DE1695151A1

DE1695151A1 - Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden

Info

Publication number: DE1695151A1
Application number: DE19661695151
Authority: DE
Inventors: Robert Duschinsky; Gabriel Thomas Francis
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-07-22
Filing date: 1966-07-13
Publication date: 1970-12-17
Also published as: US3354160A; CH500203A; BE684319A; GB1080491A; BR6681446D0; NL6610360A; NL145557B; SE320077B

Description

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F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden von 5-Fluoruracil und 5-Fluorcytosin und zwar von IL-Ribosyl, N_-2^r-Desoxyriboayl₍ Ν,-Glucopyranosyl und N,-Ärabinofuranosyl-Derivaten des 5-Fluoruracils und 5-Fluorcytosins.

Bas neue Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man entweder 5-Fluoruracil oder 5-Fluorcytosin oder vorzugsweise ein N-Acyl-Derivat von 5-Fluorcytosin mit einem Hexa-niederen-alkyldisilazan umsetzt, das erhaltene Tri-nieder Alkyl-silyl-Derivat mit einem Halogenid (vorzugsweise Chlorid oder Bromid) eines geeigneten Zuckers umsetzt, dessen Hydroxylgruppen mit einer entfernbaren Alkyl- oder

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Aoylgruppe geschützt sind und das gebildete geschützte Nuoleosid in das gewunechte freie Nucleoeid überführt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist in dem Formelsohema sohaubildlioh dargestellt, worin Z in den Formeln III und VII die oben angeführten Zuokerreste mit durch entfernbare Alkyl- oder Acylgruppen geschützte Hydroxygruppen und Y in den Formeln IV und VIII die entsprechenden» von den Schutzgruppen befreiten Zuokerreste bedeuten. Das Symbol R- in den Formeln V_f VI und VII bedeutet entweder Wasserstoff oder eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe und das Symbol R bedeutet einen niederen Alkylrest»

(CHa)₃SiO V

VI

X VII

VIII

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Die Verbindungen der Formeln IX und VI und diejenigen Verbindungen der Formeln IV und VIII worin Y eine GUucopyranosylgruppe bedeuten, Bind neu.

Ba let offensichtlich, dass die Verbindungen der Formeln I, III, IV, V_t VII und VIII in tautomeren und anomeren Formen existieren können. Im Formelschema sind die Carboxylgruppen der Formeln I, III, IV, V, VII und VIII in der enolieierten Form dargestellt.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige ale auch auf verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bie 7 Kohlenstoffatomen.

Im obigen Formelschema (a), welches zu Derivaten des 5-Fluoruracils führt, kann die Reaktion I >II durch einfaches Umsetzen von 5-Fluoruracil mit einem Rexa-niederenalkyldisilazan, zum Beispiel Hexamethyldlsilazan, Hexaöthyldisilazan etc. durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur vorteilhaft bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, obwohl niedere Temperaturen auch angewendet werden können, d.h. Raumtemperatur oder noch niedrere Temperaturen. Die Reaktion kann entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol oder dergleichen, oder in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei der Reaktion V >VI gemäss

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dem ReaktionsBohema (b) wird Cytosin oder ein Cytosin, in welchem die ezocyclisohe Aminogruppe durch eine leicht entfernbare Alkyl- oder Acylgruppe geschützt ist» mit einem Hexaniederen-alkyldisilazan umgesetzt. Geeignete funktioneile Gruppen, die ale leicht abspaltbare Alkyl- oder Aoylgruppen eingesetzt werden können, sind zum Beispiel niederes Alkanoyl, Halogeno-niederes-alkanoyl,Benzoyl oder eine Benzoylgruppe, bei welcher einer oder mehrere der Wasserstoffe duroh eine Halogen-,niedere Alkyl-,niedere Alkoxy-,Nitro-t oder Carboxygruppe ersetzt sind. Die Reaktion wird zweckmässigerweise zwischen etwa Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Man kann sowohl in einem organischen Lösungsmittel oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeiten.

Die Kondensation der neuen Zwischenprodukte, d.h. von Verbindungen der Formeln II und VI, mit einem geschützten

Zuckerhalogenid, d.h. die Stufen II MII und VI >VII,

werden zweckmässigerweise durch einfaches Erhitzen der Mischung der beiden Reaktionspartner auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionegemisches durchgeführt. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen,obwohl erwünsentenfalls ein inertes Lösungsmittel angewendet werden kann, wie Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Toluol ,Benzol etc., Aether, wie Dioxan etc.. Die für das erfindungsgemasse Verfahren geeigneten Zuckerhalogenide

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sind die Halogenide der Ribose, der Desoxyribose, der Arabinose und der Glukose, worin die Hydroxylgruppen durch leicht entfernbare Alkyl* oder Acylgruppen geschützt sind,zum Beispiel durch niedere Alkanoylgruppen,wie Acetyl, Propionyl,Isopropionyl etc., Halogeno- oder Polyhalogeno-niedere Alkanoylgruppen, zum Beispiel· Trifluoracetyl, Trichloracetyl etc., Benzyl, Carboalkoxy, Carbobenzyloxy, Benzoyl und Benzoylgruppen, welche einen oder mehrere Substituenten amPhenylring tragen, die entweder halogen, niederes Alkyl, Nitro, niederes Alkoxy oder Carboxyl sein können. Geschützte Zückerhalogenide, worin die Schutzgruppe eine substituierte Benzylgruppe mit einem Substituenten in Parastellung ist, sind bevorzugt. Beispiele von Zuckerhalogeniden sind l-(2,3,5-Tri-niederes-alkanoyl-O-ribofuranosyl)Chlorid, l-(3,5- i-O-aroyl-2-desoxyribofuranosyl)bromid, l-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-D -arabinofuranosyl-bromid, l-(2,3,4,6-Tetra-O-niederesalkanoyl)-D-glucopyranosyl-chlorid, 1-(2,3,4,6-tetra-0-aroyl)-D-glucopyranosyl-*bromid und dergleichen. Das durch die Kondensation erhaltene Reaktionsprodukt ist üblicherweise eine Mischung von anomeren Formen. Diese Mischung kann ohne Trennung der anomeren Formen der nächsten Stufender Abspaltung der Schutzgruppenj unterworfen werden. Alternativ dazu können die beiden anomeren Formen durch übliche Massnahmen,wie fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie _t in die einzelnen anomeren Bestandteile zerlegt werden..und diese können einzeln deblockiert werden.

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DieDeblockierung (III—»IV und VII—»VIII) des erfindungagemässen Verfahrens kann durch übliche an sich bekannte Methoden bewirkt werden. Die Aoylgruppen können zum Beispiel durch Behandlung der Verbindungen III und VII mit alkoholischem Ammoniak entfernt werden. Alternativ können die Acylgruppen auch mit Säure,zum Beispiel alkoholischerSalzsäure, oder einer starken Base,wie Natriumhydroxyd, oder vorzugsweise mit Alkalialkoholaten^um Beispiel methanolischem Natriummethoxyd, Bariummet hoxyd und dergleichen,entfernt werden. Die Alkylgruppen, d.h. die Benzylgruppen*können durch katalytische Hydrierung entfernt werden.

Unter Bezugnahme auf die neuen Verbindungen der Formeln IV und VIII, worin Y einen Glucopyranosylrest bedeutet, gibt es ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte gemäss den Formeln III und VII. Verbindungen der Formeln III und VII kann man durch Reaktion einer 5-Fluorocytosin-mono-tjuecksilberverbindung oder einer Mono-(5-fluorufacyl)-quecksilberverbindung mit einem geschützten Zuckerhalogenid herstellen. Gem'äss -der Baker¹ sehen Transregel liefert dieses Alternativverfahren über die Quecksilberzwischenprodukte ausschliesalich das a-Anomere im Falle von Arabinofuranosylderivaten, während das zuerst diskutierte Verfahren über das Tri-nieder.Alkyl-silyl-Derivat sowohl das α- als auch das ß-Anomere liefert.

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Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind pharmazeutisch wertvolle Verbindungen. Insbesondere sind sie antibakteriell und gegen Viren wirksam.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäBse Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1

Eine Suspension von 65 g (0,5 mol) 5-Fluoruracil in 250 ml (1,18 mol) Hexamethyldisilazan wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei man eine klare Lösung erhält. Durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt man etwas Material, das bei 85-96° Übergeht. Der Rückstand wird bei 114-116,5°/U mm destilliert und liefert 2,4-Bis{trimethylsilyloxy)-5-fluorpyrimidin.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 7,56 g (0,0195 mol) 3,5-Di-O-p-toluoyl-2-desoxyribofuranosyl-Chlorid in 40 ml trockenem Toluol setzt man 5 ml (5,330 g; 0,0195 mol)2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-fluoropyrimidin zu» Man leitet Stickstoff in die Reaktionsmischung ein, um das in Freiheit gesetzte Trimethylsilylchlorid in eine Waschflasche überzuführen, welche eine

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wässrige alkoholische Silbernitratlösung enthält. Die Bildung von Silberchlorid gestattet den Verlauf der Reaktion zu verfolgen. Die Mischung wird Ii Stunden zum Rückfluss erhitzt, wenn 81$ der theoretischen Menge Silberchlorid in Freiheit gesetzt sind. Die Suspension wird in Eis gekühlt, der Niederschlag durch Filtration entfernt und mit Toluol- und Petroläther gewaschen. Man erhält so rohes Di-O-p-toluoyl-5-fluordesoxyuridin vom Schmelzpunkt 209-216°. Auf Basis der Drehung [α-]*⁶« -30° (c=0,72# Pyridin) enthält die Mischung etwa 75$ ß- und 25# α-Isomeren.

Durch Umkristallisieren aus 45 ml Essigsäure und Waschen des kristallisierten Produktes mit Aether erhält man das reine ß-Isomere [a]_D -18,8°, Schmelzpunkt 230-231°. Die vereinigten Easigsäurefiltrate und die Aetherwaschflüssigkeit scheiden, das α-Isomere vom Schmelzpunkt 205-207 aus.

Beispiel 3

Eine Suspension von 172 g (0,327 mol) Tri-O-benzoyl-a-D-arabinofuranosylbromid in 113,5 g (0,414 mol) 2,4-Bis (trimethylsilyloxy)-5-fluorpyrimidin wird in einem Öelbad unter Stickstoff erhitzt. Man hält während 5 Stunden die Temperatur zwischen 75° und 130⁰C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die beinahe feste Mischung mit 800 ml Benzol aüfgeschlämmt und filtriert. Man erhält rohes Tri^O-t>enzoyl-ß-D-

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arabinofuranosyl-5-fluoruracil vom Schmelzpunkt 210-212°C. Durch Umkristallisieren aus n-Butylacetat erhält man ein Material

vom Schmelzpunkt 219-220⁰C. [a]^⁵=+74,7° (1% in Methylenchlorid).

Beispiel 4

Eine Suspension von 5.75 g (0,010 mol)Tri-0-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl-5-fluoruracil in 70 ml 0,143 methanolischer Natriummethoxydlösung wird 2-J- Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach etwa 5 Minuten tritt vollständige lösung ein. Die Lösung wird sodann auf Raumtemperatur gekühlt und mit genügend methanolischer Salzsäure versetzt, um die Mischung gegenüber Lackmuspapier sauer zu stellen. Sie wird sodann im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, der zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Aether verteilt wird. Man wäscht die wässrige Phase 3 mal mit Je 30 ml Aether, dampft im Vakuum zu einem Sirup ein und nimmt diesen in 50 ml Aceton auf. Die erhaltene Suspension wird von unlöslichem Material (NaCl) durch Filtration befreit. Durch Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man ein weisses Reaktionsprodukt, welches nach Behandeln mit 8 ml siedendemAethanöl kristallisiert.

Nach dem Kühlen auf -10°, werden die Kristalle abfil-

5-Fluoruracil-ß-D-arabinosid vom Schmelzpunkt 182-183°.

triert und mit Aethanöl und Aether gewaschen. Man erhält

?luoruracj
[a]^⁵=+123⁰ (0,5%, in Wasser).

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Beispiel 5

Eine Mischung von 8 ml (8,55 g, 0,031 mol) 2,4-Bia(trimethylsilyloxy)-5-fluorpyrimidin und 4,11 g (0,01 mol) l-(2,3, 4,ö-Tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyl)bromid wird in einem OeI-bad unter einem Stickstoffstrom auf 140-160° erhitzt.Man erhält nach 15 Minuten eine klare Lösung und die Trimethylsllylentwicklung hört praktisch nach 4 Stunden auf.Nach dem Kühlen versetzt man mit 40 ml Benzol. Die Reaktionsmischung scheidet nach Stehen bei 4 während 60 Stunden ein grünlichbraunes Material ab, welches durch Filtration entfernt wird und verworfen wird. Das Filtrat liefert nach Zusatz von 15 ml Methanol Kristalle vorn Scamelzpunkt 280-282 , welche als zurückgewonnenes 5-Fluoruracil identifiziert wurden. Man setzt weitere 20 ml Methanol zu und dampft zu einem Sirup ein, der in 25 nil heissem Chloroform aufgenommen wird. Man erhält eine zweite Kristallisation von 5-Fluoruracil, welche durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird zu einem braunen glasartigen Material eingedampft, das in 10 ml Methanol gelöst wird. Nach dem Stehen scheidet die Lösung Kristalle von 1-(2·,3', 4',6'-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil ab, welche abfiltriert und mit Methanol, Aether und Petroläther gewaschen wurden. Die Verbindung schmilzt bei 150-151 . [<x]_D=+12° (c=0,4^ Aethylacetat)

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Beispiel 6

Bine Suspension von 9.17 g (0_tÖ2O mol) dl-5-Fluoruracilylquecksilber in 300 ml Toluol wird durch azeotrope Destillation getrocknet. Nachdem 50 ml übergegangen sind, wird die Suspension auf 6Ü° gekühlt und mit 16,44 g (0,020 mol) !-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-tz-D-glucopyranosylJbromid versetzt. Man erhitzt die Mischung zum Sieden und destilliert., bis das Destillat klar ist. Sodann erhitzt man 1 Stunde 10 Minuten zum Rückfluss, entfernt die zurückbleibenden Feststoffe durch Filtration der heissen Suspension und wäscht gut mit Benzol. Die vereinigten Filtrate und die Waschflüssigkeiten werden gekühlt und mit 75C nil Fetroläther (Diede: ereich 30-60°) verdünnt. Der erhaltene Miederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Petroläther gewaschen, in Vakuum getrocknet und mit 200 nil Chloroform extrahiert-, Kach dem Entfernen des unlöslichen Rückstandes wird der Chloroformextrakt 3 χ mit je 50 ml einer 30%igen Kalium;) odidlösung, enthaltend 0,5,* Bicarfconat, und sodann 2 χ mit je 10ü ml Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zu einer. Sirup eingedampft, der nach Lösen in 15.ml heissem Methanol kristallisiert. Man erhält l-ß-D-(2_r3_f4,6-Tetra-0-acetyl)-glucopyranosyl-5-fluoruracil, das bei 149-150° C schmilzt. [a]^⁵=+12,5° (c=0,2 inAethylacetat).

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Beispiel 7

Zu einer Suspension von 0,46 g (1 mmol) l-ß-D-(2,3,4,5-Tetra-O-acetylJ-glucopyranosyl^-fluoruracil in 5 ml Methanol setzt man 1,35 ml (2,3 mmol) einer 1,84 η Natriummethylatlösung zu, wobei eine beinahe klare Lösung resultiert, die anschliessend trüb wird. Man lässt die Reaktionsmischung durch 16 Stunden bei 4° stehen und neutralisiert sodann mit äthanolischer Salzsäure. Man entfernt das unlösliche Material durch Filtration, dampft das Filtrat ein und supendiert den Rückstand in 15 ml Aceton. Die Suspension wird eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt und das unlösliche Material (A) abfiltriert. Das Filtrat wird abermals eingedampft,und der Rückstand mit 5 ml siedendem Aceton behandelt und mit 20 ml Petroläther vermischt. Der gebildete Niederschlag (B) wird durch Filtration abgetrennt. Die Fraktionen (A) und (B), welche sich im Chromatogramm als identisch erweisen, werden vereinigt und in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung zeigt beim Maximum von 266-267 mu in 0,1 η HCl 5140 optische Dichteeinheiten. Die Lösung wird durch Zusatz von Natronlauge auf einen pH-Wert von 11,3 gebracht und auf eine Kolonne (Ix 20 cm), be schickt mit einem stark basischen Anionenaustauscher mit quaternären Ammoniumgruppen (DOWEI 1 - X4) in Acetatform, gebracht. Durch Eluleren mit 0,1 η Essigsäure erhält man in 105 ml 4150 optische Dichteeinheiten. Die Lyophilisation ergibt ein weisses glasiges Produkt. Durch Papierchromatographie unter Verwendung eines

:..,...-,■■ 0 0 9851/2 160

Gemisches von 96$ Butanol und 14$ Wasser erhält man einen Fleck (R_f 0,122) von l-ß-D-Glucopyranosyl-Wluoruracil;^^¹* ^HC1 β '268 mu (6 =8210).

Beispiel 8

Eine Suspension von 49,4 g (0,2 mol) N^Toluoyl-5-fluorcytosin in 100 ml (0_f236 mol) Hexamethyldisilazan wird 40 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Eine geringe Menge flüchtiger Anteile wird durch Destillation bei 96-113° unter Atmosphärendruck entfernt. Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes "bei 160-183° (hauptsächlich bei 178°) und 0,8 mm erhält man 2-Trimethylsilyloxy-4-(N-trimethyl-8ilyl-N-"p-toluoyl)amino-5-fluOrpyrimidin in Form eines gelblichen Sirups.

Beispiel 9

Eine Mischung von 6,8 g (0,0174mol) 2-Trimethylsilyloxy-4-(N-trimethylsilyl-N~p-toluoyl)amino-5-fluorpyrimidin und 5 g(0,0093 mol) Tri-O-benzoyl-a-D-arabinofuranosyl-bromid wird in einer Stickstoffatmosphäre 2£ Stunden auf 113-118⁰G erhitzt. Die homogene Flüssigkeit wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 40 ml warmem Benzol verdünnt. Nach Zusatz von 2 ml Aethanol scheidet sich ein niederschlag ab. Die Suspension wird eine \ Stunde gerührt, filtriert und der

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Rückstand gut mit Benzol gewaschen. Das Piltrat und" die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum zu einem gelben Produkt eingeengt. Dieses Rohprodukt enthält eine Mischung von oe-und ß-Tri-0-benzoyl-N-toluoyl-'D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin vom Schmelzpunkt 87-95⁰C.

Beispiel 10

Eine Suspension von 1 g rohem N-Toluoyl-l-(2',3'»5¹-tri-0~benzoylarabinofuranoeyl)-5-fluorcytoein in 25 ml 8 η methanolischem Amoniak wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung ergibt nach Eindampfen im Vakuum ein gelbliches gummiartiges Produkt, das zwischen 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser verteilt wird, Die wässerige Phase wird 3 x mit je 20 ml Chloroform gewaschen und sodann zur Ionenaustauscher-Chromatographie beiseite gestellt.

Beispiel 11

Zu einer Suspension von 1 g rohem N~Toluoyl-l-(2',3' ,5' ,- tri-0-benzoylarabinofuranosyl)-5-fluorcytosin in 25 ml Methanol setzt man 1,4 ml 4,11 η methanolische Natriummethoxydlösung zu. Nach Rühren über Nacht wird die erhaltene Lösung mit methanolischer Salzsäure auf einen pH von 7 gebracht und im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen · und in 10 inl absoluten Aethanol auf genommen und vom unlöslichen

^;i"' "■""^::" 009851/2180 BAD ORIGINAL

Material durch Filtration befreit. Das Filtrat liefert nach Eindampfen ein gelbes Produkt. Dieser Rückstand wird in der wässerigen Lösung gelöst, welche man entsprechend der Ammonolyee gemäss den vorstehenden Angaben erhalten hat. Nach dem Waschen mit 25 ml Aether wird die wässerige Lösung mit Essigsäure congoroteauer gestelltund an einer Kolonne von 1,1 χ 24 cm, beschickt mit einem stark sauren Kationenaustauscher mit Sulfosäuren als funktioneller Gruppe (DOWEX5O-X8)in derAamoniumform, fraktioniert. Fraktionsanteile von 15 ml werden gesammelt. Die Eluierung wird für die Fraktionen 1 bis 120 mit Wasser durchgeführt;beginnend mit Fraktion 121 wird eine Eluierungssteigerung mit 0,2 η NH.OH im gleichen Volumen Wasser bewirkt. Die Fraktionen 174 - 186,welche das richtige Ultraviolettabscrptionsspektrum zeigen, werden vereinigt,zu einem kleinen Volumen eingeengt una mit Ameisensäure sauergestellt.

Die saure Lösung wird an einer Kolonne von 1,1 χ 15 cm, beschickt mit einem stark sauren Kationenaustauscher mit Sulfosäuren als funktioneller Gruppe (DOWEX 50-X8) in der Ammoniumform, unter Verwendung von Wasser als Eluiermittel fraktioniert. Man sammelt Fraktionen von 50 ml. Die Fraktionen 2 - 10 werden vereinigt und liefern nach Lyophilisation 0,25 g eines glasigen Materials. Das Ultraviolettspektrum zeigt

oi- ;-^G1=290 mu, Έ_ού. =33/mg, [a]^⁵=+3O° (0,5% in Methanol),

was einer Mischung von 60$ ß-und AOA a-Anomeren entspricht.

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Die Fraktionen 11-43 werden auf etwa 100 ml eingeengt und sodann lyophilisiert, wobei man ein weisses, stark elektrostatisches Pulver erhält.^¹ J* ^HC1=292 mu (1856 optische Dichte-

maz· ■

einheiten), entsprechend 158 rayi mol S-Pluorcytosinarabinosid. [a]ip= -156,4° (2^ in Methanol) hauptsächlich a-Anomeres darstellend.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Fluoruracil, 5-Pluorcytosin oder ein 5-Fluorcytosin, bei welchem die Aminogruppe durch eine entfernbare Alkyl- oder Acylgruppe geschützt ist,mit einem Hexa-niederen Alkyl-disilazan umsetzt, das gebildete 2,4-Bis (tri-nieder Alkyl-silylQxy)^5-fluorpyrimidin, 2-Tri-nieder Alkyl-eilyloxy~HN-tri-nieder Alkyl-silyl)-amino-5-fluorpyrimidin, oder ein N-geschütztes Derivat des letzteren mit einem Ribofuranosyl- halogenid, einem 2-Desoxyribofuranosyl-halogenid, einem Arabinofuranosyl*halogenid oder einem Grlucopyranosylhalogenid umsetzt, in welchem die Hydroxylgruppen durch Alkyl- oder Acylgruppen geschlitzt sind, wobei man eine Mischung der a-und ß-Nucleoside erhält,und dass man die Schutzgruppen anschliessend abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Pluorcytosin verwendet, dessen Aminogruppe durch niederes Alkanoyl, Halogeno-niederes- Ikanoyl, Benzoyl oder eine Benzoylgruppe geschützt ist, die durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro oder Carboxy substituiert ist.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man If-Toluoyl-5-fluorcytosin ais Ausgängsmaterial verwendet. ·

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hexamethyl-dieilazan als Reaktionspartner verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Zuckerbromid verwendet', bei welchem die Hydroxygruppen durch Benzoylgruppen geschützt sind.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen durch Behandeln mit alkoholischem Anmoniak einer starken Base oder einem Alkalialkoholat entfernt. " .

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kondensationsprodukt vor oder nach der Entfernung der Schutzgruppen in die beiden Anomeren trennt.

8. Verfahren zur Herstellung von N.-Glucopyranosyl-5-fluoruracil oder-5-fluorcytosin, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-?luorcytoeln<-Queokeilber oder Mono-(5-fluoruracilyl)-quecksilber mit einem geschützten Zuckerhalogenid entsprechend der Definition in Anspruch 1, umsetzt und anschliessend die Schutzgruppen entfernt.

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