DE2011024C

DE2011024C - 3 Carbalkoxy 6,7 dimethoxy 1 thia isochroman 1,1 dioxide

Info

Publication number: DE2011024C
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Faust Gottfried Dr Stade Kurt Dr χ 8122 Radebeul FOIp3 14 Popel
Original assignee: VEB Arzneimittelwerk Dresden, χ 8122 Radebeul
Publication date: 1972-11-30

Description

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- ^I5 ■ gruppe und R² einen geradkettigen oder verzweigten C,-C₆-Alkylrest, einen ß-Chloräthyl-, Tetrahydrofurfuryl-, Benzyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet.

Die Erfindung betrifft S-Carbalkoxy-öJ-dimethoxyl-thiaisochroman-l,l-dioxide der allgemeinen Formel

H₃CO

COOR²

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in der R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R² einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einen /i-Chloräthyl-, Tetrahydrofurfuryl-, Benzyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet.

Von Verbindungen dieses Ringsystems, die man auch als Λ-Sultone von 2-(/?-Hydroxyalkyl)-benzolsulfonsäuren bezeichnen kann, wurden bisher n<:r wenige Vertreter hergestellt. So erhielten G. R. Clemo und J. H. T u r η b u 11 (J. ehem. Soc. [London] 1947, S. 124 bis 127) durch Behandlung von O-Methyleugenol bzw. O-Acetyleugenol mit konzentrierter Schwefelsäure die Sultone der 4,5-Dimethoxy - 2 - (/i - hydroxy - η - propyl)- benz'Msulfonsäure bzw. de; 4 - Methoxy - 5 - hydroxy -2-(ß ■■ hydroxyn - propyl) - benzolsulfonsäure in Ausbeuten von weniger als 10% der Theorie. In wesentlich besserer Ausbeute konnten die vorerwähnten Verbindungen durch Sulfonierung von /i-Bromdihydroeugenolmethyläther bzw. O-Acetyl-/i-bromdihydroeu|!;enol und anschließendes Erwärmen der mit Wasser verdünnlen schwefelsauren Sulfonsäurelösungen erhalten werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können als Heilmittel angewendet werden. Sie zeigen im Tierversuch ausgeprägte pharmakodynamische Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Neben antikonvulsiven Effekten gegenüber Cardiazol · oder Strychninwirkungen sind besonders zentral dämpfende Eigenschaften bei Ratten in Form eines »ta.ming«- HfTcktes hervorzuheben.

Die neuen 3-Carbalkoxy-6,7-dimethoxy-1 -thiaisoehroman-l.l-dioxidcdcrallgcmcinen Fi rmcl I können dadurch hergestellt werden, daß man entweder

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45

55

a) Verbindungen der allgemeinen Formel H₃CO

H,CO

O COOH

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkohol der Formel R²OH, in der R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise verestert oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R¹ die obengenannte Bedeutung !resitzt, mit anorganischen Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, zu Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel

H₃CO.

Hai

in der R¹ die obengenannte Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R²OH, in der R² die obengenannte Bedeutung besitzt, reagieren läßt oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel

H₁CO

H₃CO

R¹
CH₂-C-COOR²

in der R¹ und R² die obengenannte Bedeutung besitzen, unter Normaldruck cder im Vakuum zum Schmelzen erhitzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹

H₃CO

CH₂-C-COOR²

OH V

in der die Reste R¹ und R² die obengenannte Bedeutung besitzen, mit konzentrierter Schwefelsäure, zweckmäßig bei Zimmertemperatur, behandelt.

Die Veresterung nach dem Verfahren a) kann sowohl ohne Katalysator als auch in Gegenwart 6s eines Katalysators, wie z. B. Mincralsäuren oder sauren Salzen von diesen, Chlorsulfonsäure, Bortrifiuorid. Thionylchlorid, Acctylchlorid oder C'hloramcisensüureester durchgeführt werden.

i I I

Die Reaktion wird zweckmäßig unter Erhitzen durchgeführt, z. B. bei der Siedetemperatur des betreffenden Alkohols. Bei Einsatz höhersiedender Alkohole genügen auch Reaktionstemperaturen zwischen 90 und 120⁰C. Bei Verwendung von Katalysatoren, wie Thionylchlorid oder Chlorameisensäureester, kann die Veresterung auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei jedoch wesentlich längere Reaktionszeiten erforderlich sind.

Aus den nach dem Verfahren a) erhaltenen Reaktionsgemischen werden entweder die ausgefallenen Carbonsäureester der allgemeinen Formel I abgesaugt oder der überschüssige Alkohol abdestilliert und die als Rückstand erhaltenen rohen Carbonsäureester zur Abtrennung von nicht umgesetzter Carbonsäure mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung be handelt. Die anschließend mit Wasser gewaschenen Rohprodukte werden nach üblichen Methoden, z. B. durch Umknstallisation aus organischen Lösungsmitteln oder entsprechenden Lösungsmittelgemischen, feingrreinigt.

Bei dem Verfahren b) wird nach beendeter Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit anorganischen Säurehalogeniden zu Verbindungen der allgemeinen Formel III zunächst das überschüssige Säurehalogenid, zweckmäßig durch Destillation, abgetrennt, ehe die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit den Alkoholen zu Verbindunger der allgemeinen Formel I erfolg'.. Die nach dem Verfahren b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen entweder schon in der Hitze oder während der Abkühlung des Reaktionsgemisches nicht selten in reiner Form aus.

Die nach dem Verfahrene) erhaltenen und gepulverten Rohprodukte werden durch Waschen mit Wasser und Alkohol gereinigt und erforderlichenfalls aus organischen Lösungsmitteln umkristallisiert.

Die nach den Verfahrensweisen a) und b) als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man z. B. eniweder durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen For-

R¹

H₃CO

CH,-C —R³

Hai

Vl

H ,CO R¹

O CONII,

H, CO

O O

Die nach Verfahren c) als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich herstellen durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃CO

in der R¹ die obengenannte Pcdsutung besitzt und R³ eine Carboxyl-. Carbalkoxyl-. Carbamoyl- oder eine Carbonitrilgruppe und Hai ein Halogenalom bedeutet, zunächst mit konzentrierter Schwefelsäure zweckmäßig bei Raumtemperatur und anschließendem Erwärmen der mit Wasser verdünnten schwefelsauren Lösungen auf etwa 70 bis 90 C oder durch Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel

VIl

in dor R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit verdünnten Minera!säuren.

VIII

in der R¹ und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzen und R⁴ eine CaTbonitril- oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur, anschließendem kurzen Erhitzen des mit Wasser verdünnter. Gemisches und nachfolgenden Verestern der isolierten 2-(fi-Halogen- Ii - carboxyäthyl) - 4,5 - dialkoxy - benzolammoniumsulfonat-Derivate durch Erhitzen i^ dem entsprechenden Alkohol.

B e i s ρ i e 1 1

2,9 g 3-Carboxy-6,7-dimcthoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid und 50 ml Methanol werden in Gegenwart von I bis 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das rohe 3-Carbomethoxy-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman 1,1 -dioxid (3 gi aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert (F. 211 bis 2IiC). Ausbeute:

2,8 g = 92,7% der Theorie.

Analyse Tür C₁₂H₁₄O₇S Molj,;»/icht: 302,3.
Berechnet ... C 47,68, H 4,67, S 10,61;
gefunden .... C 47,71, H 4,58, S 10,73.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2,9 g 3-Carboxy-6,7-dimethoxyl-thia-isochroman-l,l-dioxid und 10g Thionylchlorid wird mit Hilfe eines Wasserbades 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem AbJestülieren des überschüssigen Thonylchlorids versetzt man das rohe 3-Chlorcarbonyl-6.7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-I,l-dioxidmit60rnl Methanol und erhitzt das Gemisch 1 bis 2 Stunden zum Sieden. Das ausgefallene 3-Carbomethoxy-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid wird nach der Abkühlung des Reaktionsgemisches abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet (F. 211 bis 214°C). Ausbeute: 2,8 g = 92,7% der Theorie.

Beispiel 3

2,9 g 3-Carboxy-6,7-dimcthoxy-l-thia-isochromanl,i-dioxid werden mit 130 ml absolutem Äthanol 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige Äthanol aus dem Reaktionsgemisch ab. schüttelt den Rückstand mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aus und wäscht diesen mit Wasser. Das getrocknete rohe 3-Carbätho.\y-

<>5 6.7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1.1-dioxid wird aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkrislallisierl (K 2OK bis 210 C). Ausbeute 2.5 g = 78'.7% der Theorie.

Analyse für C₁₃H₁₆O₇S. Molgewicht: 316,3.
Berechnet ... C 49,37, H 5,10, S 10,14;
gefunden .... C 49,57, H 5,20, S 10,24.

Durch An-Diern der wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung mit verdünnter Schwefelsäure fallen 0,2 g unumgesetztes S-Carboxy-o^-dimethoxy-l-thiaisochromar.-l,l-dioxid vom F. 274 bis 276°C aus.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 2,9 g 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-1 - thia - isochroman -1,1 - dioxid, 30 ml absolutem Äthanol und 0,3 g rhionylchlorid wird 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das roheS-Carbäthoxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid abgesaugt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert (F. 208 bis 210"C). Ausoeute: 2,4 g = 76% der Theorie.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 2,9 g S-Carboxy-öJ-dimethoxy-1 - thia - isochroman -1,1 - dioxid, 30 ml absolutem Äthanol und 0.3 g Chlorameisensäureäthylester wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird der rohe Äthylester abgesaugt, mit Äthanol gewaschen, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösune behandelt, anschließend mit Wasser gewaschen und ^getrocknet (F. 208 bis 210⁰C). Ausbtate: 2,9 g = 91,7% der Theorie.

Beispiel 6

0,9 g 2-(/i-Chlor-^-carbäthov.yäthyl)-4,5-dimeth-5 oxy-benzolammoniumsulfonat werden im Vakuum (12 mm Hg) bei einer Temperatur von 200 bis 2¹O" C wenige Minuten zum Schmelzen gebracht. Die abgekühlte Schmelze wird im Mörser zerkleinert, mit Wasser und Äthanol ausgewaschen und getrocknet.

Man erhält S-Carbäthoxy-oJ-dimethoxy-l-thiaisociroman-l,l-dioxid vom F. 208 bis 210⁰C. Ausbeute: 0,6 g = 78% der Theorie.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(,*i-Chlor- ^-carbäthoxyäthyO^.S-dimethoxy-benzolammonium-

sulfonat war wie folgt hergestellt worden: 12 g a-Chlor-zf-P^-dmethoxypkenyO-propionsaurenitril und 12 ml konzentrierte Schwefelsäure werden bei 0⁰C vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann setzt ;,an der schwefelsauren

Lösung 40 g Eis zu und erhiut -venige Minuten zum Sieden. Das nach dem Abkühlen des Gemisches ausgefallene 2-(_/;-Chlor-₎>¹-carbäthoxyäthyl)-4,5-dimethoxy-benzolamrr.oniumsulfonat wird abgesaugt (13,8 g) und anschließend mit 50 ml absolutem Äthanol

2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren eines Teils des Lösungsmittels kristallisieren nach Abkühlung der äthanolischen Lösung 7,5 g 2-(r;-carbäthoxyäthyl)-4,5-dimethoxy-benzolammoniumsulfonat aus (F. 204 bis 214⁰C; (Zersetzung).

Ferner wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Name	Summcnformel	Schmelzpunkt "C
3-Carbt. n-hexyloxy-6,7-dimethoxy-l-thia- isochroman-1 !-dioxid	C₁₇H₂₄O₇S C₁₆H₂₂O₇S C₁₄H₁₇O₇S	94 bis 95 176 bis 178 108 bis 110 154 bis 156 165 bis 167
S-Carbisopropoxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman- 1 1-dioxid	Ci₆H₂₀O₈S C₁₃H₁₅O₇ClS C₁₅H₂₀O₇S C₁₃H₁₆O₇S	130 bis 133 170 bis 172 136 bis 138 99 bis 101 115 bis 117 90 bis 92
S-Carbisoamyloxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman- 1 1-dioxid
S-Carballyloxy-o^-dimethoxy-l-thia-isochroman- 1 1-dioxid
3-Carbobenzy loxy-oj-dimethoxy-1 -thia-isochroman- 1,1-dioxid
3-Carbotetrahydrofurfuryloxy-6,7-dimethoxy-l-thia- isochroman-1 1-dioxid
S-Carbo-^-chlorathoxy-oJ-dimethoxy-1 -thia- isochromaii-1,1-dioxid
3-Carbocyclohexyloxy-6,7-dimethoxy-1 -thia- isochroman-1 1-dioxid
3- Methyl-3-carbisopropoxy-6,7-dimethoxy-1 -thia- isochroman-1,1-dioxid
l-Methyl^-carbomethoxy-oJ-dimethoxy-1 -thia- isochroman-1,1-dioxid
3-Methyl-3-carbäthoxy-6,7-dimethoxy-l-thia- isochroman-1,1 -dioxid

Pharmakoiogischei Vergleichsbericht

Wirt aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber 5 - Carbamoyl - 5 H - dibenz[b.f]azepin (Carbamazepin) eine stärkere zentralsedative Wirkung bei einer besseren therapeutischen Breite. Außerdem besitzen einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I auch eine stärkere antikonvulsive Wirkung als Carbamazepin.

2 Ol1 024

	R'	R^J	i-Propyl	a	b	C
Verbindung der Formel I	5-Carbamoyl-5 H-dibcnz[b,r\|azc-	Äthyl		Strychnin-	C'ardiazol-
	pin (Carbamazcpin)	Allyl		antagonismus	antagon ismus
H	Benzyl	mg/kg
CH₃	Cyclohexyl
H	Tetrahydrofurfuryl	390	1,1	0,03/0,40
H	>2000	1,8	0,02/0,12
H	>2000	U	0,02/0,05
H	>2000
>2000
>2000
>2000

a = LD₅₀ Maus in mg/kg i. p.

b = Multipla der LD,₀₀ Strychnin.

c = ml Mehrverbrauch an Cardiazollösung für Krampf/Exitus.

Alkoholdrchstah

mg,1cg

12,0 0,7 0,8 1,0 1,1 0,8 0,8

Kämpftest

mg/Vg

50 50 50

Therapeutisch« Index

>2900 >25OO >2000 >1800 >250C >250C

c = ED₅₀ für Aufhebung des Kampftriebcs der Ratte,
f = Therapeutischer Index (Alkoholdrchstab: Toxizität).

Claims

Patentanspruch:

3 - Carbalkoxy- 6,7 - dimethoxy -1 - thia - isochroman-l,l-dioxide der allgemeinen Formel

H₃CO

H₃CO

COOR²

IO