DE2508312C2

DE2508312C2 -

Info

Publication number: DE2508312C2
Application number: DE2508312A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 1000 Berlin De Vorbrueggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-02-24
Filing date: 1975-02-24
Publication date: 1987-10-29
Also published as: SE7602109L; DK138900B; FR2301536A1; CA1065315A; JPS51125382A; NL7601625A; JPS6139318B2; GB1542442A; DE2508312A1; LU74411A1; DK77176A; BE838879A; FR2301536B1; CH626093A5; US4082911A; DK138900C

Description

Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden sind an sich bekannt. So wurden beispielsweise von Y. Furukawa et al. (Chem. Pharm. Bull. 16, 1067/1968/) Purine mit 1-O-Acyl- bzw. 1-O-Alkylderivaten eines Zuckers in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren zu den entsprechenden N-Glykosiden umgesetzt. In dem deutschen Patent 19 19 307 wird ein Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß man silylierte N-Heterocyclen mit geschützten 1-Halo-, 1-O-Alkyl- und insbesondere 1-Acylzuckern in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt. In Chem. Ber. 101 (1968), 1095 wird die AgClO₄-katalysierte Umsetzung von silylierten organischen Basen mit Zuckerderivaten beschrieben.

Es hat sich gezeigt, daß die technische Anwendung der bekannten Verfahren nachteilig ist, weil sich bei der Abtrennung der sich bei der Umsetzung bildenden Salze der Lewissäuren bzw. Friedel-Krafts-Katalysatoren und bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische öfter Schwierigkeiten ergeben und zusätzliche chemische Operationen notwendig werden. Diese Nachteile wirken sich insbesondere auch durch eine verminderte Ausbeute am letztlich gewünschten Endprodukt aus.

Es wurde nun gefunden, daß man die Friedel-Crafts-Katalysatoren wie SnCl₄ durch die bekannten Trialkylsilylester, vorzugsweise Trimethylsilylester von Mineralsäuren wie z. B. Perchlorsäure oder Schwefelsäure oder starken organischen Säuren wie beispielsweise Trifluormethansulfosäure usw. als Katalysatoren ersetzen kann. Bevorzugt geeignet sind insbesondere alle leicht zugänglichen Mono- oder Poly-trimethylsilylester wie (CH₃)₃Si-OClO₃ und (CH₃)₃Si-OCOCF₃. Durch den Ersatz von z. B. SnCl₄ durch die Trimethylsilylester der Mineralsäuren wird die störende Bildung von Emulsionen und Kolloiden bei der Aufarbeitung vermieden und werden die Ausbeuten erhöht.

Die Ausbeute an Nucleosiden ist nach dem neuen Verfahren fast 4mal so groß wie nach der bereits zitierten AgClO₄-Methode. Außerdem ist das AgClO₄-Verfahren durch die Anwendung des möglicherweise explosiven AgClO₄ bzw. durch die Herstellung empfindlicher und nicht haltbarer acylierter 1-Halogenzucker für die technische Nucleosidsynthese ungeeignet.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Nucleosiden durch Umsetzung der entsprechenden silylierten N-heterocyclischen organischen Basen mit einem 1-O-Acyl-, 1-O-Alkyl- oder 1-Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Trialkylsilylester, insbesondere Trimethylsilylester, von Mineralsäuren oder starken organischen Säuren verwendet.

Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren sind die silylierten N-heterocyclischen Basen.

Die silylierten Basen leiten sich bevorzugt von folgenden heterocyclischen Basen ab:
Uracil, Cytosin, 2-Thio-6-azauracil, N⁶-Benzoyl-adenin, 2,4-Dioxo-lumazin, 3-Carboxymethyl-1,2,4-triazol und Pyridin-2-on.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Zuckerderivate leiten sich vorzugsweise ab von Ribose, Desoxyribose, Arabinose und Glucose.

Zweckmäßigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker geschützt. Als Zuckerschutzgruppen eignen sich die in der Zuckerchemie geläufigen Schutzgruppen, wie zum Beispiel die Acyl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl-, und Benzylgruppen.

In den verfahrensgemäß erhaltenen Nucleosiden ist der freie oder geschützte Zuckerrest mit dem Stickstoffatom vorzugsweise β-glycosidisch verknüpft.

Sollen verfahrensgemäß Nucleoside hergestellt werden, die O-Acyl- geschützte Zuckerreste enthalten, so kommen außer den bereits genannten Schutzgruppen noch unter anderem die Reste folgender Säuren in Betracht: Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Pivalinsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Adamantancarbonsäure.

Die verfahrensgemäß herstellbaren Nucleoside sind biologisch aktiv. Infolge der spezifischen Löslichkeit können sie je nach Wahl des Substituenten entweder systemisch als wäßrige oder alkoholische Lösung gegeben werden, oder lokal als Salbe oder Gelee angewendet werden.

Die Verbindungen haben - je nach Ausgangsverbindung - zum Beispiel enzymhemmende, antibakterielle, antivirale, cytostatische, antipsoriatische, entzündungshemmende Wirkung.

Die Umsetzung der silylierten N-heterocyclischen Basen mit einem 1-O-Acyl-, 1-O-Alkyl- oder 1-Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart des erfindungsgemäßen Katalysators erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in CH₂Cl₂, ClCH₂CH₂Cl oder CHCl₃, Benzol, Toluol, Acetonitril, Äthylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Schwefelkohlenstoff, Chlorbenzol, Sulfolan und geschmolzenem Dimethylsulfon.

Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder höheren bzw. tieferen Temperaturen, vorzugsweise bei 0-100°C, durchgeführt werden. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd äquimolarer Menge in die Reaktion eingesetzt, der silylierte Heterocyclus wird jedoch häufig in geringem Überschuß angewendet, um einen möglichst quantitativen Umsatz der Zuckerkomponente zu erreichen, während oft 0,1 Äquivalente des Katalysators genügen.

Die Katalysatoren, die für das neue Verfahren verwendet werden, besitzen gegenüber den früher benutzten Lewissäuren bzw. Friedel- Crafts-Katalysatoren den großen Vorteil, daß sie sich durch einfaches Schütteln mit Bicarbonatlösung ohne Bildung von Emulsionen oder Kolloiden sofort und quantitativ entfernen lassen, weil sie sofort zu Salz und Hexamethyldisiloxan (Sdp. 98°C) hydrolysieren, das beim Abziehen der Lösungsmittel entfernt wird.

Die Katalysatoren lassen sich nach Literaturangaben z. B. aus

AgClO₄ und
(CH₃)₃SiCl → (CH₃)₃Si-OClO₃ + AgCl

[U. Wannagat und W. Liehr, Angew. Chemie 69, 783 (1957)] oder wie im Falle des Trimethylsilylesters der Trifluormethansulfonsäure leicht aus CF₃SO₃H und (CH₃)₃SiCl [H. C. Marsmann und H. G. Horn, Z. Naturforschung B 27, 4448 (1972)] unter Verwendung eines neutralen Lösungsmittels wie Benzol oder ohne Lösungsmittel darstellen. Filtration der eventuell entstehenden Salze unter Feuchtigkeitsausschluß führt zu stabilen Lösungen der als Katalysatoren verwandten Silylester.

Aus acylierten 1-O-Alkyl- und 1-O-Acylzuckern entsteht bei der Reaktion ein Zucker-Kation als mineralsaures Salz und ein silyliertes O-Alkyl- bzw. O-Acylderivat. Das Zuckersalz reagiert nun mit silyliertem Pyrimidin unter Nucleosidbildung und erneuter Bildung von Silylester der Mineralsäure, so daß katalytische Mengen des Silylesters der Mineralsäure genügen.

Die Ausbeuten der neuen Reaktionen liegen höher als bei den bislang bekannten Verfahren; darüber hinaus entstehen überwiegend β-Derivate der Zucker, während sich die unerwünschten α-Anomeren nur in untergeordneter Menge oder gar nicht bilden.

Zur Herstellung der Verbindungen mit freien Hydroxygruppen lassen sich die Schutzgruppen in üblicher Weise, z. B. durch alkoholische Lösungen von Ammoniak oder Alkoholaten, wäßriges oder alkoholisches Alkali sowie im Falle der Benzyläther durch Reduktion oder Hydrierung entfernen.

Beispiel 1

5,15 mmol 2,4-bis-Trimethylsilyloxypyrimidin und 5 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden in 20 ml 1,2-Dichloräthan mit 2,5 mmol (CH₃)₃Si-O-ClO₃ in 20 ml Benzol versetzt und 1 Woche bei 24° stehen gelassen. Nach Zusatz von 50 ml CHCl₃ wurde mit 50 ml eiskalter ges. NaHCO₃-Lösung geschüttelt, getrennt und die wäßrige Phase mit wenig CHCl₃ nachgeschüttelt. Nach Trocknen (Na₂SO₄) und Abdampfen wurden so 2,8 g Rohprodukt erhalten, das bei der Umkristallisation aus 40 ml C₆H₆ 2,1 g (75,5%) reines Uridin-2′,3′,5′-tri-O-benzoat, Schmp. 138-140°, ergab.

Beispiel 2

Wie Beispiel 1, aber es wurden nur 0,5 mmol (CH₃)₃SiOClO₃ (in 5 ml C₆H₆) zugesetzt und 4 h bei 100° Badtemperatur unter Argon gekocht. Nach Aufarbeitung und Kristallisation wurden 2,238 g (80,4%) Uridin-2′,3′,5′-tri-O-benzoat erhalten.

Beispiel 3

10 mmol 3-Trimethylsilylthio-5-trimethylsilyloxy-1,2,4-triazin und 10 mmol β-Glucose-pentaacetat in 25 ml 1,2-Dichloräthan wurden mit 1 mmol Trimethylsilylperchlorat in 7 ml C₆H₆ versetzt und 3 h bei 100° Badtemperatur gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 3,5 g Rohprodukt erhalten, aus dem aus Äthanol 3 g (65%) 2-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl- β-D-glucopyranosyl)-3-thio-2,3,4,5-Tetrahydro-1,2,4-triazin-5-on, Schmp. 226°, erhalten wurden.

Beispiel 4

5 mmol 2-Trimethylsilyloxypyridin + 5 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5- tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden in 25 ml 1,2-Dichloräthan mit 0,5 mmol Trimethylsilyltriflat in 1 ml C₆H₆ versetzt und 1,5 h bei 100° Badtemperatur gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Nach Kristallisation des obigen Rückstandes (2,8 g) aus 75 ml CCl₄ wurden 2,28 g (85%) 1-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-β-D- ribofuranosyl)-1-2-dihydro-pyridin-2-on, Schmp. 140° erhalten.

Beispiel 5

10 mmol 2-O-Trimethylsilyloxy-4-trimethylsilylamino-pyrimidin und 10 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden in 35 ml 1,2-Dichloräthan mit 12 mmol (CH₃)₃Si-SO₂CF₃ in 24 ml C₆H₆ versetzt und 1 h bei 100° erhitzt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben ergab 3,869 (85%) amorphes Cytidin-2′,3′,5′-tri-O-benzoat.

Beispiel 6

10 mmol 6-Benzoyl-trimethylsilylamino-9-trimethylsilyl-purin und 10 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden in 35 ml 1,2-Dichloräthan mit 1 mmol (CH₃)₃Si-O-ClO₃ in 7 ml C₆H₆ versetzt. Nach 12 h bei 100° Badtemperatur und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben wurde amorphes Adenosin-tetrabenzoat erhalten, das mit 250 ml methanolischem Ammoniak 16 h bei 22° verseift wurde. Nach Abdampfen und Extraktion mit CH₂Cl₂ erhielt man aus Methanol-H₂O 2,3 g (86,4%) reines Adenosin, Fp. 230-232°.

Beispiel 7

40 mmol 2,4-Bis-(trimethylsilyloxy)-lumazin und 40 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden in 75 ml 1,2-Dichloräthan mit 4 mmol (CH₃)₃Si-O-ClO₃ in 20 ml C₆H₆ versetzt und 4 h bei 100° Badtemperatur gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 20,2 g (84%) 1-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-β-D- ribofuranosyl)-lumazin erhalten.

Beispiel 8

55 mmol 1-Trimethylsilyl-3-carboxymethyl-1,2,4-triazol und 55 mmol 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose wurden in 100 ml 1,2-Dichloräthan mit 5 mmol (CH₃)₃Si-O-SO₂CF₃ in 20 ml C₆H₆ versetzt und 4 h bei 100° Badtemperatur gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 24 g (85,5%) 1-(2,3,5-Tri- O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-3-carboxymethyl-1,2,4-triazol erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden durch Umsetzung der entsprechenden silylierten N-heterocyclischen Basen mit einem 1-O-Acyl-, 1-O-Alkyl- oder 1-Halogen-Derivat eines geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Trialkylsilylester von Mineralsäuren oder starker organischer Säuren verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Trimethylsilylperchlorat oder (CH₃)₃ · Si-O- SO₂ · CF₃ verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt die silylierten N-heterocyclischen Basen Uracil, 2-Thio-6-azauracil, Pyridin-2-on, Cytosin, N⁶-Benzoyladenin, 2,4-Dioxo-lumazin und 3-Carboxymethyl- 1,2,4-triazol verwendet.