DE2009222C3 - Neue Nitrofurfuryliden-methylchinolyl-harnstoff-Derivate - Google Patents

Description

3. Futter- bzw. Futterzusatzmitiel für Nutzticre, 4. Futter- bzw. Futterzusatzmiltel fur Nutzticrc, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aktivkomponen- j>o dadurch gekennzeichnet, daß es als Aktivkomponente einen Wirkstoff der Formel I gemäß Anspruch 1 teeinen Wirkstoff gemäß Anspruch 2 enthältenthält.

Gegenstand der Erfindung sind neue Nitrofu.-furyliden-methyl-chinolyl-harnstoff-Derivate zur Förderung des Wachstums von Nutztieren sowie mit parasitizidcn und bakteriziden Eigenschaften.

Es ist bekannt, daß Verbindungen vom Typ

=C - Het —NH,

worin Het ein hetcrocyclischcr Rest und R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, eine antibaktcrielle und antipurasitäre Wirkung besitzen (vgl. z. B. die belgischen Patentschriften 6 38 220 und b 38 221: ferner die

O, N

CH CH

französische Patentschrift 13 59 503, die belgischen Patentschriften 6 30 163 und 6 39 955, die japanischen Patentpublikationen 13 740/64, 19452/64, 19 643/64, 19 653/64, 19 654/64 und 21 527/64, sowie J. pharm. soc. Japan81.1357[1961];83,771,778undll29[1963]).

Es wurde nun gefunden, daß der Ersatz der Aminogruppe durch eine Harnstoffgruppierung in bestimmten der genannten Verbindungen, in denen Het einen Chinolinrest und R Wasserstoff bedeutet, antiparasilär und antibakteriell wirksame Verbindungen ergibt, und darüber hinaus diese Verbindungen das Wachstum von Nut/.ticren fördern.

Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb Verbindungen der Formel

O R,

NHC N

■Λ

in welcher Ri und R> unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Ci —CVAIkylrest, vorzugsweise Methyl, bedeuten.

Beispiele solcher Alkylresle sind: Methyl. Äthyl.

R,

Propyl. Isopropyl oder n-, i-, sck.-, lcrt.-Butyl.

Besonders wertvoll in ihren biologischen Eigenschaften ist die Verbindung der Formel

Nil C NIICH₁

O, N

CH CII

Die Verbindungen der Formel I werden beispielsweise in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

O, N

(Il (Il

NII,

(II)

cnlν cclcr
.1) mil einer Verbindung der Formel III

O ( N R
111 welcher K die Bcdeiiliiiiüen von Ki oder R· wie unter Formel I angegeben besii/t.
oder

b) mit Phosgen und anschließend mit einem Amin der Formel IV

I*.

I IN

(IVl

R,

in welcher R, und Kj die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besit/en,

oder

c) mit einer Verbindung der Forme! V

Cl-CO

R,

in welcher Ri und R₂ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen, insbesondere die von Methyl, besitzen,

in Gegenwart eines geeigneten für die Reaktionspartner inerten Lösungsmittels umsetzt.

Beispiel 1

In einem Reaktionskolben wurde 28,1 g 2(-5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-amino-chinolin und 200 ml Dimethylformamid vorgelegt. Bei Raumtemperatur wurde 7,0 g Methylisocyanat in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Es tritt eine schwach exotherme Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht ausge-(V) 5 rührt und hernach auf 0⁰C abgekühlt Das Reaktionsprodukt wurde aus Dimethylformamiu/Methanol umkristallisiert.
Man erhält

O, N

-^Y V-NHCNHCH,

■ J Il

\. // Il

in Kristallen vom Smp.: 290'C(ZCrS).

Ferner wurde nach den vorstehend allgemein beschriebenen Verfahren folgende Verbindung hergestellt:

Il ,

NH-C —N CH,

Fp. 225 C (Zers.)

Die Verbindungen der Formel I besitzen als r-, Wirkstoffe von Futter- und Futterzusatzmitteln wertvolle Eigenschaften. Vor allem bewirken sie bessere Futterverwertung und Gewichtszunahme der Tiere. Sie

O,N

sind besonders als Geflügel-, Schweine- und Kälberfutter- und -futterzusatzmittel verwendbar.

Besonders wertvoll sind die Futter- und -zusatzmittel mit einem Gehalt an

NH-CO —NIi -CH,

-CH=CH-

-NH-CO —N CH,

LWy

Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls wertvolle antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Bakterien in vitro und in vivo und sind z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram-negative und gram-positive Bakterien wirksam. Die Verbindungen der Formel I können daher als Wirkstoffe in antiparasilärcn und antibakteriell Mitteln verwende! werden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Salze zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für cnterale, z. B. orale, parenteral oder topicalc Anwendung geeignet sind, verwendet werden. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie /.. B. Wasser. Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magncsiiimsicarat, Talk, pflanzliche Öle. ßcn/ylalkoholc. Gummi, l'olyalkylenglykole. Vaseline. Cholesterin oiler andere bekannte Ar/neimitlelträger. Die pharmazeutischen Präparate können /.. H. als Tabletten. Dragees, Kapseln. Cremes, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Cremes oder Salben können ■/.. B. 0,1 —2%, vorzugsweise 0,25— I°/o. des Wirkstoffes enthalten.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten HilfsStoffe, wie Konservicrungs-, Stabilisicrungs-. Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Verbindung kann aber auch in üblicher Weise, z. B. zusammen mit den üblichen Trägerstoffen. ais Dcsinfiziens Verwendung finden.

Die Futtermittel der vorliegenden Erfindung enthalten ungefähr 2—200 Gramm, insbesondere 5—100 Gramm an Wirkstoff pro Tonne. Der Gehalt an den aktiven Verbindungen in Fuiter/.usatzmitteln kann in weilen Grenzen variiert sein, so daß sich genauere Angaben hierfür erübrigen. Außer den vorher genannten aktiven Verbindungen enthalten die Gcflügelfuttcrmittel die üblichen Bestandteile, wie Körner, Proteinzusätze, Mineralsalze, Grünfutter, Vilaminzusälze, antimikrobischc Mittel, insbesondere Antibiotika und andere Substanzen, in den für die einzelnen Fuiicrstoffe als optimal bekannten Mengenverhältnissen. Beispiele für geeignete Futterbestandteile sind: Gerste. Gersterimehl, Buchweizen, Mais, Maismehl, Mohrenhirse. Hafer, Hafergrütze. Hafermehl, Haferflocken, Koggen. Wei /en, Weizcnkleic, AiisschuHwci/.cn, Milch, Knochenmehl, Fleischmehl. Fleischablalk-, Maisklebermehl, Ölkuchen mehl. Sojabohnen me hl, Molkcnrüekständc.

Fischmehl, Destillationsrückstände aus der Alkoholherstellung, Luzerne, getrocknetes Luzernenmehl, Klee, Gras, Kohl, Wirsing, Lebertran und ähnliche Nährstoffe, aber auch Mineralzusätze, wie Dicaicium-phosphat, Calcium-carbonat, jodiertes Salz, Mangansulfat, Zinksalze, Cobaltsalze, Eisensalze oder Kupfersalze, Vitamine, z. B. Vitamin A, Niacin, Calcium-pantothenat, Thiamin, Riboflavin, Vitamin B12, Ascorbinsäure, Vitamin D oder Vitamin E, andere wesentliche Zusätze, z. B. Butyl-oxy-toluol, oder Methionin, antimikrobische Mittel, insbesondere Antibiotika, z. B. Bacitracin, Penicillin. Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin oder Erythromycin.

Es wird vorzugsweise eine Vormischung vorbereitet, welche die aktive Substanz zusammen mit einem geeigneten Trägerstoff enthält. Trägerstoffe sind z. B. Ausschußweizen, Stärke, Rohrzucker, Milchzucker, Mannit, Natriumgluconat, mit Lösungsmitteln extrahiertes Sojabohnen-Futter oder andere geeignete Mischer,-andere Zusätze, wie Puffer oder Puffersysteme, z. B. Citronensäure-Natriumcitrat, Natriumacetat, Dikaliumphthalat-Phthalsäure, Natriumbenzo^i-Ben^oesäure. Natriumlactat-Milchsäure oder Natrium-fumarat-Fumarsäure. Netzmittel, wie Salze der Äthylendiamin-tetraessigsäure, z. B. das Tetranatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure, welches auch Mononatriumsalze des N,N-Bis-(2-hydroxy-äthyl)-glycins enthalten kann, oder andere geeignete Mittel, wie Antioxydantien oder Stabilisatoren. Eine Vormischung enthält ungefähr 0,1 bis ungefähr 20%, insbesondere 0,5 bis ungefähr 10% des aktiven Stoffes zusammen mit einem geeigneten Gemisch von Trägersubstanzen und HilfsStoffen.

Diese Futtermittel werden nach an sich bekannten Methoden, durch Zugabe der Vormischung zum Futtermittel in solchen Mengen, daß man im Endprodukt die gewünschten Konzentrationen des aktiven Bestandteils erreicht, hergestellt. Man kann die aktiven Verbindungen aber auch in Lösung oder Dispersion, z. B. mit Trinkwasser oder in beliebigen anderen Formen verabreichen.

Beispiel 2

Herstellung von Geflügelfutter aus folgenden Bestandteilen:

Hauptbestandteile (Vormischung):

Wirkstoff der Formel I	44,0 g
Weizen, mittlerer Standard
(30-80 mesh)	10 956,0 g
Gesamtgewicht	11 000,0 g
Zusatzstoffe:
Maismehl	I 062,875 g
Fett	80,000 g
Fischmehl, 60% Protein	100,000 g
Sojabohnenmehl, 50% Protein	500,000 g
Klebermehl	100,000 g
Alfalfamehl, getrocknet	50,000 g
Corn Distiller Solubles	40,000 g
Dicalciumphosphat	28,000 g
Calciumcarbonat	20,000 g
Jodiertes Salz	10,000 g
Vitamine A und D
(2,18 ■ 106EVAAg
und 54/7 · WE.D./kg)	4.000 g
Calciumpantothenat	0,250 g
Butyl-oxy-tolüol	0,250 g

Cholinchlorid 25%ig
Riboflavin (52,29 g/kg)
Vitamin Bi₂(0,04 g/kg)
Methionin
Mangansulfat

Gesamtgewicht

2,500 g 0,125g 1,000 g 0,500 g 0,500 g 2 WW.OÖTg

Die Zusatzstoffe werden wie folgt gemischt: Etwa die Hälfte des Maismehls füllt man in die Mischmaschine, fügt den Rest davon, versetzt mit dem erwärmten, verflüssigten Fett, zu und mischt bis zur gleichmäßigen Verteilung des Fettes. Hierauf setzt man Mangansulfat, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonai. und jodiertes Salz zu, während des Mischens weiter das Fisch-, Sojabohnen-, Kleber- und Alfalfamehl und die Corn Destiller Solubles. Nach gründlicher Mischung fügt man die Vitamine A und D, Calciumpantothenat. Cholinchlorid, Riboflavin, Vitamin B₁₂, Methionin und Butyioxy-toluol in dieser Reihenfolge zu und mischt bis zur gleichmäßigen Verteilung ai'.er Bestandteile weiter. Ist dieses erreicht, setzt man Qie gut gemischten Hauptbestandteile in der Menge zu, um eine Konzentration von 50 g an aktiver Verbindung pro Tonne Futterkomposition in gleichmäßiger Verteilung zu ei vielen.

Beispiel 3 Futterzusatzmhtei

Bestandteile:

Wirkstoff der Formel I
Rohrzucker
Sojabohnenrückstände
(nach Extraktion)

Gesamtgewicht

23,00 g 100,00 g

877,00 g 1 000.00 g

Die Bestandteile werden gründlich gemischt, worauf die Mischung beliebigen Futtermitteln in der gewünschten Menge zugesetzt werden kann. Beispielsweise sei hierfür folgende Futtermischung angegeben:

Bestandteile:

Alfalfamehl

gelber Mais

Klebermehl

tierisches Fett

getrocknete Malztreber

Fischmehl

Austernschalen

Geflügel-Zusatzstoff

Sojabohnenmehl

Kochsalz

Spurenelementmischung

Dicalciumphosphat

Vitaminmischung

50.00 g

1 215.00 g

50.00 g

40.00 g

25.00 g

100.00 g

15.00 g

100.00 g

380.00 g

5.00 g

0.50 g

15.00 g

5.00 g

2 000,50 g

Das obige Futterzusatzmittel fügt rm:n den gut gemischten Futterbestandteilen zu.

Beispiel 4

Kükenfutter wird in folgender Zusammensetzung hergestellt:

Wirkstoff der Formel I

50 g

	kg
Maismehl	550,00
Sojabohnenmehl, 44% Protein	306,00
Luzernenmehl	20.00
Dicalciumphosphat	20,00
Kalkmehi	6,00
Kochsalz	2,00
Fischmehl, 60% Protein	25.00
Stabilisiertes Fett	40.00
Getrocknete Molke	25.00
Mangansulfat	0.20
Zinkoxyd	0,10
d,l-Methionin	0,70
Vitaminmischung	5.00

1 000,00

5,00 kg der Vitaminmischuna enthalten 16 000.000 I. E. Vit. A, I 000,000 I.F. Vit. Dj.~5,000 I.E. Vit. E-Aeetat. 6 g Vit. K), 6 mg Vit. R₁₂. 3 g Riboflavin. 30 g Niacin. 5 g Calcium-Pantothenat. 100 g l,2-Dihydro-6-äthox>-2.2.4-trimethyl-chinolin und Maismehl bis zum Gesamtgewicht von 5,00 kg.

Die aktive Verbindung wird zuerst mit ca. t kg der Flittermischung, die fertig erhältlich, ist. vorgemischt. Die Vormischung wird mit einer weiteren Menge Futtermischung verrührt, so daß ca. 25 kg Mischung

-CH

erhalten werden. Diese Mischung wird sodann mit der Ilaupimenge der Fiiitermischiing in einem Horizontalmischer vermischt.

In ähnlicher Weise können Futter- bzw. Futtcr/iisatzmittel für ändert· Nut/tiere z. B. für Kälber und Schweine zubereitet werden.

Versuchsbericht:
Vergleichende Wachstumsförderung

In einem Tierversuch unter Standardbedingungen wurden die erfinclungsgemäße Verbindung (A) und die zur Förderung des Wachstums von Hühnern bekannte Substanz PAYZONe geprüft.

Die Prüfsubstanzen wurden in Dosierungen von 10 und 50 ppm enthalten in Standardfuttcr verabreicht. |e Substanz und Dosierung wurden 8 Gruppen von je 10 Eintagsküken (Hubbard) 5$ und 5 cf eingesetzt. Die Versuchsdauer betrug 28 Tage. Eine Registrierung des

CjnxutrhtK Hör ^ !Γ!/ο!γ!2Γ! TicTC fuHCJ \^Λ< TügC mmCm

Vcrsuchsbcginn und am Ende des Versuches stan Parallel dazu wurde eine gleichartige Kontrollgruppe mit dem gleichen Futter, jedoch ohne Wirksubstanz gefüttert.

Zur Auswertung der einzelnen Prüfungen wurde sowohl der Gesamtgewichtszuwachs als auch die Futtervcrwertung (g Futtcr/g Gewichtszunahme) der behandelten Tiergruppen mit denjenigen der Kontrollgruppe verliehen (Resultate s. Tabelle).

r- NH — C- NHCH,

Verbindung (A)

Ο,Ν-Λ,_Λ>—CH=C-C-CH = CH -'., ''-NO₂

Verbindung (B)

Tabelle

Substanz

Dosis Gewichtszuwachs in %

in ppm DiIT. g. Kontr.

14 Tage 28 Tage

Futterverwertung in %
DiIT. g. Kontr.

14 Tage

28 Tage

Verbindung A	10	+8,6	+ 8,7	+5,4	+5,0
	50	+8.6	+ 6,4	+ 5,2	+5,9
Verbindung B	10	+ 2,5	+ 2,9	+2,1	+4,4
	50	+4,6	+4,2	+ 3.2	+4 <;

Claims (2)

1. I. Verbindungen der Formel

   Patentansprüche:

   'S-NH-C—N

   in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Q Cj-Alkylresl bedeuten.
2. 2. Verbindungen gemäß Patentanspruch I der Formel

   (M

   Ii

   -NH- C-NHCH,