DE2011024B

DE2011024B - S-Carbalkoxy-ö^-dimethoxy- 1-thiaisochroman-l,l-dioxide

Info

Publication number: DE2011024B
Authority: DE
Inventors: Werner Dr.; Faust Gottfried Dr.; Stade Kurt Dr.; χ 8122 Radebeul Pöpel
Original assignee: VEB Arzneimittelwerk Dresden, χ 8122 Radebeul

Description

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R² einen geradkettigen oder verzweigten C_rC₆-Alkylrest, einen /3-Chloräthyl-, Tetrahydrofurfuryl-, Benzyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet.

Die Erfindung betrifft 3-Carbalkoxy-6,7-dimethoxy-1-thiaisochroman-1,1-dioxide der allgemeinen Formel

H,CO

H,C0

30

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R² einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einen /i-Chloräthyl-, Tetrahydrofurfuryl-, Benzyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet.

Von Verbindungen dieses Ringsystems, die man auch als ^-Sultone von 2-(/?-Hydroxyalkyl)-benzolsulfonsäuren bezeichnen kann, wurden bisher nur wenige Vertreter hergestellt. So erhielten G. R. C 1 e m ο und J. H. T u r η b u 11 (J. ehem. Soc. [London] 1947, S. 124 bis 127) durch Behandlung von O-Methyleugenol bzw. O-Acetyleugenol mit konzentrierter Schwefelsäure die Sultone der 4,5-Dimethoxy -2-{ß- hydroxy- η - propyl)- benzolsulfonsäure bzw. der 4 - Methoxy - 5 - hydroxy - 2 - (β - hydroxyn - propyl) - benzolsulfonsäure in Ausbeuten von weniger als 10% der Theorie. In wesentlich besserer Ausbeute konnten die vorerwähnten Verbindungen durch Sulfonierung von ^-Bromdihydroeugenolmethyläther bzw. O-AcetyU/i-bromdihydroeugenol und anschließendes Erwärmen der mit Wasser verdünnten schwefelsauren Sulfonsäurelösungen erhalten werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können als Heilmittel angewendet werden. Sie zeigen im Tierversuch ausgeprägte pharmakodynamische Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Neben antikonvulsiven Effekten gegenüber Cardiazol- oder Strychninwirkungen sind besonders zentral dämpfende Eigenschaften bei Ratten in Form eines »taming«- Effektes hervorzuheben.

Die neuen 3 - Carbalkoxy - 6,7 - dimethoxy-1- thiaisochroman-1,1 -dioxide der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man entweder

40

⁴⁵

a) Verbindungen der allgemeinen Formel
H₃CO_v

H₃CO

O COOH

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkohol der Formel R²OH, in der R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise verestert oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R¹ die obengenannte Bedeutung besitzt, mit anorganischen Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, zu Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel

H,CO

O CO · Hai

H₃CO _/Λ

O O

in der R¹ die obengenannte Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R²OH, in der R² die obengenannte Bedeutung besitzt, reagieren läßt oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃CO

Hai

SO₃ ^S NH₄®

* in der R¹ und R² die obengenannte Bedeutung besitzen, unter Normaldruck oder im Vakuum zum Schmelzen erhitzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹
CH₂-C-COOR²

OH V

in der die Reste R¹ und R² die obengenannte Bedeutung besitzen, mit konzentrierter Schwefelsäure, zweckmäßig bei Zimmertemperatur, behandelt.

Die Veresterung nach dem Verfahren a) kann sowohl ohne Katalysator als auch in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Mineralsäuren oder sauren Salzen von diesen, Chlorsulfonsäure, Bortrifluorid, Thionylchlorid, Acetylchlorid oder Chlorameisensäureester durchgeführt werden.

Die Reaktion wird zweckmäßig unter Erhitzen durchgeführt, z. B. bei der Siedetemperatur des betreffenden Alkohols. Bei Einsatz höhersiedender Alkohole genügen auch Reaktionstemperaturen zwischen 90 und 12O⁰C, Bei Verwendung von Katalysatoren, wie Thionylchlorid oder Chlorameisensliuröester, kann die Veresterung auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei jedoch wesentlich längere Reaktionszeiten erforderlich sind.

Aus den nach dem Verfahren a) erhaltenen Reaktionsgemischen werden entweder die ausgefallenen Carbonsäureester der allgemeinen Formel I abgesaugt oder der überschüssige Alkohol abdestilliert und die als Rückstand erhaltenen rohen Carbonsäureester zur Abtrennung von nicht umgesetzter Carbonsäure mit wäßriger Natriumhydrogencarbonallösung behandelt. Die anschließend mit Wasser gewaschenen Rohprodukte werden nach üblichen Methoden, z. B. durch Umkrislallisalion aus organischen Lösungsmitteln oder entsprechenden Lösungsmittelgemischen, feingereinigt.

Bei dem Verfahren b) wird nach beendeter Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit anorganischen Säurehalogeniden zu Verbindungen der allgemeinen Formel III zunächst das überschüssige Säurehalogenid, zweckmäßig durch Destillation, abgetrennt, ehe die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit den Alkoholen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt. Die nach dem Verfahren b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen entweder schon in der Hitze oder während der Abkühlung des Reaktionsgemisches nicht selten in reiner Form aus.

Die nach dem Verfahrene) erhaltenen und gepulverten Rohprodukte werden durch Waschen mit Wasser und Alkohol gereinigt und erforderlichenfalls aus organischen Lösungsmitteln umkristallisiert.

Die nach den Verfahrensweisen a) und b) als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel Il erhält man z. B. entweder durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel

H,CO

H₃CO

in der R¹ die obengenannte Bedeutung besitzt und R³ eine Carboxyl-, Carbalkoxyl-, Carbamoyl- oder eine Carbonitrilgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, zunächst mit konzentrierter Schwefelsäure zweckmäßig bei Raumtemperatur und anschließendem Erwärmen der mit Wasser verdünnten schwefelsauren Lösungen auf etwa 70 bis 9O⁰C oder durch Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃CO

O CONH₂

Die nach Verfahren c) als Ausgangsprodukle verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich herstellen durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R'
CH₂-C-R⁴

Hai VIII

in der R¹ und Hal die oben angegebene Bedeutung

besitzen und R⁴ eine Carbonitril- oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur, anschließendem kurzen Erhitzen des mit Wasser verdünnten Gemisches und nachfolgenden Verestern der isolierten 2-(//-Halogen- ß - carboxyäthyl) - 4,5 - dialkoxy - benzolammoniumsulfonat-Derivate durch Erhitzen in dem entsprechenden Alkohol.

B e i s ρ i e 1 1

2,9 g S-Carboxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid und 50 ml Methanol werden in Gegenwart von 1 bis 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das rohe 3-Carbomethoxy-6,7-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid (3 g) aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert (F. 211 bis 214°C). Ausbeute:

2,8 g = 92,7% der Theorie.

Analyse für C₁₂H₁₄O₇S. Molgewicht: 302,3.
Berechnet ... C 47,68, H 4,67, S 10,61;
gefunden .... C 47,71, H 4,58, S 10,73.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2,9 g S-Carboxy-oJ-dimethoxy-1-thia-isochroman-1,1-dioxid und 10g Thionylchlorid wird mit Hilfe eines Wasserbades 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids versetzt man das rohe 3-Chlorcarbonyl-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1 -dioxid mit 60 ml Methanol und erhitzt das Gemisch 1 bis 2 Stunden zum Sieden. Das ausgefallene 3-Carbomethoxy-oj-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid wird nach der Abkühlung des Reaktionsgemisches abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet (F. 211 bis 214°C). Ausbeute: 2,8 g = 92,7% der Theorie.

Beispiel 3

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit verdünnten Mineralsäuren.

2,9 g S-Carboxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid werden mit 130 ml absolutem Äthanol 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige Äthanol aus dem Reaktionsgemisch ab, schüttelt den Rückstand mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aus und wäscht diesen mit Wasser. Das getrocknete rohe 3-Carbäthoxy-6,7-dimethoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid wird aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert (F. 208 bis 21O⁰C). Ausbeute 2,5 g === 78,7% der Theorie.

Analyse für Ci₃H₁₆O₇S. Molgewicht: 316,3,
Berechnet ... C49,37, H 5,10, S 10,14;
gerunden .... C 49,57, H 5,20, S 10,24.

Durch Ansäuern der wlißrigen Natriumhydrogencarbonatlösung mit verdünnter Schwefelsäure fallen 0,2 g unumgesetztes S-Carboxy-oJ-dimethoxy-l-thiaisochroman-l,l-dioxid vom F. 274 bis 276⁰C aus.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 2,9 g S-Carboxy-oJ-dimethoxy-1 - thia - isochroman -1,1 - dioxid, 30 ml absolutem Äthanol und 0,3 g Thionylchlorid wird 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das rohe S-Carbäthoxy-oJ-dimethoxy-1 -thia-isochroman-1,1 -dioxid abgesaugt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert (F. 208 bis 210⁰C). Ausbeute: 2,4 g = 76% der Theorie.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 2,9 g 3-Carboxy-6,7-dimethoxy-1 - thia - isochroman -1,1 - dioxid, 30 ml absolutem Äthanol und 0,3 g Chlorameisensäureüthylester wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird der rohe Äthylester abgesaugt, mit Äthanol gewaschen, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet (F. 208 bis 21O⁰C). Ausbeute: 2,9 g = 91,7% der Theorie.

Beispiel 6

0,9 g 2-(/i-Chlor-^-carbäthoxyäthyl)-4,5-dimeth-5 oxy-benzolammoniumsulfonat werden im Vakuum (12 mm Hg) bei einer Temperatur von 200 bis 21O⁰C wenige Minuten zum Schmelzen gebracht. Die abgekühlte Schmelze wird im Mörser zerkleinert, mit Wasser und Äthanol ausgewaschen und getrocknet.

ίο Man erhält 3-Carbäthoxy-6,7-dimethoxy-l -thiaisochroman-l.l-dioxtd vom F. 208 bis 21O⁰C. Ausbeule: 0,6 g & 78% der Theorie.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(f/-Chlor-/J-carbäthoxyäthylH.S-dimethoxy-benzolammonium-

sulfonat war wie folgt hergestellt worden: 12 g «- Chlor- β - (3,4- dimethoxyphenyl) -propionsäurenitril und 12 ml konzentrierte Schwefelsäure werden bei O⁰C vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danin setzt man der schwefelsauren

Lösung 40 g Eis zu und erhitzt wenige Minuten zum Sieden. Das nach dem Abkühlen des Gemisches ausgefallene 2 - (ß - Chlor - β - carbäthoxyäthyl) - 4,5 - dimethoxy-benzolammoniumsulfonat wird abgesaugt (10,8 g) und anschließend mit 50 ml absolutem Äthanol

2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren eines Teils des Lösungsmittels kristallisieren nach Abkühlung der äthanolischen Lösung 7,5 g 2-(ß-carbäthoxyäthyl)-4,5-dimethoxy-benzolammoniumsulfonat aus (F. 204 bis 214° C; (Zersetzung).

Ferner wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Name	Summenformel	Schmelzpunkt ⁰C
3-Carbo-n-hexyloxy-6,7-dimethoxy-1 -thia- isochroman-l,l-dioxid	Q₇H₂₄O₇S C₁₄H₁₈O₇S Q₆H₂₂O₇S Q₄H₁₇O₇S	94 bis 95 176 bis 178 108 bis 110 154 bis 156 165 bis 167
S-Carbisopropoxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman- 1,1-dioxid	Q₃H₁₅O₇ClS Q₇H₂₁O₇S Q₅H₂₀O₇S Q₃H₁₆O₇S C₁₄H₁₈O₇S	130 bis 133 170 bis 172 136 bis 138 99 bis 101 115 bis 117 90 bis 92
S-Carbisoamyloxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman- 1,1-dioxid
S-Carballyloxy-öJ-dimethoxy-l-thia-isochroman- 1,1-dioxid
S-Carbobenzyloxy-oJ-dimethoxy-l-thia-isochroman- 1,1-dioxid
S-Carbotetrahydrofurfuryloxy-oJ-dimethoxy-l-thia- isochroman-l,l-dioxid
S-Carbo-ß-chloräthoxy-oJ-dimethoxy-l-thia- isochroman-l,l-dioxid
S-Carbocyclohexyloxy-oJ-dimethoxy-1 -thia- isochroman-l,l~dioxid
3-Methyl-3-carbisopropoxy-6,7-dimethoxy-l-thia- isochroman-l,l-dioxid
3-Methyl-3-carbomethoxy-6,7-dimethoxy-l-thia- isochroman-l,l-dioxid
S-Methyl-S-carbäthoxy-oJ-dimethoxy-l-thia- isochroman-1,1-dioxid

Pharmakologischer Vergleichsbericht

(Carbamazepin) eine stärkere zentralsedative Wirkung 65 bei einer besseren therapeutischen Breite. Außerdem Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich, besitzen einige der Verbindungen der allgemeinen besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Formel I auch eine stärkere antikonvulsive Wirkung gegenüber 5 - Carbamoyl - 5 H - dibenz[b,f]azepin als Carbamazepin.

2 Ol 1

	R¹	R²	i-Propyl	a	b	C	d	e	f	1	33
Verbindung der Formel I	5-Carbamoyl-5 H-dibenz[b,f]aze-	Äthyl	T¹Av ι "711 Π t	Strychnin-	Cardiazol-	Alkohol-	Kampf	Therapeutisch	1	>2900
	pin (Carbamazepin)	Allyl	1 UAI £1 ld L	antagonismus	antagonismus	drehstab	test	Index	1	>2500
H	Benzyl	mgAg			mg/kg	mg/kg		1	>2OO0
CH₃	Cyclohexyl							1	>180C
H	Tetrahydrofurfuryl	390	1,1	0,03/0,40	12,0	50	1	>250C
H	>2000	1,8	0,02/0,12	0,7	50	1	>250C
H	>2000	1,1	0,02/0,05	0,8	50
H	>2000			1,0
>2000			1,1
' >2000			0,8
>2000			0,8

a = LD₅₀ Maus in mg/kg i. p.

b = Multipla der LD₁₀₀ Strychnin.

c = ml Mehrverbrauch an Cardiazollösung für Krampf/Exitus. d = ED₅₀ für Haltezeitverkürzung.

e = ED₅₀ für Aufhebung des Kampftriebes der Ratte.

f = Therapeutischer Index (Alkoholdrehstab: Toxizität).

Claims

Patentanspruch:

3 - Carbalkoxy- 6,7 - dimethoxy-1 - thia - isochroman-1,1 -dioxide der allgemeinen Formel

H₃CO,

IO

H₃CO