DE2012980A1 - Penicillinester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. ING. F.WÜESTIIOFF

DIPL. ING. G, PULS ■ DH.E.YvFEeilMANN DB. INiG. ». HKHRENS

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN SCHWEIOERSTHASSE ™«,ρκ ₂₂06«

ΡΒΟΤΙΟΤΡ1ΤΕΝΓ MÜNCHEN

1A-37 58?

Se s c h r e i b u η κ zu der Patentanmeldung

Kemislce Fabrik, PXoduktionsaktieselBkat), Ballerup, Dänemark

betreffend:

"Penicillinester und Verfahren zu ihrer Herstellung¹¹

Die vorliegende.Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe neuartiger Ester von ä-Aryl-ß-aminoäthylpenicillinen der folgenden Formeln:

S GE,

CH, GONH. CH —— CH

CO K

(I)

CH,

CH.COOCH₂.O.CO(CH₂)_n-A

R₁

Til *

CH.COMH.CH

CH

CHv

CH

CH.COOCH₂*O.CO(CH₂)_a-A

1A-37 587

CH.CONH.CH

CH₂ CO

NH

CH

N -

CH₅

Ο_χ (III)

CH₇
CH.C00CH₂.0.C0(CH₂)_n-A

In diesen Formeln ist das mit * bezeichnete C-Atom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. In den Formeln I, II und III bedeuten B,, bis Rq Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Rxngkohlenstoffatomen, einen Cycloalkoxyrest mit 5 bis 7 Eingkohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aralkyl-,■ Aralkyloxy- oder Aralkylthiorest, eine Alkanoyl-, Alkanoylamino-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe. In Formel I kann Eq zusammen mit E_-1 oder E^ einen carbocyclischen Ring bilden. In Formel II kann Rn zusammen mit B^ oder E^ einen carbocyclischen Bing bilden und in Formel III kann E_g zusammen mit Er, oder Eq einen carbocyclischen Eing bilden. In Formel II bedeutet B Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe ■>NH. In den Formeln I, II und III bedeutet η eine ganze Zahl von 0 bis 5 und A einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Eest. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Salze dieser Penicillinester mit pharmazeutisch zulässigen Säuren und ein Verfahren zur Herstellung sowohl der Ester selbst wie der erwähnten Salze.

Wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seitenkette

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der Verbindungen I bis III existieren die obigen Verbindungen in zwei epimeren Formen, und beide Formen gesondert wie auch Gemische daraus werden von vorliegender Erfindung umfaßt. Die Form, in welcher die Verbindungen im erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, hängt vom epimeren Ausgangsmaterial und von der Herstellweise ab. Die epimeren Gemische können durch fraktionierte Kristallisation und andere bekannte Verfahren getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Penicillinester besitzen vorteilhafte Eigenschaften, die u.a. eine gute Absorption und Ver- · "^j teilung im Organismus gewährleisten.

Werden die Ester der Formeln I bis III Enzymen ausgesetzt, die in Körperflüssigkeiten enthalten oder durch Mikroorganismen, beispielsweise pathogene Mikroorganismen, gebildet sind, so werden sie leicht zum entsprechenden freien Penicillin hydrolysiert. Diese Hydrolyse stellt eine wesentliche Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen dar. Es wird angenommen, daß die erste Stufe in einer enzymatischen Hydrolyse durch nicht-spezifische Esterasen zu den entsprechenden Hydroxymethylestern besteht, die sich anschließend spontan in das freie Penicillin umwandeln.

Es ist bekannt, daß zahlreiche freie Penicilline entsprechend

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den Estern der Formel I - III bei oraler Verabreichung ungenügend absorbiert werden, und es wird im allgemeinen angenommen, daß diese unzureichende Absorption von der an der Seitenkette befindlichen Aminogruppe verursacht wird.

Tierversuche haben gezeigt, daß nach oraler Verabreichung der Penicillinecter der Formeln I - III/eine extrem hohe Konzentration an dein entsprechenden freien Penicillin in Blut und Gewebe vorliegt, aufgrund der wirksamen Absorption, im Ver-

P bund mit einer raschen Hydrolyse im Organismus. Die erfindungsgeinäß erhältlichen Penicillinester sind daher insbesondere zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Patienten mit Infektionskrankheiten beotiiar.it, zu deren Erfolg eine hohe Penicillinkonzentration in Blut und Gewebe während längerer Zeit erforderlich ist. In diesen Fällen wird die erwünschte hohe Penicillinkonzentration mit bekannten Penicillinen gewöhnlich durch parenterale Verabreichung erzielt, die bei längerer Behandlung für den Patienten unangenehm und für den

P Arzt umständlich ist.

Die Verbindungen der Formeln I, II und III sind gut verträglich; in der klinischen Praxis werden sie als solche oder In Form ihrer Salze, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsstoffen und In geeigneter pharmazeutischer Form zur oralen Anwendung verabreicht. ,

BAD ORIGINAL

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' In derartigen pharmazeutischen: Formulierungen kann das . fitälteta Von; therapeutisch wirksamem Material· zu QJragerstoffen unä HiljEsstoffen zwiBGlten 1 $ ym& $5 $ schwanken* Me enfc- ^. sprechenden Gemische können; entweder In. Dcmlerungs^ormen " ";- . : .:; wie' !Dabierbten»: Pillen öder Dragees üb erführt; wenden.v oder .sie-: können In geeignete Behälter wie Kapseln eingefüllte werden,,. und 3?lusslgkjelten ader j?ulver könneii in Tlaseken geiiilit werden* ßeelgnete organlsGlie oder anorganische: £este oder flüssige IrägBr' ztir oralen, enteralen oder topischen" TTerafctreiGhxing· "-;,".. i| können zwc Herstellung dieser Pörmulleriingen elngesetzii wer^ ' , (Leu, Daüel sind G-elatlne,, Iiäctöse, Stärke, lfegneslumsteaa?a#_r IaIk, tierische und pflanzliche Fette und öle, GrUnmiis, "PoIy^ alkylienglycöle und andere, bekannte Träger auch hler geelgiieli. Das "bevorzugte- Salz der Ester Ist das Hydro Chlorid,_: dochkönnen auch andere Salze mit anorganischen oder organischen Sauren einscMIeßllch äntlMotisch. aktiver Säuren verwendet v/erden,; z.B. das Hydrobromid, ■Hjrdrojodid,;· SuIfonat, Phosphate Acetat,. Tartrat, Maleat,, Gltrat, Benzoat und Phenoxj^methyl- |

penicillin, Pha.rmazeutlsche Formulierungen können ferner weitere Wirkstoffe enthalten, die zweckmäßig; zusammen mit: " dem Ester zur Behandlung von Infektlonskrankheiteil verab~ '

reielit werden, "beIspielsWeise »art geelgneteii; Antibiotika» · V

Bei den bevorzugten Penicillinen der Formeln I,; II und III '"' bedeutet der Ausdruck "Alkyl" s^fcets niedrige Alfcylreste> die- ν

geradkettig oder verzweigt sein können und in der Kette 1-6 Kohlcnstoffatome aufweisen. A bedeutet in diesen Formeln vorzugsweise einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, in welchem die Kette gerade oder verzweigt und gesättigt odor ungesättigt ißt, wobei als Beispiele der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isoproj>yl~, Butyl-, sec. und tert.-Butyl-, Pentyl-, Hezylrest und dergleichen genannt seien. Ferner kann A einen alicyclischen, carbocyclischen Rest mit 3-10 Ring-Kohlenstoffatomen bedeuten, in welchem der oder die Ringe gesättigt sein können oder 1-2 Doppelbindungen aufweisen können ;je nach der Anzahl der Kohlenstoff atome; als Beispiele seien der Oyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Adamantyl-, 1-Bicyclo(2,2,2)octyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest genannt, wobei in letzteren*die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung liegen kann. A kann ferner einen aromatischen Rest, z.B. einen monoeyclischen Arylrest wie Phenyl oder einen substituierten Phenylrest, einen bicyclischen Arylrest wie den 1- oder 2-IIaphthylrest oder einen substituierten liaphthylrest darstellen, ferner einen heterocyclischen Arylrest, der 5-10 Ringatome aufweisen kann, wie z.B. einen Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Puryl- oder Oliinolylrest, in welchem das Heteroatom in einer ι beliebigen freien Stellung befindlich sein kannj dieser Rest kann ferner in einer oder mehreren der restlichen Stellungen Substituenten tragen. . <

' ' BAD ORIGINAL ■

009840/2248 ^; " ;

Der. Rest A kann ferner, wie bereits erwähnt, weitere Substltuenten aufweisen, wie niedrige Alkylreste, z.B. Methyl,· Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, niedrige Alkoxyreste, K.B. Kethoxy,ithoxy; niedrige Allcylthioreöte, z.B. einen Ilethylnereapto- oder iithylmercaptoreat, lialorensubntituierte .niedrige '-Alkylreste, s.3. Kono-, Di- oder irifluormethyl, Mono-, Di~ odor Trichlormethyl oder die entsprechendenÄthylreste sowie die entoprechenden Bromderivate; Halogenatome "wie \ 2.B. Fluor, Brqin oder Chlor oder Ilitrocrupüen. Die Substituen·-

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ten können In allen möglichen Stellimcen vorliegen. ^

Versuche-haben ergeben, daß die Penicillinester dor Formel II mit einem einkernigen Kete3:oring und vorzugsweise Schwefel als Heteroatom die obigen 13ij;enschafteii in besonderem Maße ausübeii und daher von spesiellem Interesse sind.

Das Verfahren aur Herstellung der Verbindungen der Forineln : I, II und IIIUmfaßt eine 1. Stufe, in welcher eine Verbindung der Formeln IVa, b oder c . i

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(IV I))

'(IV c)

^R1O .^:

in denen R₁ bis Rq und B die obife Bedeutung besitzen, und R₁₀ eine unsubstituierte oder substituierte (S-NH-) Aminofnippe oder ο in en in eine Aiaino^imope überführbaren Rest v/ie eine Aaido- oder Kitrogruppe oder ein Halogen, darstellt, wobei R₁ - R_g gegebenenfalls auf Geeignete Ueise geschützt \^erden, mit einen Ester der C-Aminoponicillansüure der Formel V

/^s\ /3

II C^

H Xif.CII CI

I I I ^

O=C N CH.CCCCII₂.0.

in der η und A die obi£e Bedeutung besitzen, umgesetzt wird. In den obigen Fornein IVa, b und c und V bedeuten -CO-Y und X-NH- Reste, die miteinander unter Bildung einer -OO-KH-Brücke reagieren können. Nach der genannten Umsetzung wird, falls'JLq'

. BAD ORIGINAL·/ 009840/2248 . ' \'- .;:■"*.

■i "

eine Aminogruppe ist, der'gewünschte Penicillinester erhalten, · oder, falls R._G keine AminogruYrpe ist, wird der Rest R,q in dem so gebildeten Zwischenprodukt in einer 2. Stufe in an sich bekannter ¥eise in eine freie Aminogruppe überfährt, worauf der gewünschte Penicilliiiester gewonnen wird.

Die meisten der Ausgangsmaterialien der Porraeln IV a, b und c oder die entsprechenden Säuren, in denen Y eine Hydroxylgruppe ist, sind bekannte Verbindimgen, oder sie können ana- ·■'. ^j log wie die bekannten Verbindungen hergestellt, v/erden. Ist R..Q beispielsv/et'se eine Äiainogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, so können die Verbindungen hergestellt v/erden durch Hydrierung der entsprechend cn ώ -Aryl- oG-ej^anessigsäuren, von denen zahlreiche aus der Literatur bekannt sind, wobei dieser Reaktion gegebenenfalls der Schutz der Aminogruppe nach Ständardverfahren folgt; auch die Verbindungen der Formeln IV a, b und c, in denen R₁₀ einen in eine Aminogruppe überführbitren Rest bedeutet, sind bekannt oder können analog (| wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden..'

■'.■"_ ' /.- ■ ■ ■ ■ . . '*· _" Als Rest -GO-Y icomnit in diesen Verbindungen beispielsweise ' der Rest eines Säurehalogenids, etwa eines SäureChlorids oder -bromido, eines Anhydrids, eines gemischten Anhydrids mit einer •Alkylkohlensäure, beispielsweise Isobutylkohlensäure, einer . ' Carbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer Sulfone Lure' . in 3?rage oder ein Rest-, der durch Umsetzung der entsprechenden .

freien'Säure mit einem Carbodiimid oder lT,H^f-Carbonyl-diimidazol oder einer ähnlich reagierenden Verbindung erhalten wird. X in obiger Portal V kann ein yasserstoffatom oder ein Trialkylßilylrest sein, in welchem die Alkylgruppen jeweils nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die 1. Stufe kann in einen organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus einem derartigen Lösungsmittel und Wasser bei niedrigen Temperaturen oder schwach erhöhten Temperaturen erfolgen. Geeirn^te Lösungsmittel sind liOthylenchlorid, Chloroform, /Vthy] ac et at _r Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Äther, Xetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche inerte Lösungsmittel. Das Reaktionnprodukt v;ird in bekannter "».'eise isoliert, s.B. durch V/iederaucfällun^: oder durch 3iVitfernen des Lösungsmittels mit anschließendem Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel.

Charakteristisch für den Substituenten R^₀ in den Ausgangsmaterialien der Formeln IV a, b und c ist, daß er üur Umv/andlung in eine Aminogruppe in der 2. Verfahrensstufe befähigt ist, wobei die daoei anzuwendenen Bedingungen mild genug sind, um eine Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe oder am Lactamring au vermeiden. Der Substituent IL₀ kann insbesondere die Formel Z-IIH- besitzen, in v/elcher Z einen Benzyloxycarbottyl-i -p-Halogen-, p-Nitro- oder p-Methoxy-benzyloxycarbonylrest, einen ßjßjß-Trichloi^-äthoxycarbonyl- oder einen Allyloxy-

BAD ORIGINAL"

009840/2248 , /

carbonylrest öder einen schwefelhaltigen Rest wie z.B. einen Tritylsulfenyl- oder Arylsulfonylrest, beispielsweise einen o-lTitrophenylsulfenylrest, einen Triphenylmethylrest, einen tort. Butoxycarbonylrest oder einen durch Umsetzung der freien Aminogruppe mit einer ß-Dicarbonylverbindung wie Acetyl aceton, Aeetessigester oder Benzoylaceton unter Bildung; eines Knamins oder einer Schiff'sehen Base erhaltenen Rest darstellt. Ira allgemeinen eignet sich jede Gruppe Z₁ die durch Reduktion, milde saure Hydrolyne oder sonstige an sich bekannte milde Rcaktionsbedin£;im£en abgespalten v/erden kann, da Versuche ergaben, daß die iJster der Formeln I, II und III unter derartigen 3edincunf;en beotLlndi^· cind. Unter die Bedeutung von R.. Q fallen auch in Auinocnrwen überfiihrbare Gruppen wie die Aaidogruppe und Halo^enatone, z.B. Brom.

Liegen einer oder mehrere der Roste R₁ bis Rq als freie Hydroxylcru?X)e oder freie Aiainogruppe vor, so können diese Gruppen Gegebenenfalls während der Umsetzung auf die gleiche Weise wie R₁₀ (jeschütst werden, oder nach anderen Methoden, z.B. durch Veräthern oder Alkylieren. -

In der 2. Verfaliren»sstufe wird, falls R^₀ ein Rest der Formel Z-IIH- ist, in welchem Z einen Bensyloxycarbonyl- oder ähnlichen Rest, oder einen Tritylrest bedeutet, die Umwandlung von R₁₀ vorzugsweise durchkatalytische Ilydrierimg vorge-

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nomm«n. Diese Hydrierung erfolgt beevorzugt "bei Raumtemperatur und Normal- oder schwach erhöhtem Druck in einem nicht-reduzierbaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, Die bevorzugten Katalysatoren sind E'.lelmctallkatalysatoren ν,Ίο Pp.lladiiin oder Platin oder Raney-Hickel; jedoch können euch andere Katalysatoren verwendet v/erden. Ebenfalls kann man eine elelctrolytische Reduktion durchführen. Bedeutet Z einen β,β,β-Trichloräthyloxycarbonylrest, so wird die Reduktion mit Zink in Sssigsäure bevorzugt. Ist Z ein schwefelhaltiger Rest, ein Enamin oder · eine Schiffsche Base, so bevorzugt man eine schwach saure Hydrolyse, beispielsweise bei einem plWvert von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wässrigem Aceton. Ist Z ein tert, Butoxycarbonylrest, so eignet sich zur Entfernung dieses Restes insbesondere die Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur. Aus der Literatur bekannt ist auch die Entfernung des o-Hitrophenylsulfenylrests durch nucleophilen Angriff am Schwefelatom der Sulfenamidgruppe, wobei die besten Ausbeuten in vorliegendem Fall mit Natrium- oder Kaliumjodid, ilatriumthiosulfat, ITatriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder Kaliumthiocyanat erhalten werden. Andere SuI-fenamidreste können auf gleiche V/eise abgespalten werden, lot R₁₀ eine Asido- oder iiitrogruppe oder ein Halogenatoni, .insbesondere ein Bromatom, so können diese Gruppen in an sieh bekannter Ueioe in freie Aminogruppen überführt werden, nara-

BAD ORIGINAL 009840/2248 . ,

lieh die Azido- und die Nitrogruppe durch katalytiache Hy- · .drierung mit"Sdelmetallkatalysatoren oder mit Raney-Kickel, oder durch elektrolytische Reduktion. Das Halogen kann aminiert werden, beispielsweise mit Hexamethylentetramin.

Die Ausgangsmaterialien der Formel V können durch Behandlung der 6-Aminopenicillansäure in Form eines Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes oder Triäthylammöniumsalzes, mit einem Haiogenmethylester der 'Formel H_{1 Λ} -CHo-OCO(CH₉ ) -Λ. ' -> erhalten werden, wobei in der letztgenanten.'Formel R₁₁ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest,- beispielsvreise ein Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxyrest, .sind, während η und A die obige Bedeutung besitzen. Die .6-Aminopenicillansäure kann als »solche verwendet werden, oder die 6-AminogrUppe kann während der Veresterung geschützt werden'.. 'Zn diesem Zweck eignen sich nur Reste, die leicht entfernt werden, ohne eine Zerstörung des Lactamrings oder des Esterrestes zu verursachen; geeignete Reste dieser Art sind beispielsweise der Tripheny!methyl- und ' der Tririiethylsilylrest. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel widi Aceton, Dimethylformamid öder/* Methylenchlorid bei oder unterhalb Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhten Temperaturen. War die Aminogruppe geschützt, so kann die Entfernung der Schutzgruppe nach verschiedenen Methoden^erfolgen, beispielsweise durch Hydrierung oder neutrale oder saure Hydrolyse, die weder den ß-iLactamring, noch

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die Estergruppe angreift. Die Reaktionsprodukte der Formel V (X » H) v/erden zweckmäßig in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert, wobei man su deren Herstellung beispielsweise p-Toluolculfonsäure oder andere anorganische oder' organische Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Essigsäure, Kaleinaäure, 'weinsäure oder dergleichen verwenden kann.

Gemäß einer weiteren Ausführungsfonn v/erden Verbindungen der Formel V durch Verestern eines technisch zugänglichen Penicillins odor vorzugsweise eines Salzes davon mit einer Verbindung der obigen Formel R₁₁-CII₀-CCC(CII₉) -A unter ähnlichen wie den oben beschriebenen Bedingungen .hergestellt, worauf die Seitenkette des resultieirenden I'enicillinosters abgespalten wird, so daß man den G-Aninopc-nicillansäureester der Formel V oder ein Salz davon erhält.

Die Spaltung der Amidbindung kann gemäß einer Abwandlung des in der Belgischen Patentschrift 698 596 beschriebenen Verfahrens erfolgen, indem man den G-Acylaminopenicillansaureeoter mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebinöenden Kittels wie Chinolin oder Pyridin oder dergleichen umsetzt. Das bevorzugte Säurehalogenid ist Phosphorpentachlorid, da mit diesem Reagens die Umsetzung bei niedrigen Temperaturen erfolgen kann, wodurch die Stabilität des Zwischenprodukts, das wahrscheinlich ein Iminohalogenid ist, erhöht wird. Die Umsetzung kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt

009840/2248 . bad original

v/erden, bevorzugt werden jedoch Chloroform und liethylenchlorid.

Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit einem Überschuß eines primären Alkohols behandelt unter Bildung cine3 Iminoäthers. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hangen vom betreffenden Alkohol ab, liegen jedoch in den meisten Fällen sswischen -20 und +20?C.

Der Imirioäther v/ird nicht isoliert, sondern einer sauren Alkoholyse oder Hydrolyse unterworfen., wobei die C=N-Bindung gespo.lten wird und ncn den entsprechenden 6-Aninoponicillansüureenter der Formel V erhillt. 33n ist überraschend, duß der Lactamrinfi und die Acylo^yracühylcstcr^ruppo luiter dienen Bodinciuiijen ausreichend beständig sind. Der Jäter der 6-Aminopenicillansäure kann aus dem ?ioaktions£;emisch als solcher odor in Form eines Salses rait einer anorganischen oder organischen Saure, beispielsweise in Form des Hydrochloride oder TosyXats, in konventioneller Weise isoliert werden.

Die in der 1. Verfahrensßtufe c^e^ilueten Penicillinester der folgenden Formeln YI a, b und c (Rj₀^

RAD

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R₂

OH. COlIH. CIi CH

I I I

CK,

CO

Il

10

(VI a)

Ii CII. COOCII₂.0. CO ( CH₂) -A

C-I-COiIH.CH

/⁸S

CH C

(VI

C:i

CO

JII. COOCII₂.0. CO(CH₂ )_n-A

^l1O

CJU

■cii.coim.cii

,Oil CII C \

I I I

CO — 'II CIi. COOCI

CIi.C00CII₂.0.C0(CH₂)_n-A

10

in denen R₁ bis R^₀, η und A die obi^e Bedeutung besitzen, stellen interessante Zv/ischenprodukte im Ralunen vorliegender. Erfindung dar. Diene Zv/ischenprodulcte können auch durch Umsetzen eines ß-R₁₀-sub8tituierten Penicillinderivats der Formeln VII a, b oder c

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009840/22A8

JGH-.

■ CO

CH

If

ΟΗ.σοοϊ'

(VII a)

II.CO.HII. CII

J.

it

10

¹H

Γ η»

Oil.COOY¹

(VII b)

ϊ Λ,~._Ύ

CJL

10

CK

.IT

Njil,

H.COOi♦

(VII c)

wobei in den obigen Formeln ft. - R._Q die oben genannte Bedeutung besitzen und Y¹ Wasserstoff oder ein Kation, .bei~ spielßweise ein Alkalimetallkation oder eine teri, Ammoniumgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII: X¹OII₂OOO(GH₂) -A erhalten werden,'in der η und A die obige Bedeutung besitzen, während X¹ ein Halogenatom, voraugsv/eise Chlor oder Brom, einen Acyldxyrest mit 1 - 1.6 '

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BAD ORDINAL

Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonyloxyrest oder Arylsulfonyloxyrest darstellt. Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verb indungen sind Ester der ß-IL ,-.-substituierten Penicilline der Formeln VI a, b und c. Ist R^₀ e*ine 1TH_O-Gruppe, so geben die Formeln VI a, b und c die erfindungogemäß angestrebten Verbindungen an, während, wenn ILq eine andere Bedeutung gemäß obiger Definition besitzt, die Formeln VI a, b und c die bereits erwähnten Zwischenprodukte darstellen.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln VII a, b und c, in welchen ILq keine Aminogruppe ist, sind als Zwischenprodukte der Synthese der ß-Amino-penicilline bekannt. Sie existieren in zwei epiitieren Formen. Geht man im erfindungsgemäßen Verfahren von den D- oder L-Spimeren aus, so werden auch die entsprechenden epimeren Formen der Produkte gebildet. Aus einem Epinieren&emisch hingegen v/ird auch ein ep.imeres Produktgemisch erhalten. Dieses Gemisch kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation zerlegt werden.

Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Fqrmein VII a, b und c sind bekannt und umfassen beispielsweise die Umsetzung zwischen einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formeln IV a, b oder c und der 6-Aminopenicillansäure, in v/elcher die Aminogruppe frei oder substituiert sein kann, beispielsweise durch einen Triraetliylsilylrest.

00 9840/224

Die Ausgangsverbindungen der Porrael VIII sind bekannt und können nach Stondardverfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen erhalten v/erden. .

Von diesen Verfahren sei die Umsetsun^· eines Säurehalogenids mit Paraformaldehyd (siehe z.B. J.A.G.S. ££, 660 (1921) oder die Halogenierung von Hethylestern (siehe s.B. Acta Chem. Scand. £0, 1273 (1966) und dort zitierte Literatur)

erwähnt. M

Die Umsetzung der Verbindungen der Pormeln VII a, b und c mit Verbindungen der Pormeln VIII kann bei oder unterhalb Raumtemperatur oder unter £^cliiwlcim aJrwIirraem bis »um Siedepunkt des LösunGsmittels, je nach tier ITatür der Recto Y' und X', erfolgen. Dabei kann man mit verschiedenen organischen 3jüeungsiiiitteln oder Gemischen derartiger Lösungsmittel mit Uacser arbeiten, beispielsweise wit Aceton, JDioxan, Tetrahydrofuran, Tiethj^rlenchlorid oder Dirnetiiylformamid, Die Reaktionsprodukte ^ sind kristalline oder ölige Produkte, die in der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden können. Durch wiederholte Ausfälluni; können die öligen Produkte in kristalline oder amorphe Substanzen überführt werden.

Die Polgestufe (VI--^ I), in welcher die Gruppe R_1n in eine Amino ■**-. .- . **^

gruppe überführt wird, ist oben bereits beschrieben.

BAD -009840/2248

Beispiel 1'
Pivaloylox.vnethyl-6-arqinopenicillanat

(a) Aus 6-Aminopenicillanstiure,

Zu einer Suspension von 0,25 hol G-Aminopenicillansfciure in 250 ml Dimethylformamid werden 0,35'Hol Triäthylamin auge- . geben und nach 1/2stündisem Rühren 0,5 Hol Chlormethyl-pivar lat. Nach 4Btiindigem Rühren hei 26 - 28°C wird das Gemisch mit 750 ml Äthylacetat verdünnt. Der niederschlag aus Triüthylamin-Hydrochlorid wird abfiltriert, das Piltrat wird viermal mit 250 ml Wasser gewaschen, um größere Kengen an Dimethylformamid und nicht uin^esetster ß-Aiainopenicillansäure zu entfernen. Die organische Schicht wird getrocknet und bei vermindertem Druck (Badtemperatur ca. 35⁰C) auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt. Bei der Behandlung der lösung, dos rohen Esters unter Rühren mit 0,5-molarer Lösung von p-Toluolsulfonsäure in 450 ml Allylacetat bei 25°0 fällt das kristalline p-Toluolsulfonat aus, das abfiltriert, mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen und anschließend getrocknet v/ird, wobei man 101,2 g (80 fS) farbloser !Tadeln von Schmelzpunkt I40 - 149°C (Sersetzung) erhält. Beim Um- . kristallisieren auo Kethanol-Äthylacetat wird eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 150 - 151°C (Zersetzung) erhalten: QÜj) = ⁺ 133^'ieOH); IR (KBr) 1795 (ß-Lactain) und

00984 0/2248 BADORiGlNAL

;, ; :;2Q1298O■■'

cm*¹ (Sster)} KMR (CDCl^) 1,17 Cs, 9 K₉. C(CH₃>₅), 133 und 1,44 (2s, S.H, .C(GHj)₂), 4,45 (s, 1 H, CH-3), 4,98 und 5,40 (2 d, JH cps, 2 H, CH-5 und CH-G), 5,72und 5,S3 ppm (AB a,-J=5,5 cps, 2 H,

Analyse: Berechnet für C₂^IL^₂°g^S2^: °^: 5.0■_, 1SJ H: 6,01;

Mj 5'*57; S; 12,76. Gefunden: Ci 50,08; E: 6,0Jf U: 5,55» S:12,82.

Bei Zusatz von 1 n-Salzsäure in Isopropanol unter Rühren zu einer Lösung des rohen β-Äiainopenicillansliure-pivaloyloxymethylesters in Äthylacetat erhält man ein kristallines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 156 - 160⁰C (2ersetsung), loCij) = + 183° (0,1 n-IIÖl). .

Analyse: Berechnet für C₁₄II₀₅Cl iT₂0 S; C: 45,04; H:6,32;

• Cl: 9,66; H: 7*63; S: 8,74.

Gefunden: C': 45,60; H: 6,39; Cl: 9,76? H:7,54; .S: 8,83. ""' -;■ '

b) Aus Pivaloyloxymethyl-benzylpenicillinat Λ

Zu einer Lösung von 0,16 KoI Phosphorpentachlorid in 320 ml trockenen, alkoholfreien Chloroforms wurden.0,3! ϊίοΐ Chinolin "Unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde auf -1O⁰C abgekühlt, .· ·'_ dann wurden 6,14 Mol Pivaloyloxyraethyl-benzylpenicillinat ■ ..'·."

0 0§840/2248

	ί	• ·. ν
		..'. Ί
BAD	ORIGINAL	A1; ·;·,«■. *i

zugegeben. Nach 15mintitlgem Rühren bei -1O⁰C wurden 105 ml n-Propanol im Verlauf von 5 Hinuten bei 5 - 10⁰C zugegeben· Dann wurde die Temperatur weitere 15"Kinuten bei -1O⁰C gehalten, danach wurde eine Lösung von 50 g Natriumchlorid in 220 ml V/asser unter heftigen Rühren zugesetzt. Dabei stieg die Temperatur auf 0⁰C an. Nach Zugabe von 450 ml loichtbenzin wurde die lösung mit Kristallen aus einer früheren Herstellung angeimpft, und nach ICminütigem Rühren wurden weitere

fe 500 ml Leichtbenzin im Verlauf von 5-10 Minuten zugegeben. Dann wurde noch 15 Kinuten lang bei O⁰C gerührt, danach wurde die wässrige Phase abgetrennt und der Niederschlag in der organischen Phase wurde gesammelt. Dor Filterkuchen wurde in einem Gemisch aus 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und 10 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit gesättigter wässriger Hatriumchloridlüsung und dann mit Äther gewaschen, wobei man 52,4 g des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung er-

Wk hielt; toQ_D - + 161° (0,1/lICl). Abgesehen von einem Natriumchloridgehart v/ar das Produkt rein; es konnte ohne v/eitere Reinigung in der nächsten Acylierungsstufe eingesetzt werden.

Das Ausgangsmaterial kann v/ie folgt hergestellt werden: , Pivaloylopiymethyl-benzylOenicillinat

Zu einer Suspension von 19»0 g Kaliumbenzylpenicillanat in 200 ml Aceton wurden 8,3 ml Chlormethylpivalat zugegeben,

9840/2248 baö original:.

^: "■' ;,; ■ ' · . ^: '■■ 20129B0; ^:S

danach wurde eine Lösung von 1,25 β natriumiodid in 5 ml Wasser fcugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Std. lang am Rückfluß gekocht, Wach dem Abkühlen wurde das Kaliumchlorid'.abfiltriert.. Durch Zusatz von Wasser zum Filtrat wurde die gewünschte Verbindimg in Form eines farblosen kristallinen Produkts, vom-· Schmelzpunkt 11^4 - 115⁰G erhalten.

Analyse: Bereclmet für ^C22^H28^2°6^S:

^; Cs 58,91} Hi 6,3Oj N: 6,24.

- , ■■■=■ ■ . -.: ■■■■ -.. '■ .■-:

Gefunden! 0: 58,82j II; 6,33» H: 6,28. ,,

⁰:+ 256° (o=li Methanol). '. -''

Das DUnnschichtenchr0nat0crar.ua auf ■ Silicacel (Herck I geigte das Vorliegen eines reinen Produkts an.

H^ s 0,45 (Oyclohexan-Äihylacctatj 1+1) R_f ss 0,86 (Butanol-AthoJiol-HgOj 4+1+1)

Analog der Iiei^vstellung ties. Pivaloyloxyrndthyl-ö-aminopenicilla- a

nats (Verfahren ä) .wurdeiv. folgende-"Acyloxymethylester der 6·^ Aminopenicillansäure aus dieser SlVure-und den entsprechenden"

Chlorinetliylestern hergestellt ϊ

"Acetoxymethyl-ö-aminopenicillanat - erhalten als kristallines p-Toluolfulsonat, P. 147 - 148⁰C. (Zersetsung),

Ju> +^33° (MeOII). \ - " ' '.

098 40/22 48 bad

. 201

Analyse: Berechnet für C₁₈H₂^N₂O₈S₂:

0: 46,95; H: 5,25; N:6,08j S:13,92. Gefunden: C: 46,84; H: 5,17; N: 5,86; S: 15,79. '·

Propionyloxymethyl-ö-aminopenicillanat. - erhalten als kristallinds p-Toluolsulfonat, F. 135 - 136°C (Zers.),^]^= + 128° (MeOH).

Analyse: Berechnet für O₁QH₂₆N₂O₈S₂: C: 48,09? H: 5,52:

H: 5,90; S: 13,51. \".\ ■

Gefunden: C: 48,03; H: 5,70; N: 5,84; S: 13,55· -

iso-Butryloxyraethyl-ö-aminopenicillanat - erhalten als kristallines p-Toluolsulfonat, F. 132 - 133⁰C (Zersetzung), M₀ = + 133° (MeOH).

Analyse: Berechnet für °20^II28^Ii2°8^S2^{: C:} 4?»¹⁶» ^H: 5,78;

N: 5,75; S: 13,13. Gefunden: C: 49,39; H: 5,81; N: 5,59; S: 12,96.

Valeryloxymethyl-e-aminopenicillanat - erhalten als kristallines p-Toluolsulfonat, F. 131 - 132⁰C. (Zersetzung)", ' · '_,, = + 126° (HeOK). . · ■ //·

Analyse: Berechnet für C₂₁ H~q1I₂O_qS₂ί C: 50,18;

■ H: 6,01; N: 5,57; S: 12»76. ./■.:.■; Gefunden: C: 50,20; H: 6,06; If: 5,44; S:12,78.', ■

00984Ό/22Λ8 '; ν . '■''/? .' o:i'i.

BAD ORIGINAL

• oC»-Xtliyl~n-lmtyrylo:i:ymGthyl-6-aminopenicillanat - erhalten ^:

• -

als kristallines p-Toluolsiilf onat, F. 139 - 14O⁰G. (Zers.), (_Me0II)_# - .

Analyse: Berechnet für C₂ 2^2-12 ^8^2^: '

0:51,14; H:6,24; H:5,42; &:1.2,41 Gefunden: C: 51,09; H: 6,18; N: 5,49; S:12,46.

BenzoyloxyBiethyl-6-aminopenicillanat - erhalten als kristallines p-Toluolsulfonat, F.. 143 - 144⁰O. (Zers.) - \ " ;.. = + 121° (MeOH). ' ...

Analyse: Berechnet für 02.-112^IT₂Op₁S₂:

G: 52,86; H:5,02; H:5,36; 3: 12,27. ■

Gefunden: G:52,5O.; II: 5,04; H:5,29; S:12,41.

Beispiel 2 ; '

?/·!--!)(-)»-ß-aifiinö- c^jf-phenyläthylpenicillinat

Hydrochlorid t ■ ... * ..

2,52 g des p-Toluolsulfonats von Pivaloyloxymethyl-6-aininopenicillanat v/urden unter heftigem Rühren zu einem, Gemisch von 35 ml einer 0,2-molaren wässrigen Kaliumbicarbonatlosung ;' unä 70 ml Äthylacetat zugegeben. Die Schichten vnirden getrennt,

η ή ο ρ /η /··> ο L β-^:

Die wässrige Phase wurde mit 35 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml eingeengt.

Zu dieser lösung des Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanats wurden 1 ml Wasser, 0,63 g Natriumbicarbonat und 1,21 g D(~)-ß-Amino-cC-phenylpropionylchloridhydrochlorid bei O⁰O unter Rühren zugesetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch durch "Dicalite" filtriert, das Filter vrarde mit 50 ml Äthylacetat: Wasser (98:2) und 50 ml "wasser gewaschen und die '.Jas chlö sung wurde mit dem FiI-trat vereinigt. Dann wurde der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zusatz von 0,5 n~8alzsäure unter Rühren auf 2,5 eingestellt, die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 25 ml Vasser rückextrahiert (pH 2,5). Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden gefriergetrocknet, wobei man 2,56 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen amorphen Pulvers erhielt, das mit dem Hydrochlorid der ß-Amino- <)C-phenylpropionsäure und anorganischem Salz verunreinigt war. Zur Entfernung dieser Verunreinigungen wurde das gefrierge-** trocknete Produkt in 50 ml Yfasser gelöst. Dann wurden unter / Rühren 50 ml Äthylacetat und 15 ml gesättigte wässrige ITatriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Nach Extraktion der wässrigen Schicht mit 25

.■'■■■.·■ --.·,■ "..·.· ßAD.;.ÖR!G!.NAL

009840/22A8 V .' ' ';;';. :· :

■'..■ ' 20129 8 Q .·.;',■ '

* 1 tr·

Äthylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen rait Wasser neutral gewaschen und mit 75 ml Äther verdünnt. Zu der resultierenden Lösung wurden 75 ml Wasser zugesetzt, dann wurde der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von 0,5 n-Salssäure unter Rühren auf 2,5 eingestellt. Nach Schichtentrennung wurde die wässrige Schicht gefriergetrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen amorphen Pulvers von 99 #Lger Reinheit (jodometrisch bestimmt) erhielt.

I.R. (KBr): 1785 - 1780 (f3-Lactarn), 1760 (Boter) und 1775 era"¹ (Amid).

HJI.R. (H₂O): Signale beil= 7,41 (s, 5 II, arom. CII), 5,85 und 5,70 (AE c«, J=7 cps, 2 H₁ OCn₂O), 5,49 (s, 2 II, CII-5 und CH-6), 4,53 (s, 1 H, CII-3), 4,17 (H, 1 H, C₆H₅CIlK 3,53 (m, 2 H, CIICH₂II), 1,36 und 1,30 (2 s, 6 11, C(CIk)₂), und 1,10 (s, 9 H, C(CILK) ppm. Als äußere Bezugssubstanz wurde THS verwendet.

Ersetst man in obigem Verfahren das D(-)-ß-AminO-c*»-phcnyl- * propionylchlorid-hydrochlorid durch

ß-Ämino-gC- ( 3-chlorphenyl J-propionylchlorid-hydrochlorid, ß-Aiivino-^r(4-chlorphenyl)-propion3'lchlorid-hydrochlorid, .

ß-Araino-^(r (2-mothoxyphenyl)-propiony lchlorid-hydrochlorid, ß-Aiaino-<^r( 4-raethoxyphenylj-propionylchlorid-hydro Chlorid,

009840/2248 . bad

¹ - 28 - ' ■".··..■■ ;·■:■

3,4-dimethylphenyl)-propionylchlorid-hydrochlorid, ß-Amino-qG-(2,4-dimethylphenyl)-propionylchlorid-hydroehlorid, · so v/erden folgende Penicillinester erhalten:

Pivaloyloxymetiiji-l-B-araino-oG-Cp-chlorphenylJ-athylpenicillinat, Pivaloyloxymethyl-ß-amino-t^-(4-chlorphenyl)-räthylpenicillinat, Pivaloyloxymethyl-ß-ainino-t/y-(2-metliQxyphGnyl).-äthylpenicillinat, Pivaloyloj:ymethyl-ß-araino-o(r (4-nieth&3cyphenyl)-äthylpenicillinat, Pivaloyloxymethyl-ß-amino-oCr(3,4-dimethylphenyl)-äthylpenicillinat und

Pivaloyloxyjaethyl-ß-ainino-^-(2_l4-diraetliylphenyl)-Uthylpenic.illinat, sämtliche in Form ihrer Hydrochloride.

BelsT-'iel 3

PiVjftJ.oyloyynif;thyl-I)(~)-ß-r^ Ilydrooiilprid

Zu einer Lösung von 2,99 β D(-)-li-Carbol>enzo3::y-ß-amino--'C£- phonylpropionsäure in 75 ml Äthylacetat λ-airden 1,4 ml Triäthylamin, 1 Tropfen li-Hethylßiorpholin und 1,39 ml Chloraraeisen3äureisol)utylester be^ -1C⁰C unter Rühren zugesetzt. *_fc , Sofort schied sich Kaliumchlorid ab, und das Gemisch^wurde 6 Kin. lang bei -16⁰C gehalten. Zu der so erhaltenen lösung des gemischten Anhydride wurde eine eiskalte Lösung von Pivaloyloxymethyl-ß-aminopenicillanat, hergestellt aus 5,02 g .' des p-Toluolsulfonats dieser Verbindung nach dem Verfahren .

009840/2248 ·

BAD ORIGIMÄL

von Beispiel 2, in 75 ml Äthyläcetat zugesetzt. Während der . Zugabe der S-AminopenicillanesterlÖsung smräE unter Rühren wurde die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen -14 und -16⁰C gehalten. Dann wurde das Kühlbad entfernt und es wurde. ■' noch gerührt, bis die Temperatur des Reaktionsgemischs auf 1O⁰C angestiegen war.(ca* 40 Min.). Dann wurde das Gemisch ■ filtriert und mit 25 ml 0,5-mölarer'wässriger Natriurnbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen. Zu der Lösung des rohen DC-J-K-Carbobenzoxy-ß-amino-oO-phenyläthylpenicillinats in ca, 150 ml Äthylacetat* die sich in einem 500 ml-Yierhalskolben befand, welcher mit Rührer, Gaseinleiihmgsrohr, Gasaustritt, einer Glas-CalomelelektiOde und einer durch automatischen Titrator gesteuerten Bürette versehen.war, wurden 100 ml Wasser und 5 g 10biger Palladium-Kohle-Katalysator . ■ zugegeben. Das System wurde mit Stickstoff durchspült, dann wurde ein Viasserstoffstrom unter Rühren durch die Suspension geleitet, wobei der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zusatz von 0,5 n-SalZsäure durch den automatischen Titrator bei 2,5 gehalten wurde. Sobald der Ivasserstoffverbrauch aufgehört hatte, vairde der Ko3-ben mit Stickstoff durchspült, bis sümtlicher Wasserstoff entfernt war, dann wurde der Katalysator ■■ abfiltriert. Die SGhichten des Filtrats wurden getrennt, die organische Phase wurde mit 50. .ial Wasser (pH2,5) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 25 ml Äther gewaschen und danngefriergetrocknet _t wobei man die gewünschte ■

²⁰¹²⁹⁸°

Verbindung in Form eines farblosen amorphen Pulvers von

9O$Lger Reinheit (jodometrisch bestimmt) erhielt; Gx-J^⁰ = + 183° (c = 0,5 in H₂O). '

Durch IR-Spektrum und die Daten des Dünnschichtenchromatogramms wurde nachgewiesen, daß das Produkt mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch war.

Beispiel 4 -ß.-amino-pO-(1-naphthyl)-äthylpenicillinat-

hydrochlorid

Eine Lösung von Acetoxymethyl-G-arninopenicillanat in 50 ml Äthylaeetat wurde aus*2,50 -g dec p-Toluolsulfonats auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise hergestellt. Bei O⁰C wurden 1 ml Wasser, 0,63 β festes llatrrumMcarbonat und D,L-ß-Ajnino-OG-(1-naphthyl)-propionylchlorid unter Rühren zugesetzt. Haßh 2stündisem Rühren bei O⁰C λ/urde das Gemisch durch "Dicalite" filtriert, das klare Piltrat \mrde im Vakuum eingedampft, Der gelbliche Rückstand wurdo in 25 nil Isopropanol gelöst und durch Zusatz von 50 ml Äther wieder ausgefällt, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen amorphen Pulvere erhielt, welches in Wasser leicht löslich war.

BAD ORIGINAL

009840/22.48 /

. . 2Ö12980

Beispiel 5

Bongoylox.^rrnotliyl~ß-amino-pG--(2-thignyl)--äth.ylpen.icillinat, Hydrochloric!

ilnalog der Herstellung des Pivaloyloxyiaethyl-G-aminopenicillanats (siehe Beispiel 2) wurde eine Lösung von Bensoyloxymethyl-G-aininopenicillinat in 150 ml Äthylacetat aus 7_f84 β des p-Toluolsiilfonats der obigen Verbindung hergestellt. Bei O⁰O wurden 3 ml Wasser, 1*09 g Hatriuinbicarbonat und 4»07 g D,It-ß-Amino-pk-(2-tliienyl)-propionylclilorid-hj'-drochrorid unter Rühren BUgegebcn.

Sodann wurde noch 3 Stunden .lang bei O⁰C gerührt.. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde nitriert und da3 klareFiI-trat wurde im Vakuum eingedampft. Der farbloso Rückstand wurde aus Isopropanol-Xther wieder gefällt, auf einem Filter gesammelt und mit Isopropanol-Äthcr {iewaschon, v/obei man die gewünschte Verbindung erhielt.

Beispiel 6 ».

Pivo-loylo^ymethyl-I). L-ß-ainino-p(y- (4-hyriroxyphenyl_;).-Uthylpenicillinat

Ca) Kin Gemisch aus 20 g D,L-B-Aiaino-oO-(4-methoxyphenylX -pro-

O098A0/22A8 .- . bad original

pionsäitre (hergestellt wie in J. Org. Chem. £6, (1961) 4062 beschrieben) und 220 ml 48?oiger wässriger Bromwasöerstoffsaure wurde in Stickstoffatmosphäre 155 Minuten lang am Rück-' fluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, dann wurden dem so erhaltenen kristallinen Rückstand 200 ml Wasser zugesetzt und die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingedampft, 'wobei eine Kristallmasse erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurden 100 ml gesättigte wässrige Hat riumac et at lösung zugesetzt, dann wurden 17»4 g '. der Aminosäure abfiltriert, !fach dem Umkristallisieren des Produkts aus Wasser und anschließendem Wnsohen der Kristalle mit Wasser, Äthanol und Äther erhielt man D,L-ß-Amino-0&-(4~ hydroxyphenyl)-propionsäure in Form des Hemihydrate, Schmelapunkt 242 - 244⁰O (Sersetzung).

(b) Zii einer Suspension von 1,90 g dieses Hemihydrate in 25 m V/asser wurden unter Rühren 5 ml 2 n-!!atronlauge zugesetzt, dann wurde die so erhaltene klare lösung auf O⁰C abgekühlt. Sodann wurden 10 ml 2 n-liatronlauge und danach 4,26 ml Carbobenzyloxychlorid unter Rühren augegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe zwischen 0 und 5°C gehalten wurde. Nach 1 stündigem Rühren bei niedriger Temperatur wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 η-Natronlauge auf 10 eingestellt. Die so erhaltene Suspension wurde dann dreimal mit jeweils 100 ml Äther ex-

009840/2248 bad original

■ ■ — β'* ■

trahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat versetzt. Unter Rühren wurde dann der pH-Wert der wässrigen Sia Phase des Gemisehs durch Zusatz von 4 ·^η"* 'Salzsäure auf 2_fO eingestellt,

!lach Abtrennen der organischen Schicht wurde die wässrige Phase mit weiteren IOD ml Xtliylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden.mit YJasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Λ Rückstand erhielt, aus welchem die gewünschte Verbindung langsam kristallisierte. Das kristalline Produkt wurde in 25 ml Xther unter Rühren suspendiert und dann abfiltriert, v/bbei 3.|69^-"g OjH-Dibenzyloxyearbonyl-DjL^JS'-amino- -(4-hydroxyphenyl)^propionsäure vom Schmelzpunkt 133 - 1/34⁰C erhalten v/urden,

(c) Zu einer Lösung von 4»50 g OjH-Dibenzyloxycarbonyl-DjIi-ßamino-^-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure und 1,42 -ml (Driäthyl- m amin in 80 ml Xthylacetat wurden langsam 1,4 ml Ciilorameisensäureisobutylester bei -1O⁰C unter Rühren zugetropft. Das Iriäthylaiiiin^Hydrochlorid schied sich ab, und das Gemisch ^Ä wurde 4 Hinuten lang bei niedriger Temperatur gehalten. Dann wurde eine eisklalte Lösung von Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat in 40 ml Äthylacetat (hergestellt aus *>»02 g ;

*■--.. ,■" it ■ ' ■■■-■'■.·■. ·'■-"; des kristallinen p-Toluolsulfonats) unter Rühren zugesetzt.:<

Während der Zugabe und dann noch 10 Minuten lang wurde das.. ·

Gemisch bei -10 bis -5⁰G gehalten. Nach Entfernen des Kühlbades und 1/2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das

. natriujB-Gemisch zweimal mit ^e 15 ml 0,5-molarer wässriger Jicarbonatlösung extrahiert und mit Wasser neutral gewaschen. Die so erhaltene Lösung des rohen Pivaloyloxymethyl-OjN-dibenzyloxycarbonyl-D,l-ß-p.mino-oO-(4-hydroxyphenyl)-Uthylpenicillinats in ca, 120 ml Äthylacetat wurde in einen mit Rührer, Gaseinleitungsrohr, Gar.aus tritt sr ohr, Glas-Calomel-Klektrode und durch automatischen l'itrator gesteuerter Bürette versehenen 500 ml-Vierhalskolben gegeben. Dann wurden 100 ml Wasser und 6 g 1C^igor Palladium-Kohle-Kataly3ator zugegeben und das System wurde mit Stickstoff durchspült. Sodann wurde ein Wasserstoffstrom unter Rühren durch die Suspension geleitet, wobei der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zusatz von 0,5 n-.Salzsäure aus dem automatischen Titrator bei 2,5 gehalten vmrde. Sobald der Verbrauch an Säure aufhörte, wurde der Kolben mit Stickstoff durchspült, bis sämtlicher Wasserstoff entfernt war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und vom PiI-trat vmrde die wässrige Phase abgetrennt. Der organischen Schicht wurden 100 ml Äther and 100 ml Wasser zugesetzt, darin wurde der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zusatz von 0,5 Salzsäure unter Rühren auf 2,5 eingestellt und die v/ässrige Schicht wurde abgetrennt. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 40 ml Äther gewaschen und gefriergetrocknet, wobei man 2,63 g des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung

■ ■' "'■-'·, ■'■"' ⁱ · ' 0 0 9840/224 8

in Form eines farblosen amorphen Produkts von seliger Rein heit erhielt.

Beispiel 7 Uthylp.enic i-llinat.

(a) Ein Strom von Salzsäuregas vmrde durch eine Suspension .-■ axis 1,90 g D, L-ß-Aniino-oC-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure-' heniihydrat in 40 ml Sssicsäure 5 Kin. lane unter Rühren hindurchseleitet. Aus der hierbei sofort erhaltenen klaren-Lösung kristallisierte das Ilydrochlorid des Ausgancsnaterials ans. Dann wurde eine Lösimg von 0,96 nl Sulfurylchlorid in 10. ml 33sslcnlture unter Rühren in. die Suspension eingetropft, v/obei während der 10minüti£ten Zugabe die Temperatur bei 26 — 28⁰C gehalten wurde. Die dabei erhaltene klare Lösung wurde 50 Minuten lang gerührt, dann wurden 100 ml Äther zugesetzt, und sodarji kristallisierte ein farbloses Produkt aus dem Gemisch aus. Nach 1 Cminütigein Rühren und Kühlen wurden" die Kristalle abfiltriert, mit Äiher gewaschen Und getrocknet. .. Das so erhaltene Produkt wurde in 20 ml 1 η-Salzsäure aufgenommen^ dann wurde filtriert und der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zusatz von 25/Jigem wässrigem Ammoniak unter Rühren auf 5,0 eingestellt. Das Geaiisch \nirde abgekülilt luid die sich abscheidende D_tL-ß-Amino-^0-(3-chlor-4-hydro:cyphenyl)-

009840/1^^8.Γ-";-V. · ".. ·

ßAD ORIGINAL.

• ;;.:. .---ν ■ 2ö.i2980 >;-,

propionsäure wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 1,76 g dieser Säure vom Schmelzpunkt 231 - 232⁰C (Zersetzung) erhielt.

(b) Zu einer Suspension von 2,16 g D,L-ß~Amino-p6-(3-c}\lor-4-hydroxyphenyl)-propionsäure in 25 ml Wasser wurden unter Rühren 15 ml 2 n-Iiatronlauge und 4126 ml Carbobenzyloxychlorid bei O⁰C zugegeben. Nach Istündigera Rühren bei dieser · niedrigen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 6 (b) aufgearbeitet, wobei,man 3»02 g D,L-ß-Benzyl4xycarbonylamino-(^r(3-chlor-4-hydfoxyphenyl)-propionsäure in Form eines farblosen Gummis erhielt.

(c) Eine Lösung von 2,62 g D,L-ß-Benzyloxycarbonylamino-ot-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-propionsäure und 1,05 ml Triäthylamin in 60 ml Äthylacetat wurde auf -10⁰C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren 1,05 ml Chloressigsäureisobutylester zugesetzt und das Geraisch wurde 4 Min. lang bei -1O⁰C gehalten. Dann wi.rde eine eiskalte lösung von Pivaloyloxymethyl-6-arainopenicillanrt (hergestellt aus 3»77 C des kristallinen p-Toluolsulfonats). ** in 30 ml Äthylacetat unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur des Gemische während der Acylierung zwischen -10 und -5⁰C gehalten wurde, Nach weiterem lOniinütigem Rühren bei ;· W

niedriger Temperatur, dann 40 Kin. lang ohne äußere Kühlung," ^;-.. ■■ · ■'· ". '· ' -. · '■■%'■'

■; wurde das Gemisch zweimal mit je 10 ml 0,5-inolarer wässriger \:\

BAD ORiGIMAL

;..;v.v , Q-1238o·;:.-{

lTatriumbicarbonatlösung extrahiert, dann mit Wasser neutral gewaschen. Zu der Losung des rohen Pivaloyloxyniethyl-DjL-ßbenzyloxycartionylamino-ü^-i^-chlor-'^hydroxyphenylj-äthylpenicillinatß in Äthylacetat wurden 100 ml Wasser und 4»5 g 10biger Palladium-Kohle-Katalysator■ gegeben, dann wurde das Gemisch wie in Beispiel 6 (c) beschrieben hydriert. Sobald die' Umsetzung beendet war, wurde.der Katalysator abfiltriert und das Piltrat γ/urde wie in Beispiel 6 (c) besclirieben aufge- . " ■ arbeitet■♦Hach dem Gefriertrocknen der wässrigen Phase er- ·. .. ■ hielt man dabei 2,2 g des Hydroclilorids der gewünschten Ver- bindung in Form eines farblosen amorphen Pulvers von 82^iger Reinheit. ''■

Beispiel 8 ·

nat. , : ■ ;■";-·

(a) 15 g Β,Ι-ß-Amino-^-phehylpropionsäiire (hergestellt v/ie in Ann. 614, (1958) 167 beschrieben) wurden bei 5 - 1Q⁰C . ' ^:\ mit einem Gemisch aus 16 ml lionzentrierter Schwefelsäure und, 12 ml rauchender Salpetersäure nitriert, wobei man die D,lr-ß-" Amino-^-(5-nitrophenyl)-propionsäure erhielt. Bei der.Hy- 1 \i ^:, • drierung einer lösung des ITatriumsalzes. dieser Verbindung. < .;J :' (^12 g) in 160 ml Wasser über'1,2 g 10bigem Pälladium-köiae-^·λ^;,_? Katalysator bei Raumtemperatur und Kormaldruck erhielt

-·':■■·■.,-■'■-■■

die D,Ir-ß-Amino-oO-(3-aminop*hcnyl)-propionsäure·

(b) Beim Behandeln von 1,8 g dieser Aminosäure in eiskalter verdünnter v/ässriger Alkalilösung mit 4»26 ml Carbobensyloxychlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 (b) wird die lI,lI-Mbenzyloxyearbonyl-I),L-ß-amino-Q&-(3-arainophenyl)-propionsäure in Form eines gelblichen Öls erhalten,

• ■ V- ...V

(c) 3,36 G der so geschützten Aminosäure wurden mit Pivaloyloxymethyl-6-aininopenicillanat analog der Arbeitsweise von Beispiel 6 (c) gekuppelt, wobei man eine Lösung des rohen Pivaloylorymethyl-iT, li-dibensylo-xycarbonyl-D, Ir-ß-amino-oO- ( 3-ajninophenyl)-äthylpenicillinats in Äthylacetat erhielt. Bei der katalytischen Hydrogenolyse dieses ?enicilline.'3ters v/ie in Beispiel 6 (c) beschrieben und entsprechender Aufarbeitung erhielt man 2,14-g des Dihydroclilorids des gewünschten Di-

φ aminopenicillineoters in Porm eines blassgelben amorphen Pulvers von 76$Lger Reinheit.

Beispiel 9 , · ".'-.;.",-PivaloyloχyIaethyl-ß-aI^^iΓ.o-Q(J-^phem^rläth.γlpenlcil·linat ^f

(a) 7,06 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Suspension von ·■ 7 »09 g 6-Aminopenicillansäure in 60 ml Wasser unter Rühren ^

. · ν"..· ;BAD ÖQ98/^Γν"¹'*'^β VV ·'-;'..

-. 39 -

zugegeben. Die so erhaltene klare lösung wurde mit 15 Aceton verdünnt und auf 5⁰C abgekühlt. Dann wurde eine lösung von 6,71 g ß-Azido-flG-phenylpropionylchloria in 15 ml Aceton unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur während der Acylierung zwischen 5 und 10⁰O gehalten wurde. Nach weiterem 40roittÜtigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zweimal mit 25 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, dann wurden 50 ml Äther zugegeben und der

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pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zusatz von 2n-Salzsäure unter Rühren auf 2,5 eingestellt.- Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde mit 50 ml Äther , rückextrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte wurden zweimal mit 10 ml'Wasser Gewaschen. Zu dieser organischen Lösung wurden 80 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zugabe von 2-molarer wässriger Kaliumbicarbonatlösung unter Rühren auf 6,5 eingestellt. Sie wässrige Phase wurde dann abgetrennt, mit 20 ml Äther gewaschen und gefriergetrocknet, wobei man 9»58 g Kalium-ßaiiido-pO-pehenyläthylpenicillinat von 98^i-ger Reinheit erhielt, ν ... \

' Das im obigen Verfahren verwendete ß-Azido-eC-phenylpropionylchlorid wurde aus der entsprechenden Säure und Thionylchlorid durch Kochen einer Lösung äquimolarer Mengen der beiden Ter-^;..^:;^;;

; 2012880 ^ ^Φ

bindungen in Benzol während 1 Std., und Eindampfen des Gemischs im Vakuum zur Trockene erhalten, Die ß-Azido-0(rPhenylpropionaäure war aus der ß-Brom-o6-phenylpropionsäure nach der Arbeitsweise der Belgischen Patentschrift 641 516 hergestellt worden. :

(b) Zu einer Suspension von 4,28 g Kalium~ß-azido-ok-phenyläthylpenicillinat in 50 ml Aceton und 1 ml 10biger wässriger Natrium-odidlösung wurden 2,69 ml Chlormethylpivalat zuge-

setzt, dann wurde das Gemisch 4 Std. lang am Rückfluß gekocht. Nach dein Abkühlen wurde die Suspension filtriert und,das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde wiederholt durch Dekantieren mit Petroläther gev/aschcn, um überschüssiges Chlormethylpivalat zu entfernen. Der dabei gewonnene ölige Rückstand wurde in 60 ml A'thylacetat aufgenommen, mit wässriger llatriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 4,23 g des rohen Pivaloyloxymethyl-ßazido-ot/-phenyläthylpenicillinats in Form eines Gummis; dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigimg in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt. ■-*. ■··

(c) Zu einer Lösung von 4 g der obigen ß-Azidoverbindung in 50 ml Äthylacetat wurden 50 ml Wasser und 4 g 1Obiger PaIIa-. diura/Kohie-Katalysator zugesetzt, dann wurde das Gemisch nach

.. ■ . ■ . . ' " BAD-ORIG(NAU"- V

■"■r'-'-V 0098A0/2248 ^ :V , ,

• der Arbeitaweise von Beispiel 3 hydriert. Nach beendeter Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, die saure wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet, wobei man 1,66 g des Hydrochloride der gewünsch- ,ten Verbindung in Porm eines farblosen amorphen Pulvers von 83#iger Reinheit erhielt»

Zu einem (Jemisch- aus 35 ml 0,2-molarer wässriger Kaliumbi·« carbonatlösung und 50 ml Athylacetat wurden 2,44 g des p- : Soluolsul^önats von Isobutyryloxymlethyl-ö-aminopenicillaivti unter heftigem Rühren zugegeben. Die Phasen wurden getrennt,

die wässrige Schicht wurde mit 50

ml Äthylacetat extrahiert

unct die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit

: ■'.""■■ Γ -■'■■"■■■■ ^: -"■■'■■ i ■■ " '' ' '

je 10 ral Vfasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen νφι etwa 50 ml eingeengt» Zu dieser Lösung wurden; ' · 1 ml Wasserι 0,63 B festes NatriuB^bicarbonat und eine lösung von 1*054O-Azido-pd^phen^-lpropiQnylchlorid In 10 ml Xthylace- : tat bei 0-0 unter Rühren zugegeben, !fach iatündlgem Rühren, bei 0 - 5% wurde das Kühlbad entjfernti dann wurde noch wei¹-tep gerühmt, bis die Temperatur de;* GemiscJbB auf etwa 20^Q0 ■ angestiegen war (ca. 30 Hinuten) * Dann wurde das Geiniatafi '·' ■""■■'" filtriert und das Filtr^t„wurde mit 0,5-molarer wässrigerr

'■■·'■■'■

Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Zu der so erhaltenen lösung des rohen Isofeutyryloxymethyl-ßazido-üG-phenyläthylpenieillinats in Äthylacetat wurden 60 ml V/asser und 2,5 g eines lOjSigen Palladium/Kohle-Katalysators zugesetzt und das Gemisch wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hydriert. Nach beendeter Umsetzung wurde der Yar talysator abfiltriert und die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet, wobei man 1,05 g W des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung in Form eines gelblichen amorphen Pulvers erhielt. Die Reinheit des Produkts lag, gemäß jodometrischer Bestimmung, bei 79 fi»

Patentansprüche

■■·■'· BAD ORIGINAL·

009840/2248 .

Claims (1)

1. DH-INO. *. WOTSSTKO** DXPX* ING. Q. FIJI*
   »R.E.T.PBCHMANN

   DH. ING. D. BKHHXN8

   ATS KT AK WiLT*

   ΜβΝΟΗΕΚ PO

   . S

   1A-37 587 2Ό12980

   PA

   1) J Penicillinester der allgemeinen Formeln x

   S CH_?

   CH C

   CH,

   NS— CH. COHH. OH

   CO . (D

   N —— CH.C00CH₂.0.C0(CH₂)_n-A

   CH.CONH.CH

   Λ:\

   GH«

   1 ²

   NH₂

   CH C

   CH

   CO — N (ID

   S_v CH

   CH. CONH. CH —— CH

   CO CH

   -3

   (IH)

   N —- CH.COOCH₂.O.C0(CH₂)_n-A

   in welchen * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt, η

   0038*0/2248 BAD ORlGlMAL

   γα.. . .,.·. ■« 1A-37 587

   6. April 1970 f3 P 2012980.0

   β μ i ." in' ν »ο

   BCHWKIUiSBSTB, S

   - 44 -

   eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R₁ bis Rq für Wasserstoff oder Halogen, für eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest, einen Cycloalkyl- öder Cycloalkoxyrest mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aralkyl-, Aralkoxy- oder Aralkylthiorest, einen Alkanoyl- oder ATfcanoylaminorest, eine Amino-, Monoalkylamino oder Dialkylaminogruppe stehen, und wobei R gegebenenfalls zusammen mit R₁ oder R,

   Cm I

   einen carbocyclischen Ring bildet, R_ gegebenenfalls mit R.

   5 4

   oder R einen carbocyclischen Ring bildet, R_Q gegebenenfalls ^mi"fc ^₇ oder Rq einen carbocyclischen Ring bildet und worin B Sauerstoff, Schwefel oder eine -NH-Gruppe, A einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, und Salze dieser Penicillinester mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

   2) Stereoisomere der Verbindungen nach Anspruch 1.

   3) Verbindung nach Anspruch 1, worin η gleich Null und A ein Methylradikal ist.

   4) Verbindung nach Anspruch 1, worin η gleich Null und A ein tertiäres Butylradikal ist.

   5) Pivaloyloxymethyl-ß-amino-OC-phenyläthylpenicillinat.

   6) Acetoxyrnethyl-ß-amino-a-O-naphthylJäthylpenlcillinat.

   7) Benzoyloxymethyl-ß-amino-(^-(2-thienyl)äthylpenicillinat₁

   8) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der folgenden Formeln:

   folgt Seite _ 4.5 009840/2248 vom ie.₅.1970

   NS CH.CO.Y

   R.

   (IYa)

   Rt

   CH.CO.Y

   CH

   (IVb)

   R,

   CH.CO.Y CHo

   R.

   (IVc)

   10

   worin R^ bis Rq uiia B die obige Bedeutung besitzen und R^IQ für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe überfuhrbaren Rest steht, mit einem Ester der 6-Aminopenicillansäure der Formel Vs ·

   0 9840/22 48

   Ξ ' I
   XN. CH

   O= C

   - 46 -

   CH,

   CH

   CH,

   CH.C00CH₂.0.C0(CH₂)_n-A

   (V)

   in der η und A die obige Bedeutung besitzen, umsetzt, wobei in obigen Formeln -CO-Y und X-NH- zur Reaktion miteinander unter Bildung einer CO-NH-Bindung befähigte Reste darstellen, wobei man, falls R,,q eine Aminogruppe ist, eine Verbindung der Formeln I, II oder III erhält, oder, falls R^₀ keine
   Aminogruppe ist, eine Verbindung der Formeln:

   CH

   R.

   10

   CH

   CH-

   CH-,

   (VIa)

   CO N CH.C00CH₂.0.C0(CH₂)_n-A

   CH.CONH.CH

   10

   CH.CONH.CH

   / \
   CH C

   CH,

   (VIb)

   CH,

   N CH.COOCH₂.0.CO(CH₂)_n-A

   CH

   CH

   (VIc),

   CH,

   CO N CH.C00CH₂.0.C0(CH₂)_n-A

   009840/2 248

   , η, Α und B die obige Bedeutung besitzen, wobei in diesem Fall der Substituent iLq anschließend durch Reduktion oder Hydrolyse in eine Aminogruppe überführt wird.

   in denen R- bis

   9) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ι daß man ein ß-fi^Q-substituiertes Peni oder ein Salz davon der Formeln VIIa₁ b oder c:

   CH.CO.NH.CH

   CO

   S CH

   / N / CH C

   | j

   CH.COOY¹

   (VII a)

   CH-,

   CH. CO .HH. CH. CH \ ^CH5 I I I -CH.COOY¹ CH₂ CO — N ^Rio

   (VIIb)

   CH.CO.NH.CH.-

   ι I

   CO ■

   CH,

   CH.COOY¹

   (VIIc)

   00 98 40722 4 8

   in denen E_x. bis E-q und B die obige Bedeutung besitzen und Y¹ Wasserstoff oder ein Kation darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII X¹CH₂OCO(CH₂)_n~A umsetzt, in der η und A die obige Bedeutung besitzen und X¹ ein Hälogenatom, einen Acyloxyrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonyloxyrest oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, wobei man, falls R^₀ keine Aminogruppe ist, eine Verbindung der Formeln VIa, b oder c erhält, in der man dann den Substituenten E.q durch Eeduktion oder durch Hydrolyse in eine Aminogruppe überführt.

   009840/2248