DE1670642C3 - l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-S-äthyl^^-dimethoxy-SH^-benzodiazepin und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-S-äthyl^^-dimethoxy-SH^-benzodiazepin und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
OCH3
und seine Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) 3,43',4'-Tetramethoxy-6-(«-acetopropyl)-benzophenon
mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das erhaltene Produkt mit einer
anorganischen Säure umsetzt, wobei die zwei Reaktionen auch gleichzeitig durchgeführt
werden können, und gegebenenfalls aus dem auf diese Weise erhaltenen Salz mit einem Säurebindemittel
das 5H-2,3-Benzodiazepin der Formel I freisetzt, oder
b) ein l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-isobenzpyrilium-Salz
mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und, falls das Hydrazin nicht in einem beträchtlichen Überschuß
verwendet wurde, das 5H-2,3-Benzodiazepin der Formel 1 mit einem Säurebindemittel
freisetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die
freie Base überführt.
3. Pharmazeutisches Produkt, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen
pharmazeutischen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die therapeutisch wirksame Verbindung 1 -(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
der Formel I
C2H5
H3CO-H1CO
- OCH.,
OCH.,
ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
a) S^Vi'-Tetramethoxy-e-ift-acetopropylJ-benzophenon
mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, das erhaltene Produkt mit einer anorganischen
Säure umsetzt, wobei die zwei Reaktionen auch gleichzeitig durchgeführt werden können, und
gegebenenfalls aus dem auf diese Weise erhaltenen ίο Salz mit einem Säurebindemittel das 5H-23-Benzo-
diazepin der Formel I freisetzt oder
b) ein !-(S.^Dimethoxy-phenyl-S-methyM-äthyl-e,?- dimethoxy-isobenzpyrilium-Salz mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und, falls das Hydrazin nicht in einem beträchtlichen Oberschuß verwendet wurde, das 5H-2,3-Benzodiazepin der Formel I mit einem Säurebindemittel freisetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt
><> Bei der Umsetzung nach der erstgenannten Arbeitsweise bildet sich zuerst 3,4,3',4'-Tetramethoxy-6-(läthyl-2-hydrazonopropyl)-benzophenon. Diese neue Zwischenverbindung wird mit einer anorganischen Säure umgesetzt Die zwei Reaktionen können zweckmäßig auch gleichzeitig durchgeführt werden. Als Säurebindemittel können z. B. Ammoniumhydroxyd, Alkalihydroxyde, -carbonate oder -hydrogencarbonate verwendet werden.
b) ein !-(S.^Dimethoxy-phenyl-S-methyM-äthyl-e,?- dimethoxy-isobenzpyrilium-Salz mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt und, falls das Hydrazin nicht in einem beträchtlichen Oberschuß verwendet wurde, das 5H-2,3-Benzodiazepin der Formel I mit einem Säurebindemittel freisetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt
><> Bei der Umsetzung nach der erstgenannten Arbeitsweise bildet sich zuerst 3,4,3',4'-Tetramethoxy-6-(läthyl-2-hydrazonopropyl)-benzophenon. Diese neue Zwischenverbindung wird mit einer anorganischen Säure umgesetzt Die zwei Reaktionen können zweckmäßig auch gleichzeitig durchgeführt werden. Als Säurebindemittel können z. B. Ammoniumhydroxyd, Alkalihydroxyde, -carbonate oder -hydrogencarbonate verwendet werden.
Es ist zweckmäßig, die oben beschriebenen Reaktio- !<) nen in einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen
aliphatischen Alkohol oder in einem Gemisch von solchen Alkoholen durchzuführen. Die Freisetzung des
Salzes wird zweckmäßig in wäßrigem Medium durchgeführt.
) ι Die neue Verbindung bildet aufgrund ihrer basischen
Eigenschaften saure Additionssalze. Diese Salze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden
Säure, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht, hergestellt
werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und p-Toluolsulfonsäure.
Falls man ein Säureadditionssalz in die freie Base überführen will, ist es zweckmäßig, das Salz in einem
entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd, zu
neutralisieren, und die gewünschte Base durch Absaugen, Extraktion oder auf ähnliche Weise zu trennen.
Das freie Benzodiazepin-Derivat scheidet sich mit einem Mol Kristallwasser aus, und dieses Monohydrat
schmilzt bei 95 bis 115° C, doch verliert es sein Kristallwasser durch Erwärmen, zweckmäßig unter
vermindertem Druck, oder durch Umkristallisierung aus einem Alkohol. Das freie Benzodiazepin-Derivat ohne
t3 Kristallwasser schmilzt bei 156 bis 157° C.
unter den freien Basen sinngemäß auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die neue Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische
Eigenschaften.
Es wurde festgestellt, daß die neue Verbindung der i>5 Formel I ein Tranquillo-Sedativum mit gutem therapeutischem
Index darstellt Hinsichtlich ihrer Wirkungsweise gehört sie wahrscheinlich zu der Gruppe der
Minor-Tranquilizer. Ihr Angriffspunkt liegt vor allem im
Amygdala-System, und innerhalb desselben vorwiegend im N-amygdalae ctiitralis.
Die tranquillo-sedative Wirkung der Verbindung der
Formel I ist mit der Wirkung von Diazepam (y-Chlor^-oxo-l-methyl-S-phenyl-l^-dihydro-l^-benzodiazepin)
vergleichbar. In qualitativer Hinsicht unterscheidet sie sich von Diazepam, indem sie keine
muskelrelaxierende oder antikonvjlsive Wirkung besitzt
Während das Diazepam in erster Linie auf die Kerngruppen vom N.amygdalae anteriobasalis einzuwirken
scheint, ist der Hauptangriffspunkt der neuen
Verbindung wahrscheinlich die zentrale Kerngruppe von Namygdalae. Die zur Dämpfung der hypothaiamischen
Wutreaktion notwendige durchschnittliche wirksame Dosis (ED50) beträgt bei der Verbindung der
Formel I 8ß μg und bei Diazepam 34,0 μ& Die
Substanzen wurden, in 10%igem Propylenglykoi gelöst
10 in den Namygdalae centralis von Katzen eingeführt,
worauf zur Auslösung der Wutreaktion einige μg Carbamylcholin in den Hypothalamus injiziert wurden.
Der primäre limbische Angriffspunkt ist für die beiden Substanzen charakteristisch. Obwohl die tranquillo-sedative
Wirkung der Verbindung der Formel I quantitativ 2- bis 3mal schwächer ist als die vor
Diazepam, sind ihre therapeutischen Indices (bei peroraler Applikation) meistens günstiger als die von
Diazepam.
In quantitativer Hinsicht stellt die Verbindung der Formel I ein 2- bis 3mal stärkeres Tranquillo-Sedati vum
als das Trimetozin [N-{3,4^-Trimethoxybenzoyl)-morpholin]
dar, und ihre therapeutischen Indizes haben sich bei peroraler Applikation als günstiger erwiesen als die
von Trimeiozin. Die diesbezüglichen Angaben sind in der nachstehenden Tabelle enthalten.
| Verbindung der Formel I |
Diazepam | Trimetozin |
| LD50 p.o. mg/kg 1900 |
an Mäusen 200 |
3000-3300 |
| TI = LDS0/EDSlJ | ||
| 32,8 | 17,4 | 29,2 |
| 33,4 | 19,0 | 26,3 |
| 72,9 | 100,0 | 37,0 |
Sedative Wirkung (Photozelle, an Mäusen, p.o.)
Sedative Wirkung (Akzelerometer, an Mäusen, p.o.)
Sedative Wirkung (Akzelerometer, an Mäusen, p.o.)
Allgemeine zentraldepressive Wirkung
(Drehstab, an Mäusen, p.o.)
(Drehstab, an Mäusen, p.o.)
(»hot plate«, an Mäusen, p.o.)
Die akute Toxizilät (LD50) wurde nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon aufgrund 24stündiger Beobachtungen
an Mäusen bei peroraler Applikation bestimmt.
Die sedative Wirkung nach der Photozellen-Mcthodc mit dem Apparat nach Dews (Brit. J. Pharmacol. 8, 46-48 (1953))
wurde an Mäusen bestimmt, wobei während 15 Minuten die Zahl der durch die Bewegungen der Tiere verursachten Lichtunterbrechungen
gemessen wurden.
Bei der Akzeleromcter-Mcthodc wurden die Mäuse in einen federnd aufgehängten Käfig gebracht, an dessen Unterteil ein
Magnet montiert war, welcher bei einer Bewegung der Tiere in einer Induktionsspule einen Stromimpuls erzeugte.
Mit dem Akzelerometer konnte auch die senkrechte Bewegungskomponente bestimmt werden, während mit der Photozelle
lediglich die horizontalen Bewegungen der Tiere registriert werden konnten.
Bei der Drehstab-Methodc wurden die Mäuse vorerst dressiert, sich auf einem horizontalen Drehstab mit einem Durchmesser
von 2 cm (14 U/min.) mindestens 100 Sekunden halten zu können. Die Festhaltezeiten wurden 30 und 60 Minuten
nach der Verabreichung der Substanzen wieder registriert.
Bei der »hot-plate«-Methode wurden die Mäuse auf eine 56 C heiße Platte gebracht, und es wurde die prozentuale Verlängerung
der Reaktionszeit 30 und 60 Minuten nach Verabreichung der Substanzen bestimmt.
Aufgrund der vorstehend angegebenen Ergebnisse ist die Verbindung der Formel I als eine Substanz mit
vermutlich limbischem Angriffspunkt, mit diazepamarti- >o
ger Wirkung, aber nicht vom gleichen Typ, zu beurteilen.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Produkte, bestehend aus der Verbindung der Formel I
bzw. ihren Säureadditionssalzen und üblichen pharma- v> zeutischen Trägerstoffen, gegebenenfalls zusammen mit
Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- und ähnlichen Mitteln in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien.
Die Herstellungsweisen der als Ausgangsstoffe m> verwendeten Verbindungen sind in der Literatur z. B. an
folgenden Stellen beschrieben:
a) S^'^'-Tetramethoxy-ö-ia-aceto-propylJ-benzophenon:
Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 75, 891 (1942); journ. Amer. Chem. Soc. 72,1118 (1950). b5
b) Isobenzpyrilium-Salze: Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 77,
Seiten 6 und 12 (1944); J. Org. Chem. 19, 472 und 1533(1954).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert
Ein Gemisch aus 38,64 g (0,1 Mol) 3,43',4'-Tetramethoxy-6-(«-acetopropyl)-benzophenon,
15 g (03 MoI) 100%igem Hydrazinhydrat und 200 ml abs. Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird das
Reaktionsgemisch eine Nacht im Kühlschrank gehalten. Der ausgeschiedene weiße, körnige Niederschlag
(3,4,3',4'-Tetramethoxy-6-(l-äthyl-2-hydrazono-propyl)-benzophenon) wird filtriert, mit 2 χ 20 ml abs. Äthanol
gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet.
Ausbeute: 24,8 g (62%).
Schmelzpunkt 134-136° C. N 6,90%.
Ausbeute: 24,8 g (62%).
Schmelzpunkt 134-136° C. N 6,90%.
Das auf diese Weise erhaltene rohe Zwischenprodukt wird aus dem 8fachen Volumen Äthanol unter schnellem
Erwärmen auskristallisiert. Das Gewicht des erhaltenen Zwischenproduktes beträgt 22,5 g. Schmelzpunkt:
1360C.
Berechnet: C 65,98, H 7,05, N 7,00%;
gefunden: C 66,16, H 7,53, N 7,05%.
gefunden: C 66,16, H 7,53, N 7,05%.
Wenn man in der oben beschriebenen Weise arbeitet,
aber nur 0,1 Mol Hydrazinhydrat verwendet, wird das
Zwischenprodukt mit einer Ausbeute von 49% und mit einem Schmelzpunkt von 133— 136°C erhalten.
4,00 g (0,01 Mol) des erhaltenen Zwischenproduktes 3,43',4'-Tetramethoxy-6-(l-äthyl-2-hydrazonopropyl)-benzophenon
werden in 20 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol gelöst Die orangefarbige Lösung
wird fast bis zur Trockne eingedampft Nach Zugabe von 20 ml einer 5%igen NaOH-Lösung scheidet sich das
weiße 1 -(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2rJ-benzodiazepin-monohydrat
aus, und die Lösung entfärbt sich. Das Produkt wird filtriert und
mit 2 χ 2 ml Wasser gewaschen. Das trockene Rohprodukt wird aus dem lOfachen Volumen Isopropanol nach
Behandlung mit Tierkohle umkristallisiert
Ausbeute: 2Jg(71%),
Schmelzpunkt: 156-157° C.
Ausbeute: 2Jg(71%),
Schmelzpunkt: 156-157° C.
Berechnet: C 69,09, H 635, N 733%;
gefunden: C 69,07, H 6,63, N 73%.
gefunden: C 69,07, H 6,63, N 73%.
Das Hydrochlorid des 5H-23-Benzodiazepin-Derivates
(C22H2TCIN2O4) zersetzt sich bei 217,5°C und das
Pikrat
(C22H26N2O4 C6H3N3O7)
bei 2040C
gemisch wird zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit 3 ml Wasser digeriert, auf 00C gekühlt und
filtriert Das gelbe Benzodiazepin-Hydrochlorid zersetzt
sich bei 2050C Das Produkt zerfällt nach Digestion mit Äthylacetat bei 217,50C.
Berechnet: N 6,69, Cl 8,46%;
gefunden: N 6,52, Cl 8,21%.
gefunden: N 6,52, Cl 8,21%.
Ein Gemisch aus 336 g (0,01 Mol) 3,43',4'Tetramethoxy-6-(a-aceto-propyl)-benzophenon,
0,011 Mol Hydrazin oder 60—100%iges Hydrazinhydrat, 60 ml
Äthylalkohol und 0,005 Mol Schwefelsäure wird 10 Stunden gekocht Das Reaktionsgemisch wird
eingedampft, und der Rückstand wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden
2,55 g Benzodiazepin-Derivat mit einem Schmelzpunkt von 156° C erhalten.
4,41 g (0,01 Mol) l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyM-äthyl-ej-dimethoxy-isobenzpyrilium-chlorid-hydrochlorid
(C22H26Cl2Os) werden in 35 ml Methanol bei
400C gelöst Nach dem Abkühlen auf 20-25°C werden 0,75 g (0,015 Mol) 100%iges Hydrazinhydrat, gelöst in
5 ml Methanol zugegeben, worauf die orangefarbige Lösung eine hellgelbe Farbe annimmt Das Reaktions-
2 g des auf diese Weise hergestellten salzsauren Salzes werden in 15 ml Wasser gelöst Der pH-Wert der
Lösung wird mit einer konzentrierten Lösung von Ammoniak oder NaOH auf einen Wert von 11 — 12
eingestellt, worauf sich ein voluminöser weißer Niederschlag ausscheidet Der Niederschlag wird filtriert, mit
Wasser gewaschen und bei 30° C bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet Auf diese Weise erhält man 1,6 g Produkt
Berechnet: C 65,98, H 7,05, N 7,00%;
gefunden: C 65A H 7,29, N 6,95%.
gefunden: C 65A H 7,29, N 6,95%.
Das Produkt verliert sein Kristallwasser schon während der Umkristallisierung. 0,5 g Produkt werden
in 5 ml heißem Isopropanol gelöst die Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und dann in
einen Kühlschrank gebracht Die ausgeschiedenen cremefarbigen, durchsichtigen, körnigen Kristalle
schmelzen bei 156—157°C Das Gewicht des Produktes
beträgt 0,45 g.
Dasselbe Endprodukt wird erhalten, wenn 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-iso-
)s benzpyrilium-hydrogensulfat (C22H26O9S) als Ausgangsstoff
auf die oben beschriebene Weise behandelt wird.
0,01 Mol des einen der nach Beispiel 3 angewendeten Isobenzpyrilium-Salze wird in 50 ml lauwarmem
Methanol gelöst Es werden 1,25 g (0,025 Mol) 100%iges
Hydrazinhydrat der dunkelgelben Lösung zugesetzt, worauf die Farbe der Lösung heller wird. Das
Reaktionsgemisch wird fast bis zur Trockne eingedampft. Es werden 20 ml Wasser zugegeben. Das
Kristallwasser enthaltende Benzodiazepin-Derivat wird filtriert und mit 2x2ml Wasser gewaschen. Das
trockene Rohprodukt (33 g) wird aus dem lOfachen Volumen Isopropanol nach Reinigung mit Tierkohle
auskristallisiert
Ausbeute: 2,8 g (73,5%).
Schmelzpunkt: 156— 157°C
Ausbeute: 2,8 g (73,5%).
Schmelzpunkt: 156— 157°C
Claims (1)
1. l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-23-benzodiazepin
der Formel I
CH3
(D
OCH,
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