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DE2005276C3 - 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl -IH [1] benzothieno [23-e-] [1,4] diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze - Google Patents

6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl -IH [1] benzothieno [23-e-] [1,4] diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze

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Publication number
DE2005276C3
DE2005276C3 DE2005276A DE2005276A DE2005276C3 DE 2005276 C3 DE2005276 C3 DE 2005276C3 DE 2005276 A DE2005276 A DE 2005276A DE 2005276 A DE2005276 A DE 2005276A DE 2005276 C3 DE2005276 C3 DE 2005276C3
Authority
DE
Germany
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tetrahydro
benzothieno
phenyl
diazepin
benzoyl
Prior art date
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Application number
DE2005276A
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English (en)
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DE2005276B2 (de
DE2005276A1 (de
Inventor
Francis John Ann Arbor Mich. Tinney (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Parke Davis and Co LLC
Original Assignee
Parke Davis and Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Parke Davis and Co LLC filed Critical Parke Davis and Co LLC
Publication of DE2005276A1 publication Critical patent/DE2005276A1/de
Publication of DE2005276B2 publication Critical patent/DE2005276B2/de
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Publication of DE2005276C3 publication Critical patent/DE2005276C3/de
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Description

Oie erfindungsgemäße Verbindung besitzt die Forme υ
S NH-f 		\==N
CH2 / \y \ r\
/ \
CH2
CH2
\ / U)
/
CH2
Sie kann dadurch hergestellt werden, daß man ein 3 - Benzoyl - 2 - (2 - halogcnacelamido) - letrahydrobenzothiophen der allgemeinen Formel
NH-C-CH2-X
(H)
in der X ein Brom-, Chlor- oder (odatom und vorzugsweise ein Bromatom ist, oder ein Salz hiervon mit Ammoniak umsetzt. Die Reaktion wird am besten in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol; tertiäre Amide, wie N.N-Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Ein Überschuß von flüssigem wasserfreiem Ammoniak kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Methanol und Äther. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zwischen -40 und 1000C schwanken, wobei eine Temperatur im Bereich von 15 bis 30°C bevorzugt ist. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und bei einer Temperatur in dem bevorzugten Bereich ist die Reaktion im wesentlichen nach ungefähr 12 bis 20 h vollständig abgelaufen. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man einen großen Überschuß Ammoniak verwendet.
Gemäß der Erfindung kann oJ.S^-Tetrahydro-S-phenyl-l H-[l]benzothieno[2,3-cI1,4]diazepin-2(3H)-on auch hergestellt werden, indem man 3-Bcnzoyl-2-(2-
NH-C-CH2-N
10 mit wasserfreiem Hydrazin umsetzt Die Reaktion wird
π günstigerweise in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind unter anderem niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglykoldimethyläther; tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon, Acetonitril und Dimethylsulfoxid sowie deren Gemische. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein niederer Alkylalkohol. Weder die Temperatur noch die Reaktionsdauer sind kritisch, und beide können in einem weiten Bereich verändert werden. Die Temperatur kann ungefähr 20 bis ungefähr 1500C und die Reaktionsdauer 30 min bis 48 h betragen. Eine bevorzugte Temperatur liegt zwischen ungefähr 50 und ungefähr 80° C und bei
jo einer derartigen Temperatur ist die Reaktion im wesentlichen nach einer Zeitdauer von ungefähr I bis 5 h beendet. Obwohl äquivalente Mengen der Reaktionspartner verwendet werden können, werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn mindestens 2 Mol
e, Hydrazin pro Mol 3-Benzoyl-2-(2-phthalimidoacetami· do)-tetrahydrobenzothiophen verwendet werden. Während der Reaktion wird Phthalhydrazid als unlösliches Nebenprodukt gebildet, das am besten vor der Isolierung des gewünschten Telrahydrobenzothienodiazepinons entfernt wird.
o^eS-Tetrahydro-S-phenyl- IH-[I ]benzothieno[2,3,-cJl,4]diazepin-2(3H)-on kann ferner dadurch hergestellt werden, daß man ein 2-(2-Aminoacetamido)-3-benzoyltetrahydrobenzothiophen-Salz der allgemeinen
4r. Formel
„ Q^/
Il
NH-C-CH2-NH2
■ HA (IV)
in der A ein Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einer ausreichenden Menge einer Base umsetzt, um das Salz zu neutralisieren, wobei sich die freie Base 2-(2-Amino-
b0 acetamido)-3-benzoyltetrahydrobenzothiophen durch Cyclisierung in 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH-[1]benzothieno[2,3-eIl,4]diazepin-2(3H)-on umlagert. Die Reaktion wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Wasser oder ein wäßriges niederes
h, Alkanol sein kann. Es können eine Anzahl von Basen verwendet werden, einschließlich der Alkalicarbonate und -bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumbicarb( nat. Alkalihydroxide wie Natri-
umhydroxid und Kaliumhydroxid sowie Hydroxide der Erdalkalien, wie Magnesiumhydroxid. Die bevorzugte Base ist ein wäßriges Alkalihydroxid. Die Temperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann günstigerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, d. h. ohne daß erwärmt oder gekühlt wird. Die Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht kritisch, sie hängt jedoch zu einem gewissen Maße von der verwendeten Menge der Base ab. Eine schnelle Reaktion und die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn das Reaktionsgemisch stark basisch gemacht wird, (pH 10—12).
Die als Ausgangsmaterialien für das oben beschriebene Verfahren notwendigen 2-(2-Aminoacetamido)-3-benzoyltetrahydrobenzothiophen-Salze werden auf verschiedene Weise hergestellt. Zum Beispiel werden die Hydrobromide, die bevorzugte Ausgangsmaterialien sind, !hergestellt, indem man 2-Amino-3-benzoyhetrahydrobenzothiophen der Formel III in Gegenwart von Ν,Ν'-Dicydonexylcarbodiimid mit N-(Carbobenzoxy)-glycin umsetzt, wobei 3-Benzoyl-2-[2-(carbobenzoxyamtno)-acetamido]-tetrahydrobenzotniophen der Formel
NH-C—CH2NH- C-O-CH2QH5
(V)
entsteht, das dann mit Bromwasserstoff in Essigsäure umgesetzt wird, wobei das gewenschie Hydrobromid-Ausgangsmaterial der Formel IV, in der A = Br ist, entsteht. Andere Salze können dann gegebenenfalls aus dem Hydrobromid durch Anionenaustausch auf einem geeigneten Ionenaustauschharz erhalten werden.
Das 2-(2-Aminoacetamido)-3-benzoyltetrahydrobenzothiophenhydrochlorid kann ebenfalls durch Umsetzung von 3-Benzoyl-2-(2-azidoacetamido)-tetrahydrobenzothiophen der Formel
NH-C-CH2-N3
säure. Schwefelsäure und Phosphorsäure und mit bestimmten starken organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzosulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Das freie 6,7.8,9-Tetrahydro-5-phenyi-1H-[1]benzothienc[Z3-eI!,4]diazepin-2(3H)-on der Formel I, bildet auch pharmazeutisch verträgliche Salze durch Reaktion mit einer starken Base. Für diesen Zweck geeignete starke Basen sind unter anderem Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalihydride, wie Natriumhydrid, Alkalialkoxide und Hydroxide der Erdalkalien.
Das freie Tetrahydrobenzothienodiazepinon und seine Salze können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften wie ihrer Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln unterscheiden, sie sind aber im übrigen für die erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Verbindungen, die als pharmakologische Mittel geeignet sind. Als solche üben sie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, die dadurch gezeigt werden kann, daß sie das Auftreten von Krämpfen bei Labortieren nach der Verabreichung von Pentamethylentetrazol verhindern, sowie durch ihre Fähigkeit die Schreckstarre bei Tieren zu überwinden,
2r> die einer angsterzeugenden Situation ausgesetzt sind.
Die krampflösende Wirkung der erfindüngsgemäßen Verbindung wird nach einem Standardtest gemessen, der im wesentlichen so durchgeführt wird, wie er von Chen et a!, in A. M. A. Archives of Neurology and Psychiatry. Band 66, Seiten 329-337, (1951) und Band 68, Seiten 498—505, (1952) und von Chen et al., in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 103, Seiten 54-61, (1951), beschrieben worden ist. Bei diesem Test wird jeder von 5 Ratten eine abgemessene orale Dosis einer Testverbindung in Wasser gelöst oder mit Acacia suspendiert, und 30 min später eine subcutane Dosis von 93 mg/kg Pentamethylentetrazol verabreicht. Diese Menge an Pentamethylentetrazol führt bei 98 bis 100% der nichtbehandelten Vergleichsratten schnell zu Krämpfen. Die behandelten Tiere werden dann visuell 30 min im Anschluß an die Verabreichung des Pentamethylentetrazols beobachtet, und die krampfhemmende Wirkung wird beurteilt, indem man die Zeit bis zum Eintritt und die Schwere der
4Ί klonischen krampfartigen Anfälle und die Anzahl der Tiere, beobachtet, die gar keine Krämpfe erleiden. Die Wirksamkeit der Testverbindung bei der jeweiligen Dosis wird wie folgt angegeben: 4+ vollständiger
(VI) Schutz bei allen 5 Ratten, 3+ vollständiger Schutz bei 3
ίο oder 4 Ratten, 2+ vollständiger Schutz bei 1 oder 2 Ratten, 1 + Verzögerung des Auftretens der Krämpfe, 0 keine Wirkung. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
mit 2'iinn(II)-chlorid und Salzsäure in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Wenn das Hydrochlorid-Ausgangsmaterial auf diese Weise hergestellt worden ist, ist es am bequemsten, wenn man es direkt, wie oben beschrieben, mit eiri'sr Base umsetzt, ohne es vorher zu isolieren.
Das erfindungsgemäße ej.S^-Tetrahydro-S-phenyllH-[l]benzothieno[2,3-eIl,4]diazepin-2(3H)-on kann in freier Form entsprechend der Formel I oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden hergestellt durch Reaktion des freien Tetrahydrobenzothienodiazepinons mit einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure. Broinv^asserstoffsäure, loclwasserstoffsäure. SalDeter-Krampflösende Wirkung
Dosis Bewertung
mg/kg
Grfindungsgemäße 250 4 +
Verbindung 165 4 +
63 4 +
32 1-2-+
16 2-3 +
8 η
Die angstlösende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wird durch einen Test bestimmt, der die Nahrungsaufnahme von Ratten mißt, die einer angsterzeugenden Situation ausgesetzt worden sind. Bei diesem Test ließ man neu angekommene männl.'ehe Holtzman-Albinoratten sich vor der Untersuchung mindestens drei Tage an die Laboratoriumsumgebuag anpassen. Wenn sie für diese Untersuchung verwendet wurden, war mit den Tieren vorher noch kein Test gemacht worden, sie waren normal ernährt und wogen ungefähr 230 g. Nach der Anpassung an die Laboratoriumsumgebung wurde jeder einer Gruppe von 8 Ratten eine abgemessene Menge der Testverbindung in Wasser gelöst oder in einer 0,2%igen wäßrigen Methylcellulose suspendiert oral verabreicht, und sie wurden sofort in einen Einzelkäfig gegeben. Nach einer Zeitdauer von 30 min, während der die Testverbindung absorbiert 'werden konnte, wurde jedem Tier der Zugang zu einer Milchmischung ermöglicht, die sich in einem kalibrierten Meßgefäß befand. Das Gemisch besieht aus einem Teil gesüßter Kondensmilch und zwei Teilen Wasser. Die gesamte Milchaufnahme jedes Tieres nach ein und nach zwei Stunden wurde vermerkt und mit derjenigen einer Gruppe von 8 nicht behandelten Kontrolltieren verglichen. Es wurde auch beobachtet, ob die Tiere irgendwelche auffallenden Verhaltenszeichen oder -Symptome zeigten. Eine erhöhte Milchaufnahme der behandelten Tiere gegenüber dem Normalen wird als Zeichen dafür angesehen, daß die Testverbindung durch die Wirkung auf das inhibitorische Hirnsystem die natürliche Neigung der Nagetiere unterdrückt hat, in einer neuen, angsterzeugenden Situation unbeweglich zu werden, wie sie bei dem Test durch die Isolierung in dem Einzelkäfig repräsentiert wird. Eine verabreichte Dosis der Testverbindung wird dann als wirksam angesehen, wenn sie zu einer mittleren Nahrungsaufnahme führt, die nach Ablauf einer Stunde des Testes größer ist als 5,0 ml. Während dieser gleichen Zeit nehmen die nichtbehandelten Kontrolltiere normalerweise zwischen 2,0 und 4,0 ml Milch auf.
In der folgenden Tabelle ist die Wirkung gegen die
Angstzustände für die erfindungsgemäße Verbindung
und zwei Vergleichssubstanzen angegeben, wie sie zeit durch das oben beschriebene Verfahren bestimmt wurde.
Angstlösende Wirkung
Nach einem von Dr. J. R-Mc Lean entwickelten Verfahren wurden insgesamt 192 männliche Albinomäu-■ ■.■ Tarworth) untersucht Für die Versuche wurden jeweils 6 Mäuse gleichzeitig auf einzelne Drahtnetze mit einer Größe von 10 χ 15 cm ans einem Drahtgeflecht mit einer lichten Maschenweite von 4,8 mm gesetzt. Sechs solcher Drahtnetze waren in einer Reihe auf einem 117 cm langen stabilen Metallstab befestigt und jeweils durch Zwischenräume von 7,6 cm voneinander getrennt. Nachdem 6 Mäuse auf die Vorrichtung gesetzt worden waren, wurde der Metallstab um 180° gedreht, so daß die Mäuse jetzt mit dem Kopf nach unten an den Drahtnetzen hingen. Von jeder Maus, die innerhalb von 60 Sekunden herabfiel wurde angenommen, daß sie an Muskelschwäche und/oder motorischer Inkoordination litt.
Alle Mäuse wurden nur einmal mit einer Dosis des Wirkstoffes behandelt. Die Wirkung der Behandlung wurde jedoch zweimal in verschiedenen Zeitintervallen, nämlich nach 30 und nach 60 Minuten bestimmt. Diazepam und Oxazepam, die in Wasser unlöslich sind, wurden verrieben und in einer 0,2%igen Methylcellulose-Lösung (4000 cP) suspendiert
Die erfindungsgemäße Verbindung 6,7,8,9-Tetrahy-
dro-5-phenyl-lH-[1]benzothieno[2,3-eJl,4]diazepin-2(3H)-on (A) wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst Alle Arzneimittel wurden intraperitoneal in Dosen von 2,5,5,10,20,40 und 80 mg/kg verabreicht.
Die Anzahl der Mäuse, die bei jeder Behandlung innerhalb von einer Minute von den Netzen herunterfielen, wurden notiert. Die Ergebnisse wurden dann auf ein halblogarithmisches Papier aufgetragen und durch lineare Interpolation die Dosen für jedes Arzneimittel berechnet, die dazu führten, daß 50% der Mäuse herunterfielen. Dieser Wert wurde als die Dosis interpretiert, die bei 50% der Mäuse zu einer motorischen Inkoordination und/oder Muskelschwäche führte. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
mg/kg
Diazepam
mg/kg
Oxazepam
mg/kg
Dosis
(mg/kg)
Milchaufnahme nach 1 h
(ml)
Nach 30 min.
Nach 60 min.
40,0
54,0
8,2
8,8
8,0
10,0
Erfi ndungsgemäße 40 10,5
Verbindung 20 11,6
10 7,7
5 7,6
2,5 7,8
1,25 5,9
0,625 2,9
Diazepam 40 10,7
20 12,1
10 7,4
5 7,1
2,5 8,0
Chlordiazepoxid 40 10,7
20 11,4
10 8,1
5 4.7
60 Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist die von der Verbindung (A) erforderliche Dosis in beiden Fällen um das fünf- bis sechsfache höher als bei den Vergleichsverbindungen Diazepam und Oxazepam.
Das hier angewandte Testverfahren ist ein direktes Maß für die motorische Inkoordination und/oder Muskelschwäche. Es hat sich gezeigt, daß die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die zu der gleichen motorischen Inkoordination und/oder Muskelschwäche führt, wie eine bestimmte Dosis von Diazepam bzw. Oxazepam um den Faktor 5 bis 6 größer ist. Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung in wesentlich geringerem Maße zu der unerwünschten Nebenwirkung führt als Diazenam oderOx
Akute Toxizität
Verbindung
Maus
Ratte LDs
6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH-[l]benzothieno-[2,3-e-]-[l,4]diazepin-2(3 H)-on
Oral
I. V.
Chlordiazepoxid
Oral
Lit: Physicians' Desk Reference (USA)
I.V.
631 ±32,9 mg/kg 776,2 ±42 mg/kg
112,2± 6,5 mg/kg 87,1 ± 2 mg/kg
720+51
123±12
120± 7
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, wie oben angegeben, obwohl auch eine parenterale Verabreichung angewandt werden kann. Sie können sowohl mit festen als auch mit flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln kombiniert werden und in verschiedenen Mengen in solchen pharmazeutischen Formen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen und Lösungen angewandt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu einem Gemisch aus 24,0 g 3-BenzoyI-2-(2-bromacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen in
650 ml Äther wird eine Lösung von 40 g Ammoniak in 500 ml Methanol zugegeben, und die entstehende Lösung wird ungefähr 18 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand von ej.e^-Tetrahydro-S-phenyl-1 H[l]benzothieno[2,3-eIl,4]diazepin-2(3H)-on entsteht der isoliert, gut mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt wird. Fp. 249-2500C.
Die entstehende freie Base (1,0 g) wird in 150 ml 2-Propanol gelöst, und die entstehende Lösung wird tropfenweise mit einem geringen Überschuß einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in 2-Propanol behandelt Dann wird bis zur vollständigen Ausfällung Äther zugegeben, und das ausfallende 6,7,8,9-Tetrahy-
dro-5-phenyl-lH-[l]benzothieno[23-eJl,4]diazepin-2(3H)-on-monohydrochlorid isoliert. Fp. 240-242°C nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/Äther.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 82 g 3-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-phthalimidoacetamido)-benzo[b]thiophen in 600 ml Methanol werden 12 g wasserfreies Hydrazin zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 3 h unter Rühren und Rückfluß erhitzt Es wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert abgekühlt und filtriert, um das ausgefallene nicht gewünschte Nebenprodukt Phthalhydrazid zu entfernen. Das Filtrat wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht unter vermindertem Druck eingedampft, und der erhaltene Rückstand mit heißem Acetonitril extrahiert Der Acetonitrilauszug wird dann filtriert und das Filtrat abgekühlt wobei ein Niederschlag von
6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH-[l]benzothieno[23-eIl,4]diazepin-2(3H)-on entsteht der isoliert mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Fp.
249—25O0C, nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril Die erhaltene freie Base (2,5 g) wird in 15 ml 5%i,ger äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst, die entstehende Lösung auf 00C abgekühlt und das ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-1H-[1]benzothieno[2,3-e]· [l,4]diazepin-2(3H)-on-monohydrochlorid isoliert und getrocknet.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 42 g Zinn(Il)-chlorid-dihydran in 100 ml konzentrierter Salzsäure von 5—10°C werden unter Rühren in einzelnen Anteilen 32 g 3-Benzoyl-2-(2-azidoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen zugegeben. Nachdem diese Zugabe beendet ist, werden 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das entstehende Gemisch unter Rühren auf 60° C erhitzt bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Das Gemisch, das 3-Benzoyl-2-(2-aminoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiophen-hydrochlorid enthält, wird dann abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt, und das wäßrige Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wird zweimal mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und der saure Auszug wird mit einem Überschuß von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht, wobei ein gummiartiger Feststoff ausfällt der isoliert und aus Acetonitril uMkristallisieri wird. Es handelt sich um 6,7,8,9-Tera hydro-5-phenyl-lH[l]benzothieno[2,3-eIl,4]diazepi ·- 2(3H)-on, Fp. 249 - 250° C.
Das Natriumsalz dieses Produktes wird wie folgt erhalten:
5,9 g 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH[l]benzothieno[23-eIl,4]diazepin-2(3H)-on werden mit 50 ml 0,5 η-Natriumhydroxid gerührt, das entstehende Gemisch wird filtriert und das Filtrat lyophilisiert Der erhaltene feste Rückstand wird in 30 ml heißem N,N-DimethyI-formamid gelöst und die Lösung filtriert abgekühlt und mit ungefähr 100 ml Äther behandelt um das Natriumsalz von 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-lH-[l]benzothieno[23-eIl,4]diazepin-2(3H)-on auszufällen, das isoliert mit Äther gewaschen und getrocknet wird
Ausgangsmaterialien
Die verschiedenen in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien und die zu ihrer Herstellung erforderlichen Zwischenprodukte werden durch die im folgenden beschriebenen Verfahren erhalten.
(1)3-Benzoyl-2-(2-bromacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
Zu einer Lösung von 23 g 2-Amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen (Herstellung siehe Chemische Berichte, Band 98, Seiten 3571-3577, 1965) und 7,lyg Pyridin in 1000 ml Äther werden unter Rühren tropfenweise 21,6g Bromacetylbromid zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann mit ungefähr 150 ml Wasser behandelt, und die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das gewünschte 3-Ben-
zoyl-2-(2-bromacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen, Fp. 109— 111°C nach Umkristallisation aus Methanol.
(2)3-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-phthalimidoacetamido)-benzo[b]thiophen
Zu einer Lösung von 51 g 2-Amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen in 500 ml Dichlormethan werden bei Zimmertemperatur zunächst eine Lösung von 44,8 g Phthalimidoacetylchlorid in 100 ml Dichlormethan und dann 32 g Pyridin zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 300 ml eingeengt und dann mit einem gleichen Volumen Äther verdünnt. Nach dem Kühlen s des ätherischen Gemisches wird ein fester Niederschlag von dem gewünschten 3-Benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(2-phthalimidoacetamido)-benzo[b]-thiophen erhalten, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Fp. 232-236° C.
(3)3-Benzoy!-2-(2-azidoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen
Zu einer Suspension von 18 g Natriumazid in 100 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren 75 g 3-Benzoyl-
2-(2-Womacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thio-
phen zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 1 h gerührt, wobei die Temperatur durch ein äußeres Kühlbad unterhalb von 40°C gehalten wird, es wird dann in 400 ml kaltes Wasser gegossen, und der ausfallende gummiartige Festkörper wird isoliert.
Dieses Produkt wird mit Äther verrieben, wobei man kristallines 3-Benzoyl-2-(2-azidoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen erhält, das isoliert und getrocknet wird. Fp. 119-124°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    6,7&9-Tetrahydro-5-phen yl- IH-[I Jjenzothieno-[23-eI1,4]diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmakologisch verträgliche SaI; e.
    phthalimidoacetamido)-tetrahydrobenzothiophen der Formel
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