DE2012888C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-AzapyrimidinnucleosidenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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Description
15
worin
X eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und
Z einen freien oder geschützten Zuckerrest bedeutet,
Z einen freien oder geschützten Zuckerrest bedeutet,
durch Umsetzung des 1-O-Acyl-, I-O-Alkyl- bzw.
1-Halogenderivats des geschützten Zuckers mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
20
25 Η—
worin X eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und
Z einen freien oder geschützten Zuckerrest bedeutet,
durch Umsetzung des 1-0-Acyl-, 1-0-Alkyl- bzw.
1-Halogenderivats des geschützten Zuckers mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H
NÄN
worin
D einen trimethylsilylierten oder alkylierten
O-Rest und
E einen trimethylsilylierten oder alkylierten O- oder NH-Rest bedeuten,
E einen trimethylsilylierten oder alkylierten O- oder NH-Rest bedeuten,
zum geschützten Ni-Nucleosid, Abspaltung des
Trimethylsilyl- bzw. Alkylrestes in 4-Stellung und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppen,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Zinntetrachlorid,
Titantetrachlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid-Ätherat durchführt.
Es ist bekannt, daß 1-G lykosyl-5-aza-cytosine starke
cancerostatische und virostatische Wirksamkeit aufweisen (Experientia 24, 922 (1968) und Cancer Res. 28,1995
(1968)).
5-Azacytidin wird nach der DE-PS 12 45 384 aus dem
aufwendigen und empfindlichen 2,3,5-Tri-O-acetyl-/?-D-ribofuranosylisocyanat
über 3 Stufen hergestellt.
In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit (J. Org. Chem. 35, 491 (1970)) wird die direkte Glykosidierung
des trimethylsilylierten 5-Azacytosins nach der Hilbert-Johnson-Reaktion
(J. Amer. Chem. Soc. 52, 4489 (1930)) beschrieben. Nach dieser Methode wird jedoch das
5-Azacytidin nur in mäßiger Ausbeute und das 2'-Desoxy-5-azacytidin sogar nur in Spuren erhalten.
worin D einen trimethylsilylierten oder alkylierten O-Rest
und
E einen trimethylsilylierten oder alkylierten O- oder NH-Rest bedeuten,
E einen trimethylsilylierten oder alkylierten O- oder NH-Rest bedeuten,
zum geschützten Ni-Nucleosid, Abspaltung des Trimethylsilyl- bzw. Alkylrestes in 4-Stellung und gegebenenfalls
Abspaltung der Schutzgruppen, in guten Ausbeuten herstellen lassen, wenn man die Umsetzung in
Gegenwart von Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid-Ätherat durchführt.
Als Zuckerreste Z kommen vorzugsweise die von Ribose, Desoxyribose, Arabinose und Glucose in Frage.
Zweckmäßigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker geschützt. Als Zuckerschutzgruppen
eignen sich die in der Zuckerchemie geläufigen Schutzgruppen, wie zum Beispiel die Acetyl-, Benzoyl-,
4r> p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl- und Benzylgruppe.
Werden Nucleoside mit O-Acyl-geschützten Zuckerresten als Endprodukt gewünscht, so kommen
außer den bereits genannten Schutzgruppen noch unter anderem die Reste folgender Säuren in Betracht:
>o Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Unde-
cylsäure. Ölsäure, Pivalinsäure, Cyclopentylpropionsäure,
Phenylessigsäure, Adamantancarbon-
säure.
Die besten Ausbeuten werden erhalten, wenn die Reste E und D folgende Bedeutung haben: Wenn E ein
alkylierter O-Rest ist, dann ist D vorzugsweise ein alkylierter O-Rest und wenn E ein trimethylsilylierter
NH-Rest ist, dann ist D vorzugsweise ein trimethylsilylierter O-Rest.
bo Die Reaktion kann in den gebräuchlichen organischen
Lösungsmitteln durchgeführt werden, zum Beispiel in Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid,
Aceton, Dioxan. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Schwefelkohlenstoff, Teirachlorkohlenb5
stoff, Tetrachloräthan, Chlorbenzol oder Essigester. Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid und
Bortrifluorid-Ätherat sind Lewissäuren, die in den genannten Lösungsmitteln löslich sind.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei 10 bis 60° C
durchgeführt Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd äquimolekularer Menge in
die Reaktion eingesetzt, die 5-Azapyrimidinverbindung wird jedoch häufig in geringem Oberschuß angewendet,
um einen möglichst quantitativen Umsatz der Zuckerkomponente zu erreichen.
Zur Herstellung der freien Nucleoside lassen sich die Schutzgruppen in üblicher Weise, zum Beispiel durch
alkoholische Lösungen von Ammoniak oder Alkoholaten abspalten.
Bei der Umsetzung mit Ammoniak wird eine gegebenenfalls in 4-Stellung am Triazinring stehende
O-Alkylgruppe gegen eine NH2-Gruppe ausgetauscht
l-(2',3',5'Tri-O-benzoyl-0-D-ribofuranosyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin
Zu der Lösung von 5,0 g 1 -O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoylribofuranose
(9,92 m Mol) in 100 ml absolutem Dichloräthan wurden 12,5 m Mol Bis-trimethylsilylverbindung
des 5-Azacytosins in 18,8 ml absolutem Dichloräthan gegeben. Dann wurde mit 1,68 ml SnCU
(14,4 m Mol) in 20 ml absolutem Dichloräthan versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Verdünnen mit 200 ml Methylenchlorid wurde mit NaHCOjLösung gewaschen. Die organische Phase
wurde durch Kieselgur filtriert, das mit wenig Methylenchlorid gewaschen wurde. Die vereinigten
organischen Lösungen wurden über Na2SO4 getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und über Kieselgur filtriert, um 5-Azacytosin
zu entfernen. Letzte Reste wurden durch Filtration der äthanolischen Lösung über Kieselgur entfernt.
Die Kristallisation aus Äthanol lieferte das Nucleosid in farblosen Nadeln.
Ausbeute: 3,85 g (69,8% der Theorie).
Schmelzpunkt: 186- 187°C.
l-(2',3',4',6'-Tetra-O-acetyl-j3-D-glucopyranosyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin
Zu der Lösung von 3,9 g Pentaacetylglucose (10 m Mol) in 100 ml absolutem Dichloräthan wurden 12,5 m
Mol Bis-trimethylsilylverbindung des 5-Azacytosins in
18,8 ml absolutem Dichloräthan gegeben. Nach Zugabe von 1,68 ml SnCl4 (14,4 m Mol) in 20 ml absolutem
Dichloräthan wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 200 ml Methylenchlorid
verdünnt und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das 5-Azacytosin wurde durch Filtration der
äthanolischen Lösung des Rückstandes über Kieselgur entfernt. Die Kristallisation aus Aceton/Toluol lieferte
das Nucleosid in farblosen Nadeln.
Ausbeute: 2,42 g (54,7% der Theorie).
Schmelzpunkt 210 - 212° C.
1 -(2'- Desoxy-3'-,5'-di-O-p-toluyl-0-D-ribofuranosyl)-2-oxo-4-amino-l,
2-dihydro-1,3,5-triazin
Zu der Lösung von 3,9 g 2-Desoxy-3,5-di-O-p-toluylribofuranosylchlorid
(10 m Mol) in 100 ml absolutem Dichloräthan wurden 12,5 m Mol Bis-trimethylsilylverbindung
des 5-Azacytosins in 18,8 ml absolutem Dichloräthan gegeben. Nach Zugabe von 0,84 ml SnCl4
(7,2 m Mol) in 10 ml absolutem Dichloräthan wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Es wurde mit
200 ml Methylenchlorid verdünnt und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet Durch Filtration des Rückstandes
in einer Lösung aus Toluol/Äthanol über Kieselgur wurde das 5-Azacytosin entfernt Aus Toluol
kristallisierte ein «,/i-Gemisch, das aus Äthanol umkristallisiert
wurde,
ίο Ausbeute: a,j3-Gemisch: 3,55 g (76,6% der Theorie).
ίο Ausbeute: a,j3-Gemisch: 3,55 g (76,6% der Theorie).
Durch fraktionierte Kristallisation aus Essigester wurde das j3-Anomere rein erhalten.
Ausbeute: 1,93 g(41,6% der Theorie).
Schmelzpunkt: 196° C.
a) I -(2',3',4',6'-Tetr3.-0-acetyl-^-D-glucopyranosyl)-2-oxo-4-methoxy-l,2-dihydro-l,3,5-triazin
Zu der Lösung von 3,9 g Pentaacetylglucose (lOmMoi) in 100 ml absolutem Dichloräthan wurden
1,55 g 2,4-Dimethoxy-l,3,5-triazin (11 m Mol) gegeben. Nach Zugabe von 1,68 ml SnCl4 (14,4 m Mol) in 20 ml
absolutem Dichloräthan wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Verdünnen mit 200 ml Methylenchlorid
wurde wie irn Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Das Nucicosid kristallisierte aus Äthanol in farblosen
Nadeln.
Ausbeute: 1,73 g (37,8% der Theorie).
Schmelzpunkt: 236 - 237° C.
Schmelzpunkt: 236 - 237° C.
b) 1 -[|3-D-Glucopyranosyl]-5-azacytosin
In 50 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem r>
Methanol wurden 1,5 g 1-[2',3',4',6'-Tetra-O-acetyl-j3-D-
glucopyranosyl]-2-oxo-4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin
(3,28 m Mol) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen 4(i Essigester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase
wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus feuchtem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 487 mg (54,2% der Theorie).
Schmelzpunkt: 259 - 26Γ C (unter Zersetzung).
c) 1 -[j3-D-Glucopyranosyl]-5-azauracil
1,12 g l-^'^'.e'-Tetra-O-acetyl-ji-D-glucopyrano-
syl]-2-oxo-4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin
(2,45 m Mol) in 50 ml absolutem Methanol wurden mit der Lösung von 146 mg Natrium (6,35 m Mol) in 50 ml absolutem Methanol versetzt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 20 g Ionenaustauscher in H+-Form versetzt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Austauscher wurde abfiltriert und gut mit feuchtem Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösungen wurden im Vakuum zur Trockne abgezogen. Das Nucleosid kristallisierte aus feuchtem Methanol in farblosen Nadeln.
w) Ausbeute: 363 mg (53,8% der Theorie).
(2,45 m Mol) in 50 ml absolutem Methanol wurden mit der Lösung von 146 mg Natrium (6,35 m Mol) in 50 ml absolutem Methanol versetzt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 20 g Ionenaustauscher in H+-Form versetzt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Austauscher wurde abfiltriert und gut mit feuchtem Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösungen wurden im Vakuum zur Trockne abgezogen. Das Nucleosid kristallisierte aus feuchtem Methanol in farblosen Nadeln.
w) Ausbeute: 363 mg (53,8% der Theorie).
Schmelzpunkt: 182-1850C (Substanz liegt als Solvat
vor).
l-(2',3',4'-Tri-O-acetyl-j9-D-ribopyranosyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-1,3,5-lriazin
Zu der Lösung von 3,18g Tettaaeetylribopyranose
(10m Mol) in 100ml absolutem Dichloiällian wurden
12,2 m MoI Bis-trimethylsilylverbindung des 5-Azanytosins
in 18,8 ml absolutem Dichioräthan gegeben. Nach Zugabe von 1,68 ml SnCU (14,4 m Mol) in 20 ml
absolutem Dichioräthan wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mi1. 200 ml Methylenchlorid
wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet Das Nucleosid wurde durch Chromatographie
an Kieselgel gereinigt Es kristallisierte aus Äthanol in farblosen Nadeln.
Ausbeute: 1,92 g (51,9% der Theorie).
Schmelzpunkt: 128-136°C (Substanz liegt als Solvat
vor).
Beispiel 6
5-Azacytidin
5-Azacytidin
!n 100 ml Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 1,5 g 5-Azacytidinlribenzoat (2,7 m MoI)
gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vak"um abgedampft
und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wurde aus feuchtem Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 509 mg (77,5% der Theorie).
Schmelzpunkt: 232 - 233° C (Zersetzung).
Beispiel 7
1(/}-D-glucopyranosyl)-5-azacytosin
1(/}-D-glucopyranosyl)-5-azacytosin
In 100 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 1,6 g !-(Tetraacetyl-glucopyr^nosyl)-
5-azacytosin (3,62 m Moi) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Es wurde wie im Beispiel 6
beschrieben aufgearbeitet Kristallisation aus feuchtem Methanol lieferte farblose Nadeln.
Ausbeute: 734 mg (73,9% der Theorie).
Schmelzpunkt: 257 - 259°C (unter Zersetzung).
Beispiel 8
2'-Desoxy-5-azacyticiin
2'-Desoxy-5-azacyticiin
In 50 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 1,40 g l-(2'-Desoxy-3,5-di-O-p-tohiyl-
|3-D-ribofuranosyl)-5-azacytosin(3,02 m Mol) gelöst und
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Es wurde wie im Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet Das Nucleosid
kristallisierte aus Äthanol
Ausbeute: 495 mg (70,4% der Theorie).
Schmelzpunkt 198 -199° C (unter Zersetzung).
l-(/?-D-ribopyranosyl)-5-azacytosin
In 100 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 0,6 g 1 -(2,3',5'-Tri-O-acetyl-/'?-D-ribopyranosyl)-5-azacytosin
(1,62 m Mol) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde wie im Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Das Nucleosid
kristallisierte aus feuchtem Methanol.
Ausbeute: 298 mg (75,2% der Theorie).
Schmelzpunkt: 160^C (unter Zersetzung. Subsianz
liegt als Solvat vor).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel IH —(DDemgegenüber wurde nun gefunden, daß sich 5-Azapyrimininnucleoside der allgemeinen Formel I
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