rechts - 10 58 iOO

links 8fj 146

rechts + Epinephrin¹ ' 10 I70 100 links + Epinephrin ^ 2kk

a) 1 : 200 000 (Gew./Vol.j

Es zeigte sich ebenfalls, daß iixiks—1—n—Butyl—2* ,6* — Pipecoloxylidid heim subkutanen Versuch bei Mäusen beträchtlich weniger toxisch wirkte als sein recht3-Isomer und die racemische Form. Die LD₁. .-Werte in mg/kg wurden wie folgt bestimmt:

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I77P4Q8

2 k	Std.	7	T ag Q
122±	15	iobi	17
k?.±	k	. k2±	k
bii	ti	bii	a

links—Isomer rechts- I s ο in e r raceiaische Form

Die Mortalität jicr Dosis war wie folgt:

Mortalität nach

Isomer	»•'.■u/kg	2^ Std.	7 Tapren
links	i;0	O/il)	i/l υ
Il	79.'ί	υ/ίο	o/io
Il	120	//ίο	7/1 υ
It	2üü	10/10	10/KJ
rechts	23	ο/ίο	o/iü
η		ji/io	3/10
Il	bj.l	ίο/ίο	10/1U

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BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.) Links-l-n-Butyl^^G'-Pipecoloxylidid.

   2.) Links~l-n-Butyl-2*,b'-Pipecoloxylidid in kristallinischer und reiner Porin im wesentlichen frei von seiner optischen Antipode_o

   3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dl-2¹, b*- Pipecoloxylidid mit 0,U-Dibenzoyl-di-Weinsäure zur Reaktion gebracht und eine Mischung der diastereoisomeren 0,0-Dibenzoyld-Tartrnte gewonnen wird, worauf diese Mischung mit kochendem Aceton beiiandeit, das acetonunlösliche rechts—2* ,b^t~Pipe~ coloxylididsaiz abgetrennt und das links—2* , b *—Pipecoloxyi id idsaLz aus der Acetonlösung isoliert wird.

   ^Ji.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dl-2^T,6'-Pipecoloxylidid mit O,0-Üibenzoyl~d-Weinsäure zur Reaktion gebracht und eine Mischung des diastereoisomeren 0,0-Dibenzoyl-(i-üitartrats gebildet wird, worauf die Mischung mit kochendem Aceton behandelt, das acetonunlösliche rechts—2*,6*—Pipecol— oxyiididsalz abgetrennt, das liiiks-2*,b'-Pipecoloxylididsalz aus der Lösung isoliert wird, die links-2^T _tb'-»Pipecoloxylididiiase aus ihrem 0,0-i)ibenzoyl-d[-Tartrat gevionnen und diese Liase zur Bildung von links-l-n-Butyl-2¹ ,b'-Pipecoloxylidid butyliert wird.

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   5.) Verfahren zur Herstellung, der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dall eine Lösung von dl—1-n—Bitty 1—2' ,6*—Pipecoloxylidid—d-Tartrat in Aceton oder 2-Propanoi mit rechts-l-n-Butyl-2 ',b'-Pipecoloxylidid-d-Tartrat geimpft, das ausfallende kristalline reohts-l-n-Butyl-2 ^f ,b'-Pipecoloxylidid-d-Tartrat abgetrennt und die Acetonlösung zur Gewinnung von links—1—n-l'utyi— 2 ^f ,o^l-Pipecoloxyiidid-(l-Tartrat abgedampft wird, oder daß das 2-Propanol-Filtrat mit d-Weinsäure behandelt, mit 1 inks-l-Butyl-2',6^t-Pipecoloxylidid-£-JJitartrat geimpft und das ausfallende kristalline links—1-n-ButyI-2¹ ,b^Pipecoloxyiidid-d-Bitartrat abgetrennt wird.

   6.) Verfahren zur Hersteilung der Verbindung nacti Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dali eine Lösung von cLL-l-n-Butyl-2^T , 6*-Pipecoloxylidid-j3-Tartrat in Aceton oder 2—Propanol mit rechts—l—n—Buty 1—2 ' ,6^f--Pipecoloxylidid— ^-Tartrat geimpft, das ausfallende kristalline rechbs-1-n-Butyl-2¹,6^f-Pipecoloxylidid-^-Tartrat abgetrennt und die Acetonlösung zur Gewinnung von links—l—n—Butyl—2^f,6* — Pipecoloxylidid-d-Tartrat abgedampft wird, oder daß das 2-Propanol-Filtrat mit d[-Weinsäure behandelt, mit linksi-Butyl-2^f _l6^I-^Pipecoloxylidid-d^-Bitartrat geimpft und das ausfallende kristalline links-l-n-Butyl-2¹^»-Pipecoloxylididcl-Bitartrat abgetrennt wird und daß die 1 inks-1-n-Butyl-2* ,6^f-Pipeooloxylididbase aus ihren id-Tartraten oder (l-Bitartraten gewonnen wird.

   BAD

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