DE1905765C3

DE1905765C3 - In 3-Stellung substituierte 5- [3-(4-carbamoyl-4piperidino-piperidino)-proprl] -5H-IO111-dihydrodibenz (b^azepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1905765C3
Application number: DE1905765A
Authority: DE
Inventors: Michio Nakatsu Oita Nakanishi; Chiaki Yoshitomimachi Fukuoka Tashiro
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1968-02-07
Filing date: 1969-02-06
Publication date: 1979-04-05
Also published as: GB1228736A; US3668210A; SE338996B; CH505844A; DE1905765A1; DE1905765B2; FR2001472A1; BR6906147D0

Description

beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet wird. Besonders geeignet als Lösungsmittel für die Reaktion (1) sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol gnd Xylol, während für die Reaktion (2) Alkohole besonders geeignet sind. Je nach der Art der Ausgangsstoffe und den Reaktionsbedingungen können auch beliebige andere geeignete Lösungsmittel, wie Methanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Methyläthylketon, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und flüssiges Ammoniak, verwendet werden. Säureakzeptoren, z. B. Alkaliamide, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Amine (z. B. Triäthylamin und Pyridin) können ebenfalls verwendet werden. Ein Oberschuß der eingesetzten Piperidinverbindung kann als Säureakzeptor dienen.

Die auf diese Weise hergestellten Dibenzazepinderivate der Formel (I) können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, BromwasserstoffsüMre, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure. Sulfaminsäure, Oxalsäure. Maleinsäure. Fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure und o-(p-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, pharmazeutisch unbedenkliche Säurenadditionssalze bilden.

• Die Dibenzazepinderivate der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Saureadditionssalze sind wertvolle psychotrope Mittel. Bei der Schizophronie beispielsweise bessern sie den fehlenden Rapport, mangelnde Initiative und Autismus und erleichtern depressive Zustände. Die folgenden Tierversuche wurden durchgefiinrt, um die pharmakologischen Wirkungen von

3-Chlor-5-(3-(4-carbamoyl-4- pipe¹ dinopiperidino)propyl)-10.11 -dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-di(hydrogenmaleat)
(nachstehend als Y-4153 bezeichnet) und

3-Methyl-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidinojpropyl)-10.11-dihydro-511-dibenz(b,f)azepin
(nachstehend als Y-4810 bezeichnet)

mit denen von

N-(3-4-carbamoyl-4-piperidino-piperidino)-

propyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-

dihydrochloridmonohydrat

(als Carpipramin bezeichne!) und
N-(3-Dimethylaminopropyl)-IO,t l-dihydro-

5H-dibenz(bJ)-azepinhydrochlorid

(als Imipramin bezeichnet)

zu vergleichen.

KinfluQauf die lokomotorische Aktivität

Der Hinfluß wurde nach der Methode von P. B. Dews (Brit. |. Pharmacol. 8. 46, 1953) untersucht. Gruppen von je 5 männlichen Mäusen von dd^Stamm, die ein Gewicht von je 20 bis 25 g hatten, wurden in Käfigen gehalten, um 20 Minuten ihre lokomotorische Aktivität zu zählen. Die Teslverbindung wurde 40 Minuten vor dem Test interperitoneal verabfolgt. Die Zahl der Bewegungen bei den Vergleichsgruppen in 20 Minuten betrug 247 ±51 (Durchschnitt ± Standardabwcichung). Die Dosis, die notwendig war, um die Bewegungszahl auf 100 zu reduzieren, ist als
ausgedrückt

EDioo (mg/kg)
2,5-5

Y-4153

Carpipramin

Imipramin

^20

ίο Einfluß auf die Unterdrückung des Kampfverhaltens

Kampfepisoden wurden bei Mäusen nach der Methode von T e d e s c h i und Mitarbeitern erzeugt (J. Pharm. ExptL Therap, 125, 28,1959). Gruppen von je 6

ti (drei Paare) männlichen Mäusen vom dd-Stamm, die 20—25 g wogen, wurden in einem Apparat gehalten, der einen Gitterboden hatte, und einer elektrischen Stimulation mit Rechteckstrom von 13 mA, 530 V, 10 Hz Stimulushäufigkeit (3 Minuten) unterworfen.

in Die Mäusepaare, die mit der Testverbindung behandelt worden waren und in 3 Minuten der Fußschockbehandlung drei oder weniger Kampfepisoden hatten, wurden als negativ ansprechend bezeichnet Die EDs₀ wurde aus den Mittelwerten der stündlich

_·-, ermittelten Hemmungsrate 5 Stunden nach oraler Verabfolgung der Testverbindung berechnet

81 Paare der VergJ-iichsmäuse hatten unter den gleichen Bedingungen die 8,7fache Zahl von Kampfepisoden, bezogen auf den Durchschnitt

	EDw (mg/kg
	Körpergewicht)
Y-4153	40-80
Carpipramin	160
Imipramin	80-160

Antihistaminwirkung

Männliche Meerschweinchen, die ein Gewicht von 400 bis 600 g hatten, wurden verwendet nachdem sie 18 Stunden kein Futter erhalten hatten. Die Tiere wurden getötet, um ihr Ileum zu isolieren. Das isolierte lleum wurde in lOmlTyrodelösung von 37°C gegeben,die mit Luft begast wurde. Die lleumkontraktionen, die durch eine kumulative Histamindosis induziert wurden, wurden auf einen Kymographen mit einem isotonischen Frontalschreibhebel aufgezeichnet.

Die Testverbindung wurde 3 Minuten vor der Tötung der Tiere verabfolgt. Die pAj- und pDVWerte der Testverbindung wurdeei nach der Methode von |. M. van Rossum berechnet (Arch, intern. Pharmacodyn., 143.299.1963).

Y-41 S?
Cnrnipramin
I mi pm min

pH'·

5.1

Akute Toxi/ität

Die Festverbindung wurde intravenös (i. v.), intraperi= toneal (i. p.), subkutan (s. c.) und oral (p. o.) Mäusen vom dd-Stamm, die ein Gewicht von 20 bis 25 g hatten, und Wistar-Ratten, die 100 bis 130 g wogen, verabfolgt.

Die LDw und die Fiducialgrenze (p = 0,05) wurden aus der Letalität in 7 Tagen nach der Litchfield-Wilcoxon-Melhode berechnet (|. Pharmacol, and Exp. Therap. 96. 99,1949).

Müusc i.v. i.p. p.o.

Rauen i.p.

S.u.

p.o.

Y-4153

18(16,2-20,0) 87(65,0-116,5) >2000

125(92-170)

>2000 6800(4860-9500)

Y-4810

110(81,7-141,6) >2000 Carpipramin

16(14.5 17,6)

IJO(IOO-185)

>2000

76(64-91) >2000 1025(814-1282)

Dekonditionierungswirkung

Die Testverbindungen wurden Wistar-Ratten, die 13 mg/kg etwa 150 g wogen, verabfolgt. Ein konditionierter·) Reiz wurde viermal für 90 Sekunden jeweils 1,2,3 und Stunden später zur Einwirkung gebracht Die ED50 Wurde aus der mittleren Hemmungsrate berechnet.

Dosis¹)

(oral)

Häufigkeit des Nagereflexes bei Ratten

*) Konditionierter Reiz: Hupe

Unkondilionierter Reiz: Gleichstrom 28 V, i,6 mA

Dosis, in g/kg

Hemmungsrate (4)

Y-4153

Carpipramin

Chlorpromazin

Imipramin

26
70
29

Ii

40

>40

100

2,8

4,6 >40

Y-4153 zeigte nur etwa V10 der dekonditionierenden j-, Wirkung von Chlorpromazin (N-(3-DimethyIaminopro- |iyl)-3-chlorphenothiazinhydrochlorid).

AnliapomorphineiTekt bei Ratten

Y-4153

Carpipramin

Chlorpromazin

20 40

Dosis¹) mg/kg

!oral)

Häufigkeit des Nagercflexes bei Ratten

Y-4153 Carpi- Chlor- Imipramin pramin promazin

5/10 1/10 10/10 10/10

ED_M, rng/kg 40

10/10
10/10

0/10

et· 5

Imipramin

10/10
40

) Die Testverbindungen wurden 60 Minuten vor der Anwendung von Apomorphin (1,25 mg/kg, i.v.) veraLfolgt. Die EDs₀ wurde aus der durchschnittlichen Hemmung des AuI-trettiis des NageefTektes berechnet, der 5 Minuten b/w 20 Minuten nach der oralen Verabfolgung von Apomorphin an Gruppen von je 5 männlichen Ratten vom Wistar-Stamm von je etwa 200 g beobachtet wurde.

Y-4153 sowie Carpipramin und Imipramin zeigten keine Antiapomorphinwirkung bei Ratten.

Einfluß auf die Pressoreffekte Verwendete Amine:

Noradrenalin (N.A.), Adrenalin (Ad.), Acetylcholin (Ach.) und Histamin (His.).

Der Einfluß der Testverbindungen auf die Pressoreffekte von Aminen wurde 15 Minuten nach der Verabfolgung von 5 mg Testverbindungen pro kg an 8 Kaninchen, die 3 bis 4 kg wogen, untersucht Die Ergebnisse sind nachstehend als negativer prozentualer Wert der Veränderung des Pressors im Vergleich zu den Werten bei den Kaninchen vor der Verabfolgung ausgedrückt.

Y-4153 Carpipramin

Zahl der Tiere

Änderung, %

NA

Ad

75,6 69,8 -86.0 - 57.0*)

Ach

- 11.0

- 10,3

llis

-22 - 25«)

*) Die hemmende Wirkung wurde nur in einem Tail beobachtet. Bei den beiden anderen Fällen

wurde eine leicht gesteigerte Wirkung beobachtet.

**) Die hemmende Wirkung wurde nur in /wei Fällen festgestellt Bei einem anderen Fall zeigte sich eine gesteigerte Wirkung.

Antiapomorphineffekt(Antibrechwirkung)bei Hunden

6 männlichen Hunden wurde Apomorphin in einer Dosis von 0,1 mg/kg subkutan zur vorläufigen Prüfung der Dauer und Häuf^:pkeit des Brechens gegeben. Jedem Tier wurden alle Testverbindungen nach der Überkrecz- Methode mit einem 6tägigen Intervall daz-.vi sehen gegeben. 2 Stunden nach der oralen Verabrei-

chung der Testverbindung in Kapselform wurde Apomorphin injiziert und das Auftreten von Brechen für etwa 2 Stunden geprüft. Die Testverbindungen wurden in 4—5 Dosierungen in einem geometrischen Verhältnis von 1,5 aufgeteilt und die Dosis der zweiten und der folgenden Verabreichungen wurde nach dem Ergebnis der vorhergehenden Verabreichung bemessen. Etwa 6 Wochen später wurden in 12 Fällen mit jeder Testverbindung Ergebnisse erhalten und die ED₅₀-Werte der Testverbindungen und ihre 95%ige Confidenzgrenze wurden nach der Auf- und Ab-Methode (up-and-down-method) berechnet

Y-4153 1,3

Y-4810 1,1

Carpipramin 5,4 Imipramin > 40 (keine Wirkung)

Die Verbindungen Y-4153 und Y-4810 zeigten eine 4fach stärkere Apomorphinwirkung als das Carpipramin.

B) 25-mg-Tablette Y-4153

Mikrokristalline Cellulose

Stärke

Lactose

Modif. Methylcellulose") Magnesiumstearat Celluloseacetatphthalat Gepulvertes Gummiarabikum Gefälltes Calciumcarbonat

Talkum

Saccharose Bienenwachs

Camaubawachs

insgesamt

") Modifizier·.? Methylcellulose, die hauptsächlich methyliert und an zwei von drei Hydroxylgruppen der Glucoseeinheit teilweise hydroxypropyliert ist.

29,2582 mg (entsprechend 25 mg Base) 10,0000 mg 20,6318 mg 52,0000 mg 2,1100 mg 1,0000 mg 0,2100 mg

2,5000 mg 19,0000 mg 19,0000 mg 44,2680 mg 0,0020 mg 0.0200 mg

200,0000 mg

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben somit in gewissem Umfange die Wirkung von Carpipramin und Imipramin, jedoch zeigen sie eine spezifische Wirkung, die bei diesen beiden Verbindungen nicht beobachtet wird.

Die Verbindung (I) gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können unbedenklich als solche oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung mit einem geeigneten üblichen Träger oder Hilfsstoff als psychotrope Mittel oral ohne Nachteile für den Empfänger verabfolgt werden. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln usw. für die orale Verabfolgung in Frage.

Die Wahl des Trägers hängt von der bevorzugten Darreichungsform, der Löslichkeit der Verbindungen und der örtlichen pharmazeutischen Praxis ab. Nachstehend werden Beispiele für die Zusammensetzung von pharmazeutischen Präparaten gegeben, die eine Verbindung gemäß der Erfindung enthalten.

A) 25-mg-Kapsel	29,2582 mg
Y-4153	(entsprechend
	25 mg der Base)
	10534!« mg
Lactose	0,4000 mg
Methylcellulose*)
Carboxymethylcellulose	33000 mg
(freie Säure)	1,5000 mg
Magnesiumstearat	140,0000 mg

j> Die übliche Tagesdosis der Verbindung (I) oder ihrer Salze liegt im Bereich von etwa 50 bis 700 mg, insbesondere atwa 75 bis 300 mg beim Erwachsenen. Im Falle von Kapseln oder Tabletten, die je 25 mg der Verbindung (I) oder eines ihrer Salze enthalten, werden

so somit 3 bis 12 Kapseln bxw. Tabletten pro Tag gegeben.

*) Methylcellulose, die an etwa zwei von drei Hydroxylgruppen in der Clucoseeinheit methyliert ist;

Beispiel 1

Ein Gemisch von 5 g S-Chlor-S-p-chlorpropylJ-lO.1I-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin, 5,0 g 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin und 50 ml Dimethylformamid wird Stunden bei 100°C gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Nach Zugabe von 2%iger Natriumcarbonatlösung zum Kolben wird dieser gerieben, wobei ein Halbfeststoff gebildet wird, der in .50 ml Isopropanol gelöst wird. Eine Lösung von 5 g Maleinsäure in 50 mg Isopropanol wird zugesetzt und die gebildete Fällung abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert Hierbei 4> werden 5,6 g kristallines 3-Chlor-5(3-(4-carbamoyl-4-

piperidino-piperidino)propyl)-10,11 -dihydro-SH-dibenz(b,f)azepin-dihydrogenmaleat mit */i Molekül Kristallwasser erhalten. Schmelzpunkt 181 — 183° C.

Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird das folgende Dibenzazepinderivat hergestellt:

3-Methyl-5-(3-(4-carbamoyI-4-piperidinopiperidino)-propyl)-10,11 -dihydro-SH-dibenz(b,f)azepin-dihydrochioridmonohydrat, Schmelzpunkt 260-263⁰C.

Claims

19 05
1 765
2 CH,CH,CH,N X X
I R M III tallatom oder den Rest in der Y den Rest -CH₂-CH₂-CH₃-Q indjr Y den Rest Q-CH₂-CIb-CII₂ I I Patentansprüche: .A N / IN
CII.CH.CILN I ; 1. In 3-Stellung substituierte 5-[3-(4-carbamoyl-4- „ ' CONH₂ ...
IV (I)
■ Λ / ί i; [i j 111) ! R ^C(>N"· (I. -CH₃-CH₂-CH₃-Q Q-CH₂-CH₃-CH₂ bedeutet, umsetzt. bedeutet, wenn X ein Wasserstoff- oder Alkalimetall- | piperidino-piperidino)-propyl]-I0,H-dihydro-5H-di- (X ^h ί Ύ N π bedeutet, wobei Q ein aktiver Rest ist, mit einer 4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine atom ist und Y Wasserstoff ist. wenn X den Rest | bent()3,f)azepme der allgemeinen Formel I \Λ- a/ Verbindung der allgemeinen Formel III Verbindung nach Anspruch I oder 2 zusammen mit I /
M in der R ein Chloratom oder eine Methylgruppe in der X entweder ein Wasserstoff- oder Alkalime- in der R ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, wenn X ein Wasserstoff- oder pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen. -CH₂-CIb-CIb-Q 1 bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen N' > Alkalimetallatom ist und Y Wasserstoff ist, wenn X j;
atom oder den Rest i Säurcadditionssalze dieser Verbindungen. 5-[3-(4-carbamoyI-4-piperidino-piperidino)-propyl]- Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Λι Y-N X ' (IM) den Rest -CIb-CIb-CIh-O bedetilet, umsetzt. .. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form der 10,ll-dihydro-5H-dibenz(b.f)azepine der allgemeinen Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren CONtI₂ X kann z. U. Natrium sein, wahrend Q z. IJ. ein | pharmazeutisch unbedenklichen sauren Maleate. Formel I zur Herstellung der vorstehend genannten neuen bedeutet, wobei Q ein aktiver Rest ist, mit einer Halogen wie Cl, Br oder I oder ein reaktionsfähiger ^ 3. Verfahren zur Herstellung der Dibenzazepine Dibenzazepinderivate, das dadurch gekennzeichnet ist, Verbindung der allgemeinen Formel III Säurerest, z. U. Methansiilfonyloxy oder p-Toluolsulfo- J nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung N nyloxy, sein kann. s in an sich bekannter Weise eine Verbindung der der allgemeinen Formel II Y N (III) Diese Reaktionen werden in einem Lösungsmittel _; allgemeinen Formel II V < ONIi. durchgeführt und werden erleichtert, wenn bei erhöhter i /A Icmneralur von etwa ¹W) bis IWC, insbesondere etwa '. \] κι ν IN
' ! ' Il 11 in tier X entweder ein Wasserstoff- oder Alkaliinelall- III Γ> »Ο ,-, Ml hi