DE2555479A1

DE2555479A1 - Verfahren zur herstellung von 3', 4'-alpha-epoxyneamin und verwandten aminoglykosidischen antibiotika sowie die so hergestellten verbindungen

Info

Publication number: DE2555479A1
Application number: DE19752555479
Authority: DE
Inventors: Eiichi Akita; Yukio Horiuchi; Takeo Miyazawa; Hamao Umezawa; Sumio Umezawa; Toshio Yoenta
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1974-12-11
Filing date: 1975-12-10
Publication date: 1976-06-24
Also published as: FR2294185A1; FR2294185B1; GB1522818A; JPS5168542A; US4078138A; JPS5850235B2

Description

(die Priorität aus der japanischen Patentanmeldung Nr. 141498/74 vom 11.Dezember 1974 wird in Anspruch genommen)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3',4^!- oc-Epoxyneamin und verwandten aminoglykosidischen Antibiotika, die im Molekül einen 3',4^l-a-Epoxyneaminteil aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind auch die so hergestellten Epoxyneaminderivate, die als neue Zwischenprodukte brauchbar sind. Bekannte aminoglykosidische Antibiotika, die einen Neaminteil im Molekül aufweisen, sind Neamin (das ist Neomycin A), Neomycin B, Neomycin C, Ribostamycin (auch als Vistamycin bekannt), Xylostatin, Butirosin A, Butirosin B und Kanamycin B. Aus der belgischen Patentschrift 808 393, der DI-OS 2 361 159 sowie der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung Nr. 80038/74 ist es bekannt, daß gewisse aminoglykosidische Antibiotika, die in ihrem Molekül einen Neaminteil. aufweisen, selektiv in ihre 3.'-0-Sulfonylderivate umgewandelt-

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werden, können, wobei die funktionell en Aminogruppen ganz oder teilweise und gegebenenfalls die funktionellen Hydroxylgruppen außer der 3'-Hydroxylgruppe der aminoglykosidischen Antibiotika geschützt v/erden; die so gewonnenen 3'-0-Sulfonylderivate der aminoglykosidischen Antibiotika können dann in die therapeutisch wertvollen 3'-Deoxyderivate der aminoglykosidischen Antibiotika umgewandelt werden, indem man das 3'-0-Sulfonylderivat mit einem Alkalimetallbromid oder -jodid in das entsprechende 3'-Brom- oder 3'-Jodderivat umwandelt und anschließend eine katalytische Hydrierung des Brom- bzw. Jodderivates durchführt.

In den noch anhängigen Patentanmeldungen derselben Anmelderin in den USA (Patentanmeldung Serial Ho.598 379)» in Großbritannien (Patentanmeldung ITr. 30659/75), in der Bundesrepublik Deutschland (Patentanmeldung P 25 33 985.9) und in Prankreich (Patentanmeldung Fr. 75.24592) ist ein neues Verfahren zur Herstellung der therapeutisch wertvollen 3^f-Deoxyderivate bestimmter aminoglykosidischer Antibiotika wie Heamin, 6^!-K"-Alkylneamin, Kanamycin B, 6'-IT-Alky!kanamycin B, Ribostamycin und ö'-lT-Alkyl-ribostamycin vorgeschlagen worden, welches folgende Schritte umfaßt: die selektive Umwandlung eines bestimmten aminoglykosidischen Antibiotikums der genannten Art mit geschützten Hydroxyl- und Aminogruppen in das entsprechende 3^f-0-Sulfonylderivat, die anschließende Behandlung des gewonnenen Sulfonylderivates mit einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid in einem niederen Alkanol, um die Epoxidierung zwischen der 4'-Hydroxylgruppe und dem durch die 3^f-Sulfonestergruppe substituierten Kohlenstoffatorn zu bewirken, wobei das entsprechende 3' ,4'-oc-Bpoxyderivat gewonnen wird, sowie schließlich die Entfernung der verbleibenden Schutzgruppen. Gleichzeitig war auch gefunden worden, daß die Epoxydierung besonders leicht und in hoher Ausbeute stattfindet, wenn das 3'-0-Sulfonylderivat eines der vorstehend erwähnten aminoglykosidischen Antibiotika mit einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid in einem niederen, Alkanol behandelt wird. Jetzt wurde gefunden, daß die beschriebene Epoxy-

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dierung auch durch Behandlung eines 3'-0-Sulfonylderivates eines anderen aminoglykosidischen Antibiotikums mit geschützten Hydroxyl- und Aminogruppen mit Alkali ganz allgemein stattfinden kann. Es wurde also jetzt festgestellt, daß die "beschriebene Epoxydierung ganz allgemein auf 3'-O-Sulfony!derivate des leamins und aminoglykosidische Antibiotika, die einen ITeaminteil im Molekül aufweisen, welche geschützte Hydroxyl- und Aminogruppen enthalten, anwendbar ist. Diese Peststellung ist die Grundlage der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung macht es sich zur Aufgabe, solche 3',4^f-a®poxyderivate von aminoglykosidischen Antibiotika bereitzustellen, die als neue Zwischenprodukte für die halbsynthetische Produktion von therapeutisch wertvollen 3'-Deoxyderivaten der aminoglykosidischen Antibiotika verwendet werden können. Die Erfindung macht es sich weiterhin zur Aufgabe, ein Yerfahren bereitzustellen, mittels welchem die 3¹,4'-a-Epoxyderivate der aminoglykosidischen Antibiotika in wirksamer und einfacher Weise hergestellt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist infolgedessen ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten aminoglykosidischer Antibiotika, die einen 3¹,4'-a-Epoxyneaminteil im Molekül enthalten, einschließlich des 3¹, 4'-oc-Epoxyneamins selbst sowie der geschützte Aminogruppen und gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppen aufweisenden Derivate derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein solches Derivat eines aminoglykosidisehen Antibiotikums mit einem 3'-O-Sulfonylneaminteil im Molekül, welches durch 3^l-0~Sulfonylierung des aminoglykosidischen Stammantibiotikums mit Keaminteil im Molekül, in welchem die funktioneilen Amino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt worden sind,*"mit einem Alkali behandelt, so daß die Epoxydierung zwischen der 4'-Hydroxylgruppe (entweder ungeschützt oder acyliert mit einer Hydroxyl-

erhalten worden ist,

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gruppen, schützenden Gruppe vom Alkanoyltyp oder mit einer Benzoylgruppe) und dem Kohlenstoffatom, an welches die 3'-SuIfonestergruppe gebunden ist, eintritt und danach gegebenenfalls die verbleibenden Aminogruppen und Hydroxylgruppen schützenden Gruppen aus dem entstandenen 3',4'-a-3poxyäierungsprodukt entfernt.

Beispiele für aminoglykosidische Stammantibiotika, die den Neaminteil im Molekül enthalten und die für die Zwecke der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet werden können, sind folgende: Neamin (d.i. Neomycin A), Neomycin B, Neomycin 0, Ribostamycin, Xylostatin, Butirosin A, Butirosin B, Kanamycin B; 6'-N-Alkylderivate, 1-N-(a-Hydroxy-w-aminoalkanoyl)-derivate, 6'-N-Alkyl-(ahydroxy-w-amino-alkanoyl)-derivate und verschiedene andere Derivate aminoglykosidischer Antibiotika mit Neaminteil im Molekül.

Das 3'-0-Sulfonylderivat eines aminoglykosidischen Antibiotikums, welches den 3'-0-Sulfonylneaminteil im Molekül enthält und für die Zwecke der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann aus den vorstehend erwähnten aminoglykosidischen Stammantibiotika mit Neaminteil im Molekül hergestellt werden, indem man das letztere selektiv mit einem Alkylsulfonylierungsmittel, einem Benzylsulfonylierungsmittel oder einem Arylsulfonylierungsmittel in der 3^!-0-Stellung sulfonyliert, wobei gegebenenfalls alle oder Teile der . funktionellen Amino- und Hydroxylgruppen geahützt werden. Die selektive 3'-0-Sulfonylierung kann bei einer Temperatur bis zu 50 G in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in der im einzelnen in der bereits genannten belgischen Patentschrift 808 393 und der DT-OS 2 361 159 beschriebenen Weise durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Sulfonylierungsmittel, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind Methansulfonsäurechlorid oder -bromid, Äthansulfonsäurechlorid oder -bromid, Benzylsulfonsäurechlorid oder -bromid, Tosylchlorid oder -bromid und Benzqlsulfonsäurechlorid oder -bromid.

w = omega

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!Typische Beispiele für die erfindungsgemäß herstellbaren aminoglykosiäischen Antibiotika sind:

3'-0-Sulfonylderivate des Neamine, 6'-ϊΤ-Alkylneamin , 1-Ii-(HA)--neamin , 6^f-N-Alkyl-1-N-(HA.)neamin. , Ribostamycin, 6'-N-Alkylribostamycin , 1-N-(HA)ribostamycin, 6^f-N-Alkyl-1-N-(HA)ribostamycin , Xylostatin, e'-N-Alkylxylostatin , 1-N-(HA)xylostatin , 6'-N-Alkyl-1-N-(HA)xylostatin, Neomycin B, ö'-N-Alkylneomycin B, 1-U~(HA)neomycin B, 6'-N-Alkyl-1-N-(HA)neomycin B, Neomycin C, 6'-N-Alkylneomycin C, 1-N-(HA)neomycin G, 6»-N-Alkyl-1-N-(HA)-neomycin G, Kanamycin B, 6·-N-Alky!kanamycin B, 1-N-(HA)kanamycin B und 6»-N-Alkyl-1-N-(HA)tenamyc in B.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren, ein 3'-O-Sulfonylderivat eines aminoglykosidischen Antibiotikums verwendet, welchem der allgemeinen Formel (I)

CH₂NA₁B₁

entspricht. In der vorstehenden Formel (I) haben die verschiedenen Symbole die im folgenden erläuterte Bedeutung.

A.J und Β., sind entweder Wasserstoffatome oder A₁ ist eine Alkytgruppo, insbesondere eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und B.] ist ein. Wasserstoffatom oder A.. ist ein Wasserstoff atom und B.| ist eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe, z.B. eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl, eine Aryl-

*HA = a-hydroxy-w-aminoalkanoyl

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β -

oxycarbonylgruppe wie Phenoxy carbonyl, eine Ary Imethoxy cart) ony 1-gruppe wie Benzyloxycarbonyl oder eine Alkanoy!gruppe wie Acetyl oder Aroylgruppe wie Benzoyl oder A.. und B.. bilden zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe wie Phthaloyl; Ag und B₂ sind entweder Wasserstoffatome oder A₂ ist ein Wasserstoffatom und B₂ ist eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe der vorstehend genannten Art oder A₂ und B₂ bilden zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe wie Phthaloyl; A^ und B^ sind entweder beide Wasserstoffatome oder A^ ist ein Wasser st off atom und B~ eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe der vorstehend erwähnten Art oder A^ ist ein Wasserstoffatom und B^ ist eine a-Hydroxy-w-aminoalkanoylgruppe (wie Isoseryl und a-Hydroxyl-γ-butyryl), deren funktioneile Amino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, oder A~ und B^ bilden zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe wie Phthaloyl? W ist eine Alkylsulfony!gruppe, insbesondere eine solche mit 1 bis Kohlenstoffatomen wie Mesyl oder eine Benzylsulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe wie Benzolsulfonyl und Tosyl; Y ist ein Wasserstoff atom oder eine bekannte Hydroxyl-Sehutzg ruppe vom Acyltyp, insbesondere vom Alkanoyltyp wie Acetyl oder eine Aroylgruppe wie Benzoyl; Z^ und Z₂ sind entweder beide Wasserstoffatome oder Z^ und Z₂ bilden zusammen eine bekannte zweiwertige Hydroxyl-Schutzg. ruppe, beispielsweise eine Alkylidengruppe wie Isopropyliden, eine Cyclohexylidengruppe oder eine Arylidengruppe wie Benzyliden, wenn das ganze Molekül des 3^I-0-Sulfonylderivates der vorstehenden Formel (i) das 3^f-O-Sulfonylderivat des Neamins, 6'-E-Alkylneamins, 1-F-(HA)-neamins oder 6^l-F-Alkyl-1-F-(HA)neamins bildet; oder Z₁ ist eine ß-D-Ribofuranosylgruppe, in der die funktioneilen Hydroxylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, und Z₂ ist ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, beispielsweise eine solche vom Acyltyp, insbesondere eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie Benzoyl oder eine Aryliflgthylgruppe wie Benzyl, wenn das ganze Molekül des 3'-O-Sulfonylderivates der vorstehenden Formel (I) das 3'-0-SuIfonylderivat des

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Ribostamycins, o'-lT-Alkylribostamycins, 1-1T-(HA) ribostamycins oder ö'-iT-Allcyl-i-IT-CHAjritiostaniycias "bildet; oder Z, ist eine ß-D-Xylofuranosylgruppe, in v/elcher gegebenenfalls die funktioneilen Hydroxylgruppen geschützt sind, und Z₂ ist ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe der vorstehend bereitsi genannten Art, wenn das Gesamtmolekül des 3¹-0-Sulfonylderivates der vorstehenden Formel (I) das 3'-0-SuIfony!derivat des Zylostatins, des β'-ϊΤ-Alkylxylostatins, 1-lT-(HA)xylostatins oder 6'-lT-Alkyl-1-IT-(HA)xylostatins bildet; oder Z₁ ist eine 3"-O-(a-I-2" «,6'»'-Maminodideoxyidopyranosyl)-ß-D-ribofuranosy!gruppe, in welcher die funktionellen Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, und Zp ist ein 'Ja ss er st off atom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutζgruppe, wenn das Gesamt-Molekül des 3'-0-Sulfonylderivates de:" Formel (i) das 3'-O-Sulfonylderivat des neomycins B, 6 '-1T- Alley !neomycins B, 1-IT-(HA)-neomycins B oder 6 '-Itf-Alky 1-1 -IT-(HA)neomycins B; oder Z₁ ist eine 3"-0-(oc-Ir-2^! '' ,6'' ^t-Diaminodideoxyglucopyranosyl)-ß-I)-ribofuranosylgruppe, in welcher die funktionellen Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, und Z₂ ist ein ¥asserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzg ruppe der vorstehend genannten Art, wenn das G-esamt-Molekül des 3'-0-Sulfonylderivates der Formel (I) das 3^f-0-Sulfonylderivat des Neomycins C, ö'-F-Alkyl-neomycins C, 1-1-(HA)neomycins G oder 6^f-!T-Alky 1-1-Έ-(HA)neomycins C bildet; oder Z., ist ein Wasserstoffatom und Z₂ ist eine3^lf-Aminodeoxy-a-D-glucopyranosylgruppe, in welcher die funktionellen Amino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, wenn das Gesamt-Molekül des 3^!-0-Sulfonylderivates der vorstehend angegebenen Formel (i) das 3'-O-Sulfonyldlerivat des Kanamycins B, 6'-IT-Alky!kanamycins B, 1-H-(HA)kanamyeins B oder 6^l-M"-Alkyl-1-F-(HA)kanamycins B bildet,

Wenn die 3'-O-Sulfony!verbindung der Formel (i) der Bpoxydierung durch Behandlung mit einem Alkali gemäß dem "Verfahren der vorliegenden Erfindung unterworfen wird, so entsteht als neue Verbindung ein 3',4'-a-Epoxyneaminderivat der allgemeinen Formel (II)

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In der vorstehenden Formel bedeuten: Α.. und B* sind entweder beide Wa ss er st off a tome oder A^ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Β., ist ein Wasserstoffatom oder A-. ist ein Wasserstoff atom und B₁ ist eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe oder A.. und B.. zusammen bilden eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe; A2 und B2 stellen entweder beide Wasserstoffatome dar oder A₂ ist ein Wasserstoffatom und B₂ ist eine bekannte einwertige Amino-Schutzg ruppe oder A₂ und Bg bilden zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe; A, und B- stellen entweder beide Wasserstoffatome dar oder A, ist ein Wasserstoffatom und B, ist eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe oder A~ ist ein Wasser-

, ist eine a-Hydroxy-w-aminoalkanoylgruppe, in

stoffatom und B

welcher der Aminorest gegebenenfalls geschützt sein kann, oder A, und B^₅ bilden zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe; Z^' und Zn¹ sind entweder beide Wasserstoffatome oder Z..' und Z₂' bilden zusammen eine bekannte zweiwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der vorstehend angegebenen Formel (il) das 3^f-0-Sulfonylderivat des Heamlns, 6'-N-Alkylneamins, 1-rr-(HA)neamins oder 6'-N-Alkyl-1-N-(HA)neamins bildet; oder Z₁' ist eine ß-D-Ribofuranosylgruppe, in welcher die Hydroxylgruppen geschützt sein können, und Z₂ ¹ ist ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der Formel (II) das 3'-O-Sulfonylderivat des Ribostamycin, e'-W-Alkylribostamycins, 1-lT-(HA)ribostamycins oder 6'-!\r-Alkyl-1-N-(HA)ribostamycins bildet; oder Z₁ ¹ ist eine ß-D-Xylofuranosylgruppe, in welcher die funktionellen Hydroxylgruppen

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gegebenenfalls geschützt sind, und Z₂' ^is"fr ^{eitl T}.vasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzg ruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der !Formel (II) das 3'-O-Sulfonylderivat des Xylostatins, 6 '-IT-Alkyl-xylostatins, 1-lT-(HA)xylostatins oder 6'-If-AIlCyI-I-H-(HA)XyIoS ta tins bildet; oder Z₁' ist eine 3"-0-(0C-Ii-E^{1 f}' ,6^{1 f I}-Diaminodideoxyidopyranosyl)-ß-D-ribofuranosylgruppe, in welcher die funktioneilen Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls geschützt sind, und Z₂' ist ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der Formel (II) das 3'-O-Sulfonylderivatdes Neomycins B, 6'-lT-Alkylneomycins B, 1-lT-(HA)neomyeins B oder 6^!-H-Alky1-1-H-(HA)neomycins B bildet; oder Z₁ ist eine 3"-0-((X-Ii-E¹ ' ' ,6' ' ^l-Diaminodideoxyglucopyranosyl)-ß-D-ribofuranosylgruppe, in welcher die funktioneilen Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls geschützt sind , und Z₂ ist ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der vorstehenden Formel (II) das 3'-O-Sulfonylderivat des Neomycins G, 6'-U-Alky!neomycins G, 1-IT-(HA)neomycins G oder ö'-lT-Alkyl-i-li-^HAjneomycins G bildet; oder Z.J * ist ein Wasserstoffatom und Z₂' ist eine 3"-Aminodeoxy-a-D-glucopyranosy!gruppe, in welcher die funktioneilen Amino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, wenn das Gesamt- ' Molekül der Verbindung der Formel (II) das 3'-O-Sulfonylderivat des Kanamycins B, 6'-F-Alky!kanamycins B, 1-lT-(HA)kanamycins B oder 6'-F-Alkyl-1-li-(HA)kanamycins B bildet.

Wenn, die Ausgangsverbindung der Formel (I) eine Hydroxyl-Schutzgruppe vom Acyl typ wie Acetyl oder Benzoyl für die Zg-G-ruppe und/oder zur Blockierung beliebiger Hydroxylgruppen, die im Glycosylrest der Z^-Gruppe d vorhanden sind, enthält, so kann diese Acyl-Schutzgruppe entfernt werden (wobei der Acylrest der Gruppe Z₂ beispielsweise in ein Wasserstoffatom umgewandelt wird), nachdem die Umwandlung (d.h. die Epoxydierung) der 3'-O-Sulfonylverbindung (I) in das 3',4^l-a-Epoxyneaminderivat (II) durchgeführt worden ist,

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v/eil die Deacylierung wegen der alkalischen Reaktionsbedingungen bei der Epoxidierung gleichzeitig mit der Epoxidierung abläuft.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangsma-terial eingesetzte aminoglykosidische Antibiotikum mit dem 3'-0-Sulfonylneaminteil im Molekül, insbesondere die vorstehend genannte Verbindung der Formel (I) der Epoxidierung unterworfen, indem man die Behandlung mit Alkali bei einer Temperatur bis zu 50⁰G in einem Reaktionsmedium vornimmt, welches aus einem inerten Lösungsmittel besteht; die Behandlungsdauer muß zur Bildung des gewünschten Produktes ausreichen. Das für diesen Zweck benutzte Alkali kann aus einem Alkalimetallalkoxid, beispielsweise einem niederen Alkalimetallalkoxid, welches in der Alkylgruppe 1 bis Kohlenstoffatome enthält, bestehendes kann sich beispielsweise um Eatrium- oder Kaliummethoxid, Natrium- oder Kaliumäthoxid, ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Erdalkalimetallalkoxid oder ein Erdalkalimetallhydroxid wie Calcium- oder Magnesiumhydroxid handeln. Das als Reaktionsmedium benutzte lösungsmittel soll sowohl den Reaktionsteilnehmern als auch den Reaktionsprodukten gegenüber inert sein; ein geeignetes Lösungsmittel, kann aus Wasser, einem niederen Alkanol wie Methanol, "Äthanol, Propanol oder Butanol, Diglym, SuIforan, Tetrahydrofuran und/oder Dimethylsulfoxid bestehen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorzugsweise so durchgeführt werden, daß das als Ausgangsmaterial eingeseizbe 3'-0-Sulfonylderivat in einer ausreichenden Menge eines niederen Alkanols wie Methanol oder Äthanol gelöst wird, daß die entstandene alkoholische Lösung anschließend mit einer konzentrierten Lösung von Fatriummethoxid in Methanol vermischt wird, so daß sich eine Konzentration von 1 bis 5 Gew.-^ ITatriummethoxiä im Reakt ions gemisch ergibt, daß das" Reaktionsgemisoh dann bei Umgebungstemperatur für die Dauer von 0,5 bis 3 Stunden gerührt und danach mit Wasser vermischt wird, so daß das Reaktionsprodukt, d.h. die 3'*4^f-a-Epoxyverbindung ausgefällt wird, die schließlich abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.

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Bas gewonnene 3¹,4'-α-Epoxydierungsprodukt, d.h. das 5'_}4^I-cc-Epoxyneaminderivat der Formel (II) enthält noch die schützenden Amino- und/oder Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls in bekannter V/eise entfernt v/erden können. Geeignete Methoden zur Entfernung der verbliebenen Schutzgruppen sind beispielsweise in der bereits erwähnten belgischen Patentschrift 808 393 sowie in der DT-OS 2 361 159 beschrieben und können von dem Fachmann nach seiner Erfahrung ausgewählt werden, je nach der Art der Schutzgruppen, die in dem gewonnenen 3¹,4^!-a-Epoxydierungsprodukt vorhanden sind.

Bei der Entfern ung der Schutzgruppen muß darauf geachtet werden, daß die Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß es nicht zu einer Spaltung des 3¹,4'-oc-Ep oxy ringes kommt. Das bei der beschriebenen Umsetzung gewonnene Expoxydierungsprodukt kann gegebenenfalls chromatographisch gereinigt werden, indem man es mit einem schwachen Eationenaustauscherharz wie "Amberlite CG- 50" behandelt.

Erfolgt die Herstellung des als Ausgangsmaterial zu verwendenden 3'-0-Sulfonylderivates durch selektive Sulfonylierung des aminoglykosidischen Stammantibiotikums, so ist es im allgemeinen erforderlich, daß die funktionellen Amino- und Hydroxylgruppen des letzteren ganz oder teilweise durch Amino- bzw. Hydroxylschutzgruppen blockiert werden, bevor die 3'-0-Sulfonylierung durchgeführt wird. Schutzg ruppen sowohl für die Hydroxyl- als auch für die Aminogruppen sowie die Methoden zur Einführung derselben können vom Fachmann nach seiner Erfahrung ausgewählt werden; beispielsweise kann die Einführung von Amino- bzw. Hydroxylschutzgruppen in der in der belgischen Patentschrift 808 393, in. der DI-OS 2 350 169 und der DT-OS 2 361 159 beschriebenen Weise erfolgen.

Das 3¹,4^f-oc-Epoxyneaminderivat, welches mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens herstellbar ist, kann in therapeutisch wertvolle 3.'-Deoxyderivate von aminoglykosidischen Antibiotika umgewandelt werden, wenn man es der katalytischen Hydrierung mit Wasserstoff

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in Gegenwart von Raney-Niekel als Katalysator unterwirft (vgl. belgische Patentschrift öO3 393 sowie die Di-OS 2 350 169 und 2 361 159). Die erfindungs gemäß herstellbaren 3',4'-a-Epoxyneaminderivate können auch in 3'-epi-Deoxyneaminderivate umgewandelt v/erden, indem man sie mit Natriumborhydrid behandelt; diese 3'epi-4'-Deoxyneaminderivate finden Verwendung als halbsynthetische aminoglykosidische Antibiotika.

Es ist bekannt, daß cycloaliphatische Verbindungen, bei denen von 2 in trans-Stellung nebeneinander liegenden Hydroxylgruppen die eine O-sulfonyliert worden ist, während die andere sich entweder in freiem Zustand befindet oder O-acetyliert worden ist, in die entsprechenden Epoxyderivate umgewandelt werden können, wenn man sie mit einem Alkali behandelt und auf diese l/eise eine Reaktion zwischen der freien oder acetylierten Hydroxylgruppe und dem Kohlenstoffatom, an welches die O-sulfonylierte Hydroxylgruppe gebunden ist, herbeiführt, so daß eine Spoxygruppe gebildet wird, und daß das so gebildete Spoxyderivat den Epoxyring an der Seite trägt, die der Seite gegenüber liegt, an der die O-sulfonylierte Hydroxylgruppe ursprünglich gelagert war fei. hierzu die Arbeiten von J.M. Andersen und E.E. Percival in "J.G.S." 1956, S. 819, von B.R.Baker, R.E.Schaub und J.H.Williams in "J.A.G.S." T]_, S. 7 (1955), von S. Peat und I.]?.· Wiggins in "J.C.S." 1933, S. 1088, von Müller in "Ber." 62, S. 421 (1934) und "Ber." 68, S. 1094 (1935) sowie in dem Werk von Aöre Rovowsky "Heterocyclic Compounds" 2_, Teil I, S. 1 529). Die an den genannten Stellen beschriebene Expoxydierungsreaktion ist jedoch bisher weder wissenschaftlich noch industriell auf dem Gebiet der Amino-Zucker-Verbindungen noch jemals bei 3'-O-Sulfonylderivaten von aminoglykosiäischen Antibiotika zum Zweck der Herstellung der entsprechenden 3' ,4'-cc-Epoxyderivate derselben angewandt worden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Seispiel 1

Herstellung eines 3^r^'-a-Epoxykanamycin-B-Derivates

1500 mg 2"-0-Benzoyl-penta-N-ätho:xycarbonyl-4" ,6"-0-cyclohexyliden-3'-O-tosy!kanamycin B in 7Oj5iger Reinheit, welches nach dem Beispiel 1 der belgischen Patentschrift 808 393 oder nach der DiC-OS 2 361 159 hergestellt worden war, wurden, in 15 ml einer Lösung von 2,3 Gew.-^ ITatriummethoxid in Methanol gelöst. Die entstandene Lösung wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, um die Epoxydierung und die gleichzeitige Entfernung der 2^!I-0-Benzoylgruppe durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren mit "asser versetzt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildete, der aus Penta-rT-äthoxy-carbonyl-4",6"-0-cyclohexy liden-3¹ j4'-a-epo3cykanamycin B (Verbindung A^) bestand. Der niederschlag wurde abfiltriert; Ausbeute 904 mg.

Der Niederschlag wurde gereinigt, indem man ihn der Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-iithanol (Volumenverhältnis 30 : 1) als Entwicklungslösungsmittel unterwarf. Auf diese Veise erhielt man die genannte Verbindung A^ in einer Menge von 538 mg. Ausbeute: 66 fy ΊΡ: 213 bis 216⁰G; (a)_D +64° (c 1,0, Methanol;
Elementaranalyse;

gefunden: C: 50,40; H: 6,76; N: 7,37 ϊ berechnet für C*_QIL-,_cir_[-O.,_Q:

59 63 5 19

0: 51,71; H: 7,01; N: 7,73 $

Beispiel 2 (Bezug)

Herstellung von 3'-epi-4^I-Deoxykanamycin B (Verbindung Ap)

53S mg der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung A^ wurden mit 175 mg Hatriumborhydrid in 3,7 ml Diglym vermischt und die ent-

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standene Mischung wurde eine Stunde auf einem Wasserbad "bei 65°G hinter Rühren erhitzt.

Fach Beendigung des Erhitzens wurde das Reaktionsgemisch, welches das gebildete Penta-lT-äthoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3^fepi-4'-deoxykanamycin B enthielt, mit Äthylacetat extrahiert. Der ilthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wurde 50 Minuten zusammen mit 38 ml einer wässrigen lösung von 6O5ß.ger Essigsäure zum Rückfluß erhitzt, wodurch die Cyclohexylidengruppe entfernt wurde. Das danach vorliegende Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der verbliebene feste Rückstand, der aus dem decyclohexylidenierten Produkt bestand, wurde mit 9? 1 g Bariumhydroxid und 12,5 ml !fässer vermischt. Die gewonnene Mischung wurde 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt, um die Entfernung der Äthoxycarbonylgruppe durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Einleiten von gasförmigem Kohlendioxyd neutralisiert, worauf der gebildete Bariumcarbonatniederschlag abfiltriert wurde. Das Piltrat wurde durch eine Kolonne mit 29 ml eines Kationenaustauscherharzes, nämlich "Amberlite CT 50" Typ I (UH, -Form) geleitet. Die Harzkolonne wurde mit der 10-fachen VcLumenmenge Wasser und der 10-fachen Volumenmenge von 0,1 η wässrigem Ammoniak gewaschen und anschließend mit von 0,2 η auf 0,35 n. ansteigendem wässrigen .Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 5 ml-Fraktionen aufgefangen und die Fraktionen l\Fr. 50 bis 60 wurden vereinigt und unter vermindertem Druck dzur Trockne eingeengt; man erhielt auf diese l/eise 139 mg des rohen 3¹-epi~4^f-Deoxykanamycins B. Dieses Produkt wurde der chromatographisehen Reinigung in einer Kolonne mit 7 g Silikagel unterworfen, wobei n-Butanol-Ithanol-Ohloroform-17/O wässriges Ammoniak (im Yolumenverhältnis 4:5:2:5) als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Man erhielt auf diese ¥eise 86 mg der reinen Verbindung A₂ in Form eines farblosen Pulvers mit ]?: 167° (unter Zersetzung); Ausbeute: 13,9 fi; (Oc)₁J +114,8° (c 1,0, H₂O).

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21355479

• - 15 -

Die Verbindung A₂ zeigte eine Mindesthemmkonzentration von 3,12 bis 6,25 mcg/ml gegenüber dem Wachstum von Staphylococcus aureus 209P, Escherichia coli HIHJ, Hscherichia coli K-12 und Pseuäomonas aeruginosa A3, Hr. 12 und ϊΙ-13-Stämme.

Beispiel 3

Herstellung von 3' ^'-oc-Epoxyribostamycinäerivaten

459 mg 5»,6-Di-O-acetyl-tetra-H-äthoxycarbonyl-2",3"-0-cyclohexyliäen-3^l-0-tosy!ribostamycin (beschrieben als 5",6-Di-0-acetyl-tetra-H-äthoxycarbonyl-2",3"-0-cyclohexyliden-3'-0-tosylvistamycin in Beispiel 7 der belgischen Patentschrift 803 oder in der DI-OS 2 361 159) wurden in 4₅5 ml Methanol gelöst; die entstandene methanolische lösung wurde mit 0,5 ml einer 28yjigen IT atriummethoxydlösung in Methanol bei Umgebungstemperaturen und schwachem Rühren vermischt. Anschließend wurde die Mischung eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, um die Epoxydierung und die gleichzeitige Entfernung der Acetylgruppen durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 50 ml 'wasser vermischt, worauf 101 mg eines farblosen Hiederschlages abfiltriert werden konnten, der aus Cetra-H-äthoxycarbonyl-2%3"-0-cyclohe2yliden-3^l , 4'-ocepoxyribostamyein (Verbindung B.,) bestand. Dieser niederschlag wurde mit ¥asser gewaschen und die Waschwässer wurden mit der Mutterlauge, aus der der niederschlag abfiltriert worden war, vereinigt. Das so gewonnene Gemisch (etwa 80 ml) wurde viermal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Ithylacetatextrakte wurden vereinigt und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem natriumsulfat über ITacht getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur trockne eingeengt. Man erhielt so 237 mg der Verbindung B^ als zweite Ernte. Der zunächst als erste Ernte erhaltene niederschlag (101 mg) erwies sich bei der Prüfung als die im wesentlichen reine Verbindung B₁, die bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Ithylacetat-Äthanol (Volumenprozent 20:1) als Entwicklungslösungsmittel einen Einzelfleck bei Rf etwa 0,54 ergab; die Dünnschichtchromatographie

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wurde an Sililzagel durchgeführt und Eenntlichmachung der Flecken, erfolgte mit Schwefelsäure. Die zweite Ernte der Verbindung B^ (237 mg) ergab einen Einzelfleck bei d emselben Rf-^T.^:Jert bei in gleicher Weise durchgeführter Dünnschichtchromatographie an SiIikagel. Gesamtausbeute 95 ^. Die Substanz zeigte einen Erweichungs punkt von 91⁰O und schmolz allmählich Ms 141⁰G ansteigend auf.

Elementaranalyse

gefunden: 0: 51,60; H: 6,90; U: 7,12 $ berechnet für G~πΗ,-gN , Q^:

C: 52,23; H: 6,96; IT: 6,96 #. Beispiel 4

Synthese eines 3' ^'-oc-Bpoxyneaminderivates

600 mg Ietra-H-äthoxycarbonyl-5»ö-O-cyclohexyliden-S ^f-0-tosylneamin (beschrieben in Beispiel 5 der belgischen Patentschrift 808 393 oder DI-OS 2 361 159) wurden in 45 ml Äthanol gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit einer Lösung von 28-^aigem latriummethylat in KBb ha no 1 gelöst. Die so gewonnene Mischung ließ man 30 Minuten bei Umgebungstemperatur stehen, damit die Epoxylierung ablaufen konnte. Das danach vorliegende Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Wasser vermischt, worauf sich ein weißer Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde. Der Fiederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 460 mg Tetra-U-äthoxycarbonyl-5,6-0-cyclohexyliden-3',4'-a-epoxyneamin.

Beispiel 5

Synthese von 3'_J4^t-oc-Epoxykanamycin B

(a) 407 mg 2"-0-Benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliäen-3^!-0-tosylkanamyein B (hergestellt aus 2"-0-Benzoyl-3¹,4'; 4",6ⁿ-di-0-cyclohexyliäen-penta-N-salicylidenkanamycin B,

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welches im Beispiel 1 (a) (iii) <3er belgischen Patentschrift 808 393 und DT-OS 2 361 159 beschrieben ist, durch Umsetzung des letzteren nach dem Verfahren von Beispiel 1 (a) (iv) unter Verwendung von Benzylchloroformiat anstelle von Äthoxyearbonylchlorid und anschliessende Sulfonylierung mit Tosylchlorid in der in Beispiel 1 (b) der genannten belgischen Patentschrift oder der DT-OS beschriebenen -,/eise) wurde in einer Mischung aus 12 ml Dioxan, 17 ml Wasser und 2 ml Essigsäure gelöst. Die entstandene lösung vrarde der katalytischen Reduktion mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Palladiumschwarzkatalysators unterworfen; die Hydrierung 'erfolgte im Verlauf von 6 Stunden und es trat dabei die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe ein. Das so gewonnene Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Palladiumkatalysator zu entfernen. Das Eiltrat wurde eingeengt. Das konzentrierte Piltrat, welches 2"-0-Benzoyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3^l-0-tosylkanamycin-B-acetat enthielt, wurde mit 15 ml wässriger 80/iiger Essigsäure vermischt und die Mischung wurde 3 Stunden auf 65⁰C erhitzt, wobei die Entfernung der Oyclohexylidengruppe eintrat. Das danach vorliegende Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von ITatriummethylat neutralisiert und auf ein kleineres Volumen eingeengt. Der eingeengte Rückstand wurde in 8 ml Methanol aufgenommen; die Lösung wurde mit 0,8 ml einer 28^iigen Ifatriummethylatlösung in Methanol versetzt. Die Mischung ließ man bei Umgebungstemperatur eine Stunde stehen, damit die Epoxydierung und die gleichzeitige Entfernung der 2"-0-Benzoylgruppe eintreten konnte. Bei der Analyse einer aus diesem Gemisch entnommenen Probe konnte gezeigt werden, daß 3^T ₅4'-a-Epoxykanamycin B in dem Reaktionsgemisch vorhanden war.

(b) Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und dann durch eine Kolonne geleitet, welche 4 ml "Amberlite CG 50» (HH₄ ⁺-POrHi) enthielt. Die Harzkolonne wurde mit 0,15 η bis 0,35 η wässrigem Ammoniak eluiert und das Eluat wurde in 1 ml-3?raktionen aufgefangen. Die vereinigten Fraktionen Ur. 20 bis 25 wurden zur Trockne eingeengt; man erhielt so 3',4^!-a-Epoxykanamycin B in einer Ausbeute von 15 ?ό.

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Beispiel 6

Synthese eines 3^! , 4'~a-Iipo:Ky-6^f-lT-methylkanamycin-B-äerivates

1,0 g 2"-0-Benzoyl~penta-H-äthoxycarbonyl-4%6"-0-cyclohexyliden-3 >-0-tosyl-6'-n-:nietb.y !kanamycin 3 (hergestellt durch Umsetzung von 1,2 g 6'-H-Methy!kanamycin B, welches in "Journal of Antibiotics" Bd. 25, Fr. 12, Seiten 743-745, Dezember 1972 und in der japanischen Patentanmeldung Ir. 41345/74, veröffentlicht am 1 S.April 1974 beschrieben worden ist, mit Salicylaldehyd, 1,I-Dimethoxycyclohexan, Benzoylchlorid, wässriger Essigsäure, Äthoxycarbonylchlorid und Sosylchlorid (in der angegebenen Reihenfolge) in der in Beispiel 1 (a), (b) der belgischen Patentschrift 8D8 393 oder DT-OS 2 361 159 beschriebenen Heise) wurden in 50 ml Äthanol gelöst; die entstandene lösung wurde mit 5 ml einer 28^igen Fatriummethylatlösung in Methanol vermischt. Die gewonnene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur eine Stunde abgestellt, damit die Epoxydierung und die gleichzeitige Entfern ung der 2"-O-Benzoy!gruppe ablaufen konnte. Eine aus dem Reaktionsgemisch entnommene Analysenprobe zeigte, daß das Reaktionsgemisch Penta-N-äthoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexy liden-3¹,4'-oc-epoxy-ö'-F-Methy!kanamycin B enthielt.

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Claims

P a tentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von Derivaten aminoglykosidischer Antibiotika, die einen 3',4'-a-Epoxyneaminteil im Molekül enthalten, einschließlich des 3¹,4'-cc-Epoxyneamins selbst sowie der geschützte Aminogruppen und gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppen aufweisenden Derivate derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat eines aminoglykosidisehen Antibiotikums mit einem 3'-0-Sulfonylneaminteil im Molekül, welches durch 3^f-0-Sulfonylierung des aminoglykosidischen Stammantibiotikums mit Neaminteil im Molekül erhalten worden ist und in welchem die funktioneilen Amino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt worden sind, mit einem Alkali behandelt, so daß die Epoxydierung zwischen der 4'-Hydroxylgruppe des 3'-0-Sulfonylneaminteils und dem Kohlenstoffatom, an welches die 3'-SuIfonestergruppe gebunden ist, eintritt und danach gegebenenfalls die noch vorhandenen, die Aminogruppen und Hydroxylgruppen schützenden Gruppen aus dem entstandenen 3', 4 * -oc-Epoxydierungsprodukt entfernt.

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?0

9.12.1975_Ä

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3'-0-Sulfonylderivate der allgemeinen Formel (I)

CH₂NA₁B₁

OZ,

in welcher

A₁ und B₁ entweder Wasserstoffatome oder A₁ eine Alkyl gruppe und B₁ ein Wasserstoffatom oder A₁ ein Wasserstoffatom und B₁ eine bekannte einwertige Amino-Schutz gruppe oder A₁ und B₁ zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe,

Ap und Bp entweder Wasserstoffatome oder Ap ein Wasser stoffatom und Bg eine bekannte einwertige Amino-Schutz gruppe oder A2 und B2 zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe,

A, und B, entweder beide Waseerstoffatome oder A, ein Wasserstoffatom und B, eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe oder A, ein Wasserstoffatom und B, eine a-Hydroxy-w-aminoalkanoylgruppe, deren funktionelle Amino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschlitzt sind, oder A, und B-* zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe, W eine Alkylsulfonylgruppe, oder eine Benzylsulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe, Y ein Wasserstoff»torn oder eine bekannte Hydroxyl-Schutzgruppe vom Acyltyp,

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- 9.12.1975

Z₁ und Zp zusammen eine bekannte zweiwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das ganze Molekül des 3'-O-Sulfonylderivates der vorstehenden Formel (I) das 3 MD-SuIfonylderivat des Neamins, 6'-N-Alkylneaains, l-N-|x-Hydroxy-w-aminoalkanoy])-neamins oder 6^f -N-Alkyl-1 -N-(r-hydroxy-w-aminoalkanoy:$- neamins bildet,oder Z₁ eine ß-D-Ribofuranosylgruppe, in der die funktioneilen Hydroxylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, und Zp ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe,wenn das ganze Molekül des 3'-O-Sulfonylderivates der vorstehenden Formel (I) das 3^!-O-Sulfonylderivat des Ribostamycins, 6'-N-Alkylribostaaycins, 1-N-^z-Hydroxy-w-aminoalkanoy])-ribostamycins oder 6^r -N-Alkyl-1 -N-^t-hydroxy-w-aminoalkanoylfribostamycins bildet, oder Z- eine ß-D-Xylofuranosylgruppe, in welcher gegebenenfalls die funktionellen Hydroxylgruppen geschützt sind, und Z₂ ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamtmolekül des 3'-0-SuI-fonylderivates der vorstehenden Formel (i) das 3'-0-Sulfonylderivat des Xylostatins, ö^N-Alkylxylostatins, l-N-^cc-Hydroxy-w-aminoalkanoyl^cylostatins oder 6 · -N-Alkyl-1 -N-^-hydroxy-w-aminoalkanoyllxylo statins bildet, oder Z₁ eine 3^H-0-(a-L-2'^r»,6« ·^^«-Diaminodideoxyidopyranosyl)-ß-D-ribofuranosylgruppe, in welcher die funktionellen Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, und Z₂ ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgrttppe, wenn das Gresamtmolekül des 3^r-O-Sulfonylderivates der Formel (I) das 3'-Q-SuI-fonylderivat des Neomycins B, 6'-N-Alkylneomycins B, 1-N-^x-Hydroxy-w-aminoalkanoy^-neomycins B oder 6^f-N-Alkyl-1-N-^c-hydroxy-w-aminoalkanoy^neomycins B bildet,

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oder Z₁ eine 3"-0-(a-L-2' ··' _t6"^f'-Dlaminodideoxyglucopyrajiosyl)-ß-D-ribofuranosylgruppe_f in welcher die funktioneilen Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, und Z₂ ein Wasserstoffatob oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül des 3^f-0-Sulfonylderivates der Formel (I) das 3'-O-SuIfonylderivat des Neomycine C, 6'-N-Alkyl-neomycins C, i-N-^a-Hydroxy-w-aminoalkanoylJaeomyclns C oder 6' -N-Alkyl-1 -N^-hydroxy-w-aminoalkanoyiJneomycins C bildet, oder Z^ ein Wasserstoff atom und Z₂ eine 3"-Aminodeoxy-a-D-glucopyranosylgruppe, in welcher die funktionellen Amino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise geschützt sind, wenn das Gesamt-Molekül des 3'-0-Sulfonylderivates der vorstehend angegebenen Formel (I) das 3'-0-Sulfonylderivat des Kanamycins B, 6'-N-Alkylkanamycins B, 1-N-ii-Hydroxy-w-aminoalkanoy]3kanamycins B oder 6' -H-Alkyl-1 -li-^t-hydroxy-w-aminoalkanoy^kanamycins B bildet, bedeuten,

mit einem Alkall behandelt, so daß man ein 3¹,4'-<r-Epoxy neaminderivat der allgemeinen Formel (II)

(II)

in welcher

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ORIGINAL !MSPECTED

9.12.1975

B₂, A, B, die vorstehend angegebene Bedeutung

haben und

und Zp ₂

' gleich Z₁ ist und Z₂ Wasserstoff bedeutet,

und Zp dieselbe Bedeutung vie Z. und Z₂ haben oder

₂ erhält.

3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ■an als Alkali eine Alkalimetallalkoxid oder -hydroxid oder ein Erdalkalimetallalkoxid oder -hydroxid verwendet .

4.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß •an ein 3'-0-Sulfonylderivat der Formel (I) alt Natriummethoxid in einer Konzentration von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Reaktionsgemisch, bei einer Temperatur bis zu 50⁰C behandelt.

5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß man die Epoxidierungsreaktion in Wasser, einen niederen Alkenol, Diglym,Sulforan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid als Reaktionsmedium durchführt.

6.)) 3',V-a-Epoxyneaminderlvate der allgemeinen Formel (II)

N A,B,

^{3 3} (TI)

in welcher

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- tr-

A₁ und Β., entweder beide Wasser st off atome oder A₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und B^ ein Wasserstoffatom oder A₁ ein Wasserstoffatom und B₁ eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe oder A₁ und B₁ zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe,

Ap und B₂ entweder beide Wasserstoffatome oder Ap ein Wasserstoffatom und Bp eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe oder Ap und Bp eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe,

Α-, und B-T entweder beide Wasserstoffatome oder A-,

DD D

ein Wasserstoffatom und B^ eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe oder A, ein Wasserstoffatom und B-, eine a-Hydroxy-w-aminoalkanoylgruppe, in welcher der Aminorest gegebenenfalls geschützt sein kann, oder A-z und B^ zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe,

ZJ und Zp¹ entweder beide Wasserstoffatome oder Z₁' und Zp' zusammen eine bekannte zweiwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der vorstehend angegebenen Formel (II) das 3'-O-Sulfonylderivat des Neamins, 6'-N-Alkylneamins, l-N-£c-Hydroxy-w-aminoalkanoy])neamins oder 6^!-N-Alkyl-1-N-(oc-hydroxy-w-aminoalkanoy3)neamins bildet, oder Z₁' eine ß-D-Ribofuranosylgruppe, in welcher die Hydroxylgruppen geschützt sein können, und Zp¹ ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der Formel (II) das 3^!-0-Sulfonylderivat des

Ribostamycins, 6J-Il-

Alkylribostamycins, l-N-^c-Hydroxy-w-aminoalkanoy])ribostamycins oder o'-N-Alkyl-i-N-^t-hydroxy-w-aiainoalkanoy3jribostamycins bildet, oder Z₁' eine ß-D-Xylofuranosylgruppe, in welcher die funktioneilen Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, und Z₂' ein Wasserstoff-

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ORIGINAL INSPECTED

- Ψ - 9.12.1975

atom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der Formel (II) das 3'-0-Sulfonylderivat des Xylostatins, 6'-N-Alkyl-xylostatins, Ι-Ν-φ-Hydroxy-w-aminoalkanoyll^cylostatins oder 6'-N-Alkyl-1-N-(x-hydroxy-w-aminoalkanoy^xylostatins bildet, oder Z*' eine 3"-O-(a-L-2''',6·''-Diaminodideoxyidopyranosyl)-ß-D-ribofuranosylgruppe, in welcher die funktioneilen Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls geschützt sind, und Z₂' ist ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der Formel (II) das 3^f-0-Sulfonylderivat des Neomycins B, 6^f-N-AlkyIneomyeins B, 1-N-(cc-Hydroxy-w-aminoalkanoy^neomycins B, oder 6^!-N-Alkyl-1-N-{a-hydroxy-w-aminoalkanoy])neomycins B bildet, oder Z* eine 3"-0-(a-L-2''',6'··-Diaminodideoxyglucopyranosyl)-ß-D-ribofuranosylgruppe, in welcher die funktioneilen Hydroxyl- und Aminogruppen gegebenenfalls geschützt sind, und Zp ein Wasserstoffatom oder eine bekannte einwertige Hydroxyl-Schutzgruppe, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der vorstehenden Formel (II) das 3'-0-Sulfonylderivat des Neomycins C, 6'-N-Alkyln eomycins C, i-N-^c-Hydroxy-w-aminoalkanoy^neomycins G oder 6 '-N-Alkyl- 1-N-^c-hydroxy-w-aminoalkanoyll)-neomycins C bildet, oder Z^' ein Wasserstoffatom und Zp' eine 3^w-Aminodeoxy-a-D-glucopyranosylgruppe, in welcher die funktioneilen Amino- und Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, wenn das Gesamt-Molekül der Verbindung der Formel (II) das 3'-0-Sulfonylderivat des Kanamycins B, 6'-N-Alkylkanamycins B, 1-N-(a-Hydroxy-w-aiainoalkanoy^kanamycins B oder 6'-N-Alkyl-1-N-^r-hydroxy-w-aminoalkanoyikanamycins B bildet,

bedeuten.

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9. 12. 1975

7.) Verbindungen gemäß Anspruch 6, nämlich 3¹,4'-oc-Epoxykanamycin B, 3¹,4^f-a-Epoxyribostamycin, 3' ,4'-<x-Epoxyneamin und 3^!,4'-a-Epoxy-6»-N-methy!kanamycin B.

8.) Verbindungen gemäß Anspruch 6, nämlich Penta-N-äthoxycarbonyl-4",6^H-0-cyclohexyliden-3',4^!-a-epoxykanamycin B, Tetra-N-äthoxycarbonyl-2",3"-0-cyclohexyliden-3'»4'-a-epoxyribostamycin, Tetra-N-äthoxycarbonyl-5,6-0-cyclohexyliden-3',4·-aepoxyneamin und Penta-N-äthoxycarbonyl-4",6ⁿ-0-cyclohexyliden-3',4'-a-epoxy-6'-N-methy!kanamycin B.

9.) 3'-epi-4'-Deoxykanamycin B.

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