DE2004516A1

DE2004516A1 - Thermpentic steroidal sulphonate esters

Info

Publication number: DE2004516A1
Application number: DE19702004516
Authority: DE
Inventors: Werner; Barnikol-Oettler Kurt. Dr.; TeichmUller Gerhard; Jena Hartmann
Original assignee: VEB Jenapharm
Current assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date: 1969-03-05
Filing date: 1970-02-02
Publication date: 1970-09-10
Also published as: CH535262A; RO56117A; AT301768B; SE355359B

Description

Steroidverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf Steroidverbindungen, deren Ketoximgruppierungen durch Trialkylsilylreste substituiert sind und ein Verfahren zur Darstellung -dieser Verbindungen.
Aus der Literatur über Gaschromatographie von natürlichen Steroidgemischen ist ein Hinweis bekannt, daß Oxime unter den Bedingungen, die zur Silylierung von tertiären Hydroxylgruppen angewandt werden, Trimethyleilyloximinoverbindungen ergeben.
Diese Verbindungen sollen gute gaschromatographische Eigenschaften besitzen und stark hydrolyseempfindlich sein, sie sind jedoch im einzelnen nicht beschrieben. Aus der @ilikonchemie ist ein Verfahren bekannt, bei dem Nichtsteroidketoxime mit Trimethylchlorsilan in Pyridin zu polymerisierbaren Trimethylsilyloximinoverbindungen umgesetzt werden, die als hydrolysebeständig be@ zeichnet werden.
Ein Nachteil dieses Verfahrens ist es, daß mit Pyridin als Lösungsmittel gearbeitet werden muß, um die während der Reaktion aus dem Trimethylchlorsilan entstehende oder die als Katalysator zugegebene HCl abzufangen. Von anderen Reaktionen bei Steroi@en, die unter Verwendung von pyridin als Lösungsmittel durchgeführt werden, ist bekannt, daß die notwendige Entfernung des Pyridins aus dem Reaktionsgemisch sehr arbeitsaufwendig ist, weil sie in der Regel durch Wäsche mit säuren und folgende Ijeutralisation erfolgen muß. Im i'alle der Herstellung von Trialkyloximinoverbindungen ist jedoch die Anwendung einer wäsche mit Säure nicht möglich, weil diese durch geringe Säuremengen sofort der Hydrol@se zu Oximen unterliegen So ist es unvermeidlich, daß bei der Aufarbeitung @yridinreste im Substrat verbleiben, deren vollständige Entfernung durch Umkristallisationen zu Ausbeuteverlusten führt.
Bei der Anwendung des zur Silylierung von Hydroxysteroiden bekannten Verfahrens @er Schmelze mit Trimethylsilylacetamic auf Steroidoxime konnten die gewünschten Verbindungen hergestellt werden. Diese Reaktion ist jedoch im Kinblick auf ihre technische Durchführbarkeit und auch dadurch, daß w@hrend der Reaktion Acetamid entstent, welches aus dem Reaktionsprodukt nur schwer und unter Ausbeuteverlusten zu entfernen ist, für die Herstellung reiner Trialkylsilyloximinosteroide nicht e@i@-net.
Der Zweck der Erfindung ist @ie @erstellung noch nicht sekannter, als Arz@ei@ittel einsetz@arer Steroidverbindungen, deren ketoximgruppierungen durch Trialk@lsilylreste substituiert sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu erarbeiten, das die Herstellung von @och gereinigten Steroidverbindunge@, deren @etoximgruppierungen durch Trialkylsilvlreste substituiert si@@ im technischen @a stab gestattet, wobei die Anwendung von @yridin als Lösungsmittel un@ @ie damit verbundenen @achteile ver@ie@en werden sollen.
Erfindungsgemäß @urde festgestellt, daß Steroide mit einer oder mehreren @ximgruppierungen im Rin@system und/oder in der @eitenkette, die so@@n@ in den optisch aktiven Formen als auch als Racemat vorlie@@n, die @olekäle ges@ttigt oder ungesättigt sein können und au erdem noch freie, veresterte oder ver@therte @dro@ylgruppen, @etalgruppen oder andere @ubstituenten wie Halogene, Alken- oder Alkingruppen enthalten können, mit Hexaalky@disilazan vorzugsweise mit Hexamethyldisilazan i@ einem mit asser mischbaren, dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder @imethylacetamid zu Trialkylsilyloximinosteroiden umgesetzt werden.
Bei Zimmertemperatur verläuft die Silylierung re@ativ schonend und quantitativ, sie kann aber auch durch Erwärmen im @asserbad beschleunigt werden. Eine Erhöhung der Rea@tionsgesch@indigkeit ist auch möglich, wenn dem Reaktionsgemisch Tri@ethylchlorsilan zugesetzt wird, wobei der Anteil so zu bemessen ist, daß der daraus freiwerdende Chlorwasserstoff vo@ dem aus @examethyldisilazan entwickelten Ammoniak gebunden werden kann.
Diese Arbeitsweise ist angebracht, wenn gleichzeitig tertiäre Hydroxylgruppen mit silyliert werden sollen. Alle erfindungsgemäß hergestellten Trialkylsil@loximinosteroide hydrolysieren schon bei Anwesenheit geringer Säuremengen unter Rückbil@ung der Oxime. In verschiedenen Fällen reichen schon @rotonenliefernde Lösungsmittel wie Alkohole zur Spaltung aus. Daher war die Feststellung überraschend, daß trotz der @@hen hydrol@seempfindlichkeit der Trialk@lsilyloximinosteroide @ie Isolierung der Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch erfindungsgemäf so erfolgen kann, daß diese durch @ugabe von Wasser @ri@tallin ausgefällt oder aus der wäßrigen @hase mit nicht proto@enliefernden lösungsmitteln, vorzugsweise @ohlenwasserstoffen sie n-Hexan oder @enzin, extrahiert werden können.
Enthalten die zu@ Einsatz k@mmenden Steroidketoxime noch @reie Hydroxylgruppen, so werden diese ebenfalls sil@liert. @m Ster@i@ vorhandene acylierte Hydroxylgruppen oder Athergruppierungen bleiben @rnalten, das gleiche gilt für @egebenenfalls vorhandene Halo@ensubstituenten, @oppel- und @reifachbindungen.
Ketal werden nicht angegriffen, wodurch sich die Löglichkeit ergibt, Steroide mit mehreren Fetogruppen partiell zu ketalisieren und die noch freien hetogruppen in Oxime und Oximsilyläther zu iiberführen.
Das erfindungs:emäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Trialkylsilyloximinosteroiden im technischen Maßstab mit einem geringen Aufwand an Arbeitszeit und mit leicht zugXnblichen Einsatzstoffen. Lie Nachteile der bisher bekalmten Verfahren werden dabei vermieden. Die Trialkylsilyloximinosteroide zeigen im Gegensatz zu den relativ schwer löslichen Oximen eine außerordentlich gute Lipoidlöslichkeit, die nicht vorauszusehen war.
Verschiedene der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine überraschende physiologische Wirkung. Diese Wirkungen eröffnen in Verbindung mit der guten Lipoidlöslichkeit die Möglichkeit, diese Verbindungen für Depotpräparate zu verwenden.
So besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Noräthisteronderivate hervorragende pharmakologische Eigenschaften, welche die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Fertilitätskontrolle ermöglichen.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll nachstehend durch folgende Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1: 3-Methoxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-östratrien: 1 g L-3-Methoxy-17-oximino-#1,3,5(10)-östratrien werden in 1C ml Dimethylacetamid gelöst und mit 3 ml Hexamethyldisilazan versetzt.
hs Reaktionsgemisch bleibt eine Tag bei Zimmertemperatur stehen, wird dann mit Wasser versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle erden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Pp: 72 bis 76 °C Umkristallisation aus n-Hexan (980 mg) Fp.: 75 bis 78 °C. [α]D: + 54° (c = 1, Hexan) Beispiel 2: L-3-Methoxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-östratrien: 1 g L-3-Wethoxy-17-oximino- #1,3,5(10)-östratrien in 15 ml Lsimethylaulfoxid werden mit 3 ml Hexameth,yldisilazan versetzt und einen Tag bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Aufarbeitung nach Beispiel 1 ergibt 96G mg Trimethylsilyloximinoverbindung: Fp: 74 bis 77°C; Umkristallisation aus n-Hexan.
Fp.: 75 bis 78 °C [α]D: -56° (c = 1, Hexan).
Beispiel 3: 17ß-Acetoxy-7-trimethylsilyloximino-#3,5-androstadien: 2CO mg 17ß-Acetoxy-7-oximino-#3,5-androstadien werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,6 rnl ilexamethyldisilazan versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen elassen. Lis nach Zusatz von Wasser kristallisierende Substanz wird mit Wasser gewaschen und aus Hexan umkristallisiert. 135 mg 1. Fraktion.
Fp.: 110 bis 113 °C [α]D: -292° (c = 1; Hexan) max: 277 mµ ##16000 Nach Beispiel 3 werden aus den entsprechenden Oximinosteroiden folgende Verbindungen hergestellt: 3-Trimethylsilyloxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-östratrien.
Fp,: 73 bis 75 °C 17ß-Trimethylsilyloxy-3-trimethylsilyloximino-#4-östren Fp.: 80 bis 90 °C (Isomerengemisch) 3,6-Di-trimethylsilyloximino-pregnan-20-äthylenketal Fp.: 112 bis 115 OC.
17ß-Acetoxy-4-chlor-3-trimethylsilyloximino-#4-androsten Fp.: 119 bis 126 °C (Isomerengemisch) 17ß-Propionoxy-3-trimethylsilyloximino-#4-androsten Fp.: 130 bis 133 °C (Isomerengemisch) 3,20-Di-trimethylsilyloximino-#4-pregnen Fp.: zwischen 90 und 130 °C (Isomerangemisch) 3α, 6α-Diacetoxy-17α-hydroxy-20-trimethylsilyloximinopregnan Fp.: 155 bis 160 °C Beispiel 4 3α,6α-Diacetoxy-20-trimethylsilyloximinopregnan: 1 g 3α,6α-Diacetoxy-20-oximino-pregnan in 10 ml Diamethylformamid werden mit 2 ml Hexamethyldisilazan und o,6 ml Trimethylchlorsilan versetzt unci über acht stehen gelassen. t.'ach Zugabe von wasser kristallisieren 1 g Trimethylsilyloximinoverbindung aus. Umkristallisation aus n-Hexan.
Fp.: 146 bis 149 °C [α]D: + 22° (c = 1, n-Hexan) Nach Beispiel 4 wercen aus den entsprechenden Oximinosteroiden folgende Verbindungen hergestellt: 3,16α-Di-trimethylsilyloxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3 5(10)-östratrien Fp.: 140 bis 142 DL-3-Methoxy-16,17-di-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)8-östratetraen Fp.: 128 bis 132 3-Methoxy-16,17-di-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-östratrien Fp.: 139 bis 143 °C 3,17-Di-trimethylsilyloximino-#4-androsten Fp.: 128 bis 131 °C 3α,6α-@iacetoxy-20- trimethylsilyloximino-#16-pregnen Fp.: 149 bis 15@ °C 17ß-Acetoxy-17α-äthinyl-3-trimethylsilyloximino-#4-östren Fp.: 108 bis 112 °C D@-3-Methoxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)8-östratetraen Fp.: 90 bis 95 °C 3-(2'-Tetranydropyranyloxy-)-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-östratrien Fp.: 114 bis 118 °C 17α-@thinyl-17ß-trimethylsilyloxy-3-trimethylsilyloximino-#4-östren Fp.: 110 bis 115 °C (Isomerengemisch)

Claims

Patentansprüche y. Steroidverbindungen mit einer oder mehreren Trialkylsilyl-ketoximgruppierungen in Ringsystem mid/oder in der Seitenkette, die sowohl in den optisch aktiven Formen als auch als Razemat vorliegen, die Moleküle gesättigt oder ungesättigt sein können und außerdem noch freie, veresterte oder verätherte Hydroxylsrupperl, hetaleruppen oder andere Substituenten wie Halogene, Alken oder Alkingruppen enthalten können.

2. 3-Methoxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-östratrien 3. L-3-Methoxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-östratrien 4. 17ß-Acetoxy-7-trimethylsilyloximino-#3,5-androstadien 5. 3-Trimethylsilyloxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-ostratrien 6. 17ß-Trimethylsilyloxy-3-trimethylsilyloximino- d 4-östren 7. 3,6-@i-trimethylsilyloximino-pregnan-20-äthylenketal 8. 17ß-Acetoxy-4-chlor-3-trimethylsilyloximino-#4-androsten 9. 17ß-@ropionoxy-3-trimethylsilyloximino-#4-androsten 10. 3,20-Li-trimethylsilyloximino-#4-pregnen 11. 3α,6α-Diacetoxy-17α-hydroxy-20-trimethylsilyloximino-pregnan 12. 3α,6α-Diacetoxy-20-trimethylsilyloximino-pregnan 13. j ,16 d -ti- trimethNlsilyloxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-östratrien 14. D,L-3-Nethoxy-16,17-di-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10),8 Cstratetrien 15. 3-Nethoxy-16,17-di-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)-Ustratrien 16. 3,17-Di-trimethylsilyloximino-#4-androsten 17. 3α,6α-Diacetoxy-20-trimethylsilyloximino-#16-pregnen 18. 17ß-Acetoxy-17α-äthinyl-3-trimethylsilyloximino-#4-östren 19. @,L-3-Methoxy-17-trimethylsilyloximino-#1,3,5(10)8-östratetraen 20. 3-(2'-tetrahydropyranyloxy-)-17-trimethylsilyloximino #1,3,5(10)-östratrien 21. 17α-Äthinyl-17ß-trimethylsilyloxy-3-trimethylsilyloximino-#4-östren 22. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Steroide micc einer oder mehreren @etoximgruppierungen im Ringsystem und/oder in der Seitenkette, die sowonl iu den optisch aktiven Formen als auch als Razemat vorliegen, die Moleküle gesüttigt oder ungesättigt sein können und außerdem noch freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, ketalgruppen oder andere Substituenten wie Halogene, Alken- oder Alkingruppen enthalten können, mit hexaalkyldisilazan in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel zu Trialkylsilyloximinosteroiden umgesetzt werden.

23. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbincungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere imsterei@molekül vorliegende Ketoximgruppierungen und gegebenenfalls noch vorhandene, primäre, sekundäre und tertiäre Hydroxylgruppen mit Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan vollständig silyliert werden.

24. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen genä'ß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere im Steroidmolekül vorliegende Ketoximgruppierungen sowie noch vorhandene primäre und sekundäre Hydroxylgruppen mit Hexamethyldisilazan silyliert werden, wobei gegebenenfalls vorhandene tertiäre Hydroxylgruppen nicht angegriffen werden.

25. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxime von partiell keta lisierten Polyketosteroiden silyliert werden.

26. Verfahren zur Herstellun@ von Steroidverbindungen gemäß den Ansprüchen 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung der Trialkylsilyloximinosteroide aus der Reaktionslösung durch Fällung mit asser oder Extraktion der mit wasser verdünnten Reaktionslösung und anschließender kristallisation erfolt.