DE1300575B

DE1300575B - Benzo[b]thiophene

Info

Publication number: DE1300575B
Application number: DEB87219A
Authority: DE
Inventors: Crenshaw Ronnie Ray
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1965-05-21
Filing date: 1966-05-20
Publication date: 1969-08-07
Also published as: US3446816A; GB1138163A; US3413305A

Description

1 500 575

Die Erfindung betrifft Benzo[b]thiophene der allgemeinen Formel

CH, O

in der R

N-CH₂CH₂O-4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und dann verdampft. Der Rückstand wird unter warmer wäßriger ln-Chlorwasserstoffsäure titriert und das entstehende feste Hydrochlorid mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und verdampft, wobei 6-Methoxy-3-{p-[2-(N-pyrrolidyl)-äthoxy]-phenyl}-2-phenylbenzo[b]thiophenhydrochlorid als feste Substanz zurückbleibt. Das Salz wird hintereinander mit dem handelsüblichen Lösungsmittel »Skellysolve B« und Diäthyläther extrahiert und dann aus einem 2-Propanol-Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert; Schmelzpunkt 187 bis 194° C.

oder CH₃O — bedeutet und t O oder 2 ist, sowie deren pharmakologisch ungiftige Säureadditionssalze.

Die neuen Verbindungen eignen sich besonders zur Verhütung der Schwangerschaft bei Säugetieren. Vorteilhaft ist dabei, daß sie oral verabreicht werden können.

In die Erfindung sind auch die pharmazeutisch verträglichen nicht giftigen Salze der Verbindungen eingeschlossen. Beispielsweise seien die Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamid-, Wein-, Fumar-, Bromwasserstoff-, Glykol-, Zitronen-, Malein-Phosphor-, Bernstein-, Essig- oder Salpetersäure, genannt.

Die Versuche zur Schwangerschaftsverhütung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Mäusen durchgeführt. Die Verbindungen wurden erwachsenen weiblichen Mäusen 6 Tage oral verabreicht. Eine einzige Dosis wurde 3 Tage vor der Paarung eingegeben, und während der Paarung wurden einzelne Dosen täglich 5 Tage verabreicht.

Die Mäuse wurden am 11. Tage nach der Paarung getötet und ihre Gebärmutter auf Implantationen geprüft. Da keine Implantationen in der Gebärmutter vorhanden waren, war eine Schwangerschaft völlig verhütet worden. Bei oraler Verabreichung einer bevorzugten Verbindung nach der Erfindung, des 6-Methoxy-3-{p-[2-(N-pyrrolidyl)-äthoxy]-phenyl}-2-phenylbenzo[b]thiophenhydrobromids, in Dosen von nur 0,1 mg/kg/Tag wurden bei keiner der geprüften Mäuse eine Implantation festgestellt; somit war bei jeder Maus die Schwangerschaft völlig verhütet worden.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben:

Beispiel 1

Natriumhydrid (0,37 g einer 58,6%igen Dispersion in öl) wird einer Lösung von 6-Methoxy-3-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbenzo[b]thiophen (3,00 g) in Dimethylformamid (40 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei 30° C 20 Minuten gerührt und dann zusätzliches Natriumhydrid (0,59 g einer 58,6°/_oigen Dispersion) zugegeben.

Das Gemisch wird auf 30⁰C gehalten, während eine Lösung von N-^-ChloräthylJ-pyrrolidinhydrochlorid (2,33 g) in Dimethylformamid (18 ml) langsam zugesetzt wird. Das entstehende Gemisch wird bei 55° C

Beispiel 2

Natriumhydrid (1,8 g einer 58,6%igen Dispersion in öl) wird einer Lösung von 6-Methoxy-3-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbenzo[b]thiophen (8,90 g) in Dimethylformamid (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis alles Hydrid umgesetzt ist. Dann wird dem Gemisch N-(/?-Chloräthyl)-pyrrolidin (0,108 Mol) in Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt und dieses Gemisch zunächst 1 Stunde bei 50° C, dann 18 Stunden bei 27⁰C gehalten. Nun wird das Gemisch abgekühlt, mit Äthanol (3 ml) verdünnt und filtriert. Die Lösungsmittel werden bei verringertem Druck entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit wäßrigem 1 η-Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und dann verdampft. Der Rückstand wird unter wäßriger 1 n-Bromwasserstoffsäure (200 ml) titriert und das entstehende feste Hydrobromid mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und verdampft. Sie hinterläßt einen Rückstand, der mit Äthylacetat verrieben wird und dabei das kristalline 6-Metboxy-3-{p-[2-(N-pyrrolidyl)-äthoxy]-phenyl}-2-phenylbenzo[b]thiophenhydrobromid (8,25 g) ergibt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Äthylacetat enthält man das Salz mit konstantem Schmelzpunkt von 186 bis 189° C.

Analyse für C₂₇H₂₈BrNO₂S:
Berechnet:

C 63,52, H 5,52, Br 15,65, N 2,74, S 6,28%: „ gefunden:

C 63,50, H 5,65, Br 15,81, N 2,49, S 6,40%.

Beispiel 3

Man verfahrt wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei N-(/i-Chloräthyl)-pyrrolidinhydrochlorid durch eine äquivalente Menge Methyljodid ersetzt wird, und erhält 6 - Methoxy - 3 - (p - methoxyphenyl) - 2 - phenylbenzo[b]thiophen, das aus Aceton umkristallisiert wird und einen Schmelzpunkt von 141 bis 142⁰C zeigt.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 9,3molarem Wasserstoffperoxid (1,6 ml), Essigsäure (55 ml) und 6-Methoxy-3-(p-methoxyphenyl)-2-phenylbenzo[b]thiophen (2,5 g) wird bei 75°C 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wird dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und der ausgeschiedene

Feststoff durch Filtrieren abgetrennt. Nach dem phen-l,l-dioxid in Form von gelben Nadeln; Schmelz-Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 6-Meth- punkt 183 bis 197°C; starke Infrarotabsorption bei oxy - 3 - (ρ - methoxyphenyl) - 2 - phenylbenzo[b]thio- 1150 und 1330 cm"¹ für »— SO₂ —«-Bande.

Analyse für C₂₂H₁₈O₄S:
Berechnet:

C 69,82, H 4,80, S 8,47%; gefunden:
C 71,20, H 4,92, S 8,59%.

Claims

Patentanspruch:

Benzo [b] thiophene der allgemeinen Formel

CH₃O

[O]_f

in der R oder CH₃O — bedeutet und t 0 oder 2 ist, sowie deren pharmakologiscii ungiftige Säureadditions-

I N-CH₂CH₂-O-