DE1543639A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsaeuren - Google Patents

Description

Poienfanwällo 2163*

Neue vollständige Anineldungsunterlagen P 15 >Y5 639-2

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren und ihren Salzen, diese neuen Verbindungen selbst und solche enthaltende Arzneimittel, sowie deren Anwendung.

Substituierte Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R₁ einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,

R₂ und

Ro je Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35,

R4 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,

R₅ und 9 0 9 8 8 6/1686 bad original

Rg je Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen

Benzylrest bedeuten,

und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind
bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflaminatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal, oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispielsweise am UV-Eirythem des Meerschweinchens
und am Bolus alba-Oedem der Ratte nachweisen.

Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-300 ιημ zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.B. in Sonnenschutzcremen
geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 πιμ durchr lassen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R-. bis R^ unabhängig voneinander als niedere Alkylreste beispielsweise Methyl- oder Aethylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann
z.B. auch n-PropyP, Isopropyl-, η-Butyl-, sek. Butyl-, oder
tert. Butylreste bedeutend Niedere Alkoxyreste oder Halogenatome R, bis R^ sind z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxyreste, bzw. Chlor-, Fluor- oder B τοπία tome.

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Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in welcher Ri-Rg die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallcarbonat oder Erdalkalimetallhydroxyd in der Wärme um und setzt gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Alkali- oder Erdalkalisalz die Säure frei. Diese kann gewünschtenfalls in ein anderes Salz mit einer organischen oder anorganischen Base umgewandelt werden.

Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Aethanol, Methanol oder n-Butanol, ferner können auch Aethylenglykol oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Hydrolyse wird z.B. bei oder wenig unterhalb deren Siedetemperatur mittels mindestens eines Aequivalents eines Alkalimetallhydroxyds oder -carbonats oder Erdalkalimetallhydroxydes, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.

Nach einem zweiten Verfahren kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

C - COOR.

(III)

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in welcher '

A Wasserstoff oder einen Acylrest, insbesondere einen niederen Alkanoylrest und R₇ einen niederen Alkyl- oder einen Aralkylrest, insbesondere

den Benzylrest bedeutet, während R-, - Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, einem Erdalkalimetallhydroxyd :_:~

oder einem basischen Ionenaustauscher in der Wärme umsetzt, oder falls R₇ der Benzylrest ist, diesen durch Hydrogenolyse mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspaltet. Als Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, n-Butanol, ferner Aethylenglykol oder Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird z.B. bei oder wenig unterhalb deren Siedepunkt mittels mindestens eines" Aequivalents Base vollzogen. Die Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd-Kohle in Alkohol vollzogen.

Nach einem dritten Verfahren gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

(IV)

worin R₁ - Rg und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit

σ> einem Alkalimetallhydroxyd in einem wasserhaltigen Lösungsmittel in der Wärme umsetzt. Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Aethanol, Methanol oder

n-Butanol, ferner Aethylenglykol oder Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird z.B. bei oder wenig unterhalb deren Siedetemperatur mittels .mindestens zwei Aequivalenten eines Alkalimetallhydroxyds, insbesondere von Natrium- oder Kaliumhydroxyd vollzogen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die als l-Aryl-2-indolinone, 1-Aryl-oxindole oder Lactame der 2-Arylaminophenylessigsäuren bezeichnet werden können, sind ihrerseits neue Verbindungen .Zur Einführung der Reste R₅ und Rg werden solche 1-Aryl-2-indolinone in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumamid ; ■ in Dimethylformamid mittels eines Alkylhalogenides alkyliert oder mit einem Aralkylhalogenid, vorzugsweise mit Benzylchlorid behandelt. ^; Ein Benzylrest kann auch dadurch eingeführt werden, dass man zuerst mit Benzaldehyd umsetzt und anschliessend das entstandene ϊ l-Aryl-3-ben-zal-2-indolinon reduziert, z.B. mit aktiviertem Wasserstoff. ^: Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z.B. analog der des bekannten l-Phenyl-2-indolinons aus den entsprechend unsymmetrisch substituierten Diphenylaminen durch Chloracetylierung zu substituierten 2-Chlor-N-phenyI-acetaniliden , und Erhitzen der letzteren mit Aluminiumchlorid auf Temperaturen um 160° oder durch. Erhitzen mit Aluminiumchlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Tetrachloräthan oder Nitrobenzol bei 100-150°. Eine Anzahl von entsprechend der Definition für R₁ - R^ substituier-^ ten Diphenylaminen ist bekannt, und weitere sind analog den be- ! kannten herstellbar, z.B. nach der von A.W, Chapman, J. Ghem.Soc. ·

to 1929 _T 569-572 beschriebenen Methode durch Erhitzen von ίϊ,Q-Dio

to aryl-iminoestern und Hydrolyse der durch Umlagerung entstandenen 00

^ Ν,Ν-Diarylamide, oder nach der von R.B. Moffett et al, J, Am. Chem. _* Soc. 82,, 1605 (1960) verwendeten Methode, ausgehend von gegebenenfalls substituierten o-Chlor- oder o-Brombensoesäuren und sub- }

stituierten Arilinen und Decarboxylierung der entstandenen j

ο-Anil ino-benzo e säur en.·

Eine besonders günstige Methode zur Herstellung von entsprechend der Definition von R-, - FL substituierten Diphenylaminen ist die Methode von Goldberg, Ber .40 4 541 (1907) wonach man ein gegenenfalls substituiertes Acetanilid mit einem entsprechend der Definition von R₄ substituierten Brombenzol umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche als Rr eine niedere Alkylgruppe und als R₆ Wasserstoff haben, können durch Umsetzen von a-Halogen-alkansäurehalogeniden mit entsprechend den Definitionen von R, bis R^ substituierten Diphenylaminen und anschliessendem Ringschluss erhalten werden. Dabei müssen allenfalls entstehende Isomerengemische getrennt werden.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II besteht in der sauren Verseifung von Verbindungen der
Schluss

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einer niederen Alkylgruppe als R₇ und einer Acylgruppe als A können z.B. durch Umwandlung der entsprechenden Cyanoverbindungen in Iminoäther-hydrochloride und Zersetzen der letztern mit Wasser erhalten werden.

Sie können aber auch ausgehend von den Säuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man diese in der bekannten Weise mit Alkylierungsmitteln, wie Diazoalkanen oder Dialkylsulfaten behandelt.

Die niederen Alkyl- und Aralkylester der allgemeinen For-

^ mel III können auch durch andere bekannte Veresterungsverfahren

^ erhalten werden, z.B. nach dem Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentyl- °> acetalverfahren, von H. Büchi, K.Steen und A. Eschenmoser (Ang. 00

^m Chemie 73 (1963) 1176), oder mit Thionylchlorid bei -10° in

BAD ORIGINAt

absolutem Alkyl- oder Aralkyl Alkohol nach Brenner (HeIv. Chim Acta 34 (1953) 1114).

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden z.B. durch Umsetzung von a-Halogen-N-aryl-o-toluidinen oder -toluididen mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhalten. a-Chlor-o-toluidine oder oc-Chlor-o-toluidide entstehen überraschenderweise in einer einstufigen Reaktion aus o-Arylamino-benzylalkoholen, nämlich beim Kochen der letzteren mit Acetylchlorid. Von den entsprechend der Definition für R-, - R₄ substituierten o-Arylaminobenzylalkoholen sind einzelne Vertreter bekannt und weitere z.B. durch Reduktion von N-Aryl-anthranilsäure-alkylestern mit Lithiumaluminiumhydrid in Aether oder Tetrahydrofuran, Natriumborhydrid in Methanol oder Natriumborhydrid und Lithiumbromid in Diäthylenglykol-dimethyläther erhältlich. Die N- Aiyl-anthr anil säuren können z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.

Niedere Alkylgruppen R^ und R^ können auch durch Alkylierung der in α-Stellung unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen FormelnIII und IV eingeführt werden.

Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden.-Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d.h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z.B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Aethylamin, Triäthylamin, Aethanolamin,

Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Aethylendiamm, Benzj icumLn, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Aethyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 50 und 1500 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 25-300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 % und 90 % einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen' Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Garbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragöe-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen könne Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern :

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BAD ORIGINAL

a) 1000,0 g Wirkstoff, z.B. [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure oder deren Calcium- oder Lithiumsalz, werden •mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feinern Anpassung· der Dosierung versehen sein können.

b) 200,0 g Wirkstoff, z.B. [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure, werden mit 16 g Maisstärke und.6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearinsäure, 6,0 g Aethylcellulose und 6,0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein . Sieb III (Ph. HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb HI-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese wenden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g Lacca, 7,500 g arabischem Gummi,* 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen

<o z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Säure der ο

*° allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit _m einer ^eutralfettgundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkap-

-* sein, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeig-

<° neten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht. _r(.,_rtl!M

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z.B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5$, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen in wässriger Lösung

Für die Herstellung von Sonnenschutzcremen kann man eine der folgenden Rezepturen zur Anwendung bringen :

[o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure 1,0 g

Paraffinöl, dünnflüssig 1,0 g

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat 2,0 g

Polyethylen-Sorbitol-Lanolin-Deri vat 1,5 g

Sorbitol-Lösung 70 £ 3,0 g

Stearinsäure 15,0 g

Konservierungsmittel + Parfüm q.s.
Wasser ad 100,0 g

[o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure 1,0 g

Propylenglykol 28,0 g

Glycerinmonostearat 18,0 g

Rüyoxjöthylei -Sorbitan-monolaurat 8,,0 g

Thimerosal (Lösung 1 : 1000) 1,0 g

Parfüm q.s.

Wasser ad 100,0 g

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung , der erfindungsgemässen Verfahren näher, sollen jedoch den Jmfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Γ ο-(2.6-Dichlor-m-toluidlno)-phenyl1-essigsäure

Eine Lösung von 40 g l-(2,6-Dichl'or-m-tolyl)-2-indolinon in 280 ml 1-n. Natronlauge und 420 ml Aethanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Aethanol bei einer Badtemperatur von 40° unter 11 Torr abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Aether extrahiert, der Aether abgetrennt und die wässrige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. 50 g) und äussere Kühlung auf 5° abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2-n. Salzsäure zu, bis der pH der Lösung ca. 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Aether aufgenommen, die Aetherlösung abgetrennt und die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Aether extrahiert. Die Aetherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen,. vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Aether-Petroläther schmilzt sie bei 146-149°.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :

[2-(2^l,6¹-dichloranilino)-5-chlor-phenyl]-essigsäure, Smp. 181-183° aus Methanol \

[2-(2',6'-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure Smp. 156-158° ; [2-(2',6'-Dichlor-m-toluidinoJ-S-ehlorphenyl]-essigsäure, Smp.

152-156° aus Aether-Petroläther ;

[2-(2',⁶'-Dichlor-m-toluidino)-5-methoxyphenyl]-essigsäure, Smp.

120-122° aus Aether-Petroläther \

[ 2-(2',6'-Dichlor-anilinoJ-S-bromphenylj-essigsäure zersetzt sich bei 161°, aus Aether/Petroläther

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Die dafür benötigten Ausgangsstoffe werden z.B. wie folgt erhalten :

a) 2.6-Dichlor-N-phenyl-m-toluidin

7 g N-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-anthranilsäure werden während 2 Stunden auf 280° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 30 ml Benzol gelöst und die benzolische Lösung mit 5 ml 2-n. Natriumcarbonat und 5 ml Wasser extrahiert. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei das 2,6-Dichlor-N-phenyl-m-toluidin als gelbes OeI erhalten wird, Kp. 115-120°/0,001 Torr.

Analog werden erhalten :

e Kp. 123-125°/0,01 Torr } ■,»es } Kp. 126-127YO₁OL Torr \ N-Phenyl-2,3-xylidin, Kp. 100-102°/0,005 Torr \ 2,6-Dichlor-diphenylamin, Kp. 109-lll°/0,003 Torr } —ee, . 6 ■ 2,6,&'-Trichlor-diphenylarain, Kp. 123-125°/0,001 Torr ; 2,6-Dichlor-diDhenvlamin.

15 g 2,6-Dichlor-acetanilid werden in 150 ml Brombenzol gelöst. Man setzt 5,5 g geglühtes Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupfer- · pulver zu. Hierauf erhitzt man die Mischung während 4 Tagen am Rückfluss, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Gemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rückstand extrahiert man mit 200 ml Aether. Man filtriert die Aetherlösung durch Hyflo und engt unter Torr zur Trockne ein. Dann löst man den Rückstand in 60 ml 1 Obiger

_o äthanolischer Kaliumhydroxydlösung und erhitzt die Lösung während

oo 3 Stunden am Rückfluss. Hierauf engt man die Lösung unter 11 Torr

« bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Was- · ^ ser und extrahiert mit 100 ml Aether. Die Aetherlösung wird abge-

>cn trennt und mit 20 ml Wasser extrahiert. Dann trocknet man die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur

BAD ORJG»NAL

Trockne ein. Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Das 2,6-Dichlor-diphenylamin siedet bei 115°/0,0l Torr als gelbes OeI. Die Ausbeute beträgt 43 % der Theorie.

Analog werden hergestellt s

2,6-Dichlor-N-phenyl-m-toluidin, Kp. 117-120°/0,001 Torr } N-Phenyl-2,3-xylidin, Kp. 100-102°/0,005 Torr \ N-Phenyl-2,6-xylidln, Kp. 125°/0,01 Torr ; N-(4^I-Chlor-phenyl)-2,6-xylidin, Kp. 124°/0,01 Torr ; 2,6-Dichlor-4'-chlor-diphenylamin, Kp, 121°/0,01 Torr ; 2,6-Dichlor-N-p-tolyl-m-toluidin, Kp. 131-135°/0,005 Torr·, 2_>6,4'-Trichlor-N-phenyl-m-toluidin, Kp. 135-145°/0,005 Torr 5

ffteVVioxHpVimyl

2,6-Dichlor-N~p-&ft4rei4.-m-toluidin, Kp. 115-130°/0,001 Torr

Das 2,6-Dichlor-acetanilid wurde wie folgt hergestellt : 2,6-Dichlor-acetanilid

Zu einer Lösung aus 81 g 2,6-Dichlor-anilin in 30 ml Eisessig lässt man langsam 40 mlAcetylchlorid zutropfen. Dann erhitzt man die Lösung auf dem Wasserbad, bis die Salzsäureentwicklung beendet ist. Man kühlt ab auf Raumtemperatur und giesst die Mischung auf Eis. Man filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Eisessig um. Das 2,6-Dichlor-acetanilid schmilzt bei 18O-181⁰. Die Ausbeute beträgt 70 % der Iheorie.

Analog wurde hergestellt :

2,6-Bichlor-*.^e©4j4.toluidid,Smp. 179-181°, aus Eisessig-Wasser·,

xylidid,Smp.175-177° aus Eisessig-Wasser ;

,Snip. 181° aus Eisessig-Wasser j Diese Verbindungen sind teilweise bekannt b) N-Phenvl-2,2'.6'-trichlor-aceto-m-toluidid 4 g 2,6-Dichlor-N-phenyl-m-toluidin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr und einer

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Badtemperatur von 50° eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Aethylacetat-Aether 1:1 gelöst. Diese Lösung wird mit 10 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Das N-Phenyl-2,2',6'-trichlor-aceto-m-toluidid kristallisiert aus Cyclohexan, Smp. 117-118°.

Analog werden hergestellt :

2,2',6',4"-Tetrachlor-acetyl-diphenylamin, Smp. 130-131° aus Aethanol-Wasser £-CVW-N-Jp- «dorfVi«^|)· W - (2,6-oieWlorpht»vO

2-Chlor-N-phenyl-aceto-2^I,3'-xylidid, Smp. 124-126° aus Cyclohexane 2,2',ö'-Trichlor-acetyl-diphenylamin, Smp. 143-144° aus Methanol ι

«C«lo-V.6'-MaU0<d
2-ChIOr-. y, Smp. 94-96° aus

Aethanol ;

2,4"-Dichlor-M-phenyl-aceto-2^I,6'-xylidid, Smp. 104-106° aus Aethanolj N-p-Toluyl-2,2',6·-trichlor-aceto-m-toluidid, Smp. 67-69° aus Aether-Petroläther ;

N-Phenyl-2,2¹,6'^"-tetrachlor-aceto-m-toluidid, Smp. 106-107°

aus Essigester-Petroläther ;
HtVViOKM f>Vmu0-

N-p-6--2,2' ,6' -trichlor-aceto-m-toluidid als gelbes OeI.

c) l-(2.6-Dichlor-m-tolyl)-2-indolinon 4 g N-Phenyl-2,2',6'-trichlor-aceto-m-toluidid und 4 g Aluminiumchlorid werden gut durchgemischt und 2 Stunden auf 160° erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf ca. 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene OeI wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Ghloroformlösung mit 10 ml Wasser gewaschen, über. Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das l-(2,6-Dichlor-in-tolyl-2-indolinon siedet bei 128-130VO,001 Torr. Das erhaltene OeI, welches beim Stehen kristallisiert, schmilzt bei 129-132*.

Analog werden hergestellt : - '

l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-chlor-2-indolinon, Smp. 130-131° aus Aethanol-

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BAD ORJGINAL

Wasser ;

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2~indolinon, Smp. 126-127° aus Methanol ; l-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-5-chlor-2-indolinon, Smp. 152-154° aus Essigester-Petroläther.

1- (2.6-Dichlor-m-tolvl)-S-hydroxv-Z-indolinon

10. g N-p--2,2',6'-trichlor-aceto-m-toluidid werden mit 20 g feingepulvertem Aluminiumchlorid vermischt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde auf 280° erhitzt. Man lässt abkühlen und versetzt die erstarrte Schmelze mit viel Eis und Wasser. Es entsteht dabei ein schwarzer Niederschlag, der abfiltriert und bei 80° und 11 Torr getrocknet wird. Das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigte l-(2,6-Dichlor-mtolyl)-5-hydroxy-2-indolinon schmilzt bei 184-187° \ Ausbeute 60 % der Theorie.
1-(2«6-Dichlor-m-tolvl·)-5-methoxv-2-indolinon

8,1 g rohes l-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-5-hydroxy-2-indolinon werden in 26,3 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird dann mit 3,7 g Dimethylsulfat versetzt und während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 4 00 ml Essigester extrahiert. Man filtriert die organische Phase, wäscht sie einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand wird zur Reinigung über eine Aluminiumoxydkolonne chromatographiert und schmilzt, nach Umkristallisieren aus Aethero Petroläther bei 135-136°; Ausbeute 20 % der Theorie.

l-(2v6-Dlchlorphenvl)-5-brom-indolinon

^m Eine Lösung von 11,2 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon ^ in 700 ml Aethanol wird zu einer Lösung von 8 g Kaliumbromid

cn und 2,08 g Brom in 160 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird kräftig durchgeschüttelt und dann 3 Stunden bei 0° stehengelassen. Der Alkohol wird dann abgedampft und der unlösliche Niederschlag von

BAD OHiGiH/

der übrigbleibenden wässrigen Lösung abfiltriert. Dieser wird dann in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch, das zu 60 % 1-(2,6-Dichlorphenyl)-5-brom-2-indolinon enthält. Dieses wird durch wiederholte Chromatographie an einer Silicagelkolonne gereinigt und schmilzt, nachdem es aus Aether oder Aether-Petroläther mehrmals kristallisiert wurde bei 188-190°.

Beispiel 2

Γ ο-(a«a«α-Trlfluor-m-toluldlno)-phenyl1-essigsäure

9,5 g a-Cyano-N-iajdja-trifluor-m-tolylJ-aceto-o-toluidid werden in 100 ml Aethanol und 90 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab und engt unter 11 Torr bei 40° auf ca. 70 ml ein. Die wässrige alkalische Lösung wird mit 50 ml Aether extrahiert, diese Aetherlösung wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert, Man schüttelt mit 50 ml Aether, wisüMBgy wäscht den Aetherextrakt mit Wasser, trocknet die Aetherlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr ohne zu erwärmen ein. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Nach Umkristallisieren

aus Aether-Petroläther schmilzt die [o-(a,a,a-Trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure bei 112-114°. Die Ausbeute beträgt-35 % der Theorie.
ο

Diese Substanz kann aber auch auf die folgende Weise her-

__ gestellt werden :

^ Eine Lösung von 16,4 g o-[N-(a,a,a-Trifluor-m-tolyl)- cn acetamido]-phenylessigsäure-äthylester in 225 ml 95jCigem Aethanol ^m und 67 ml 2-n. Natronlauge wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Dann destilliert*man das Aethanol unter 11 Torr bei 40° ab und

BAD ORIGWAt

extrahiert die .verbleibende wässrige Lösung mit 40 ml Aether. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase durch Zugabe von Eis auf 0-5° abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird in 200 ml Aether gelöst, die ätherische Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf engt man sie unter 11 Torr ein, ohne zu erwärmen. Nach Zusatz von Petroläther kristallisiert die [o-(a,a,a-Trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure aus, Smp. 112-

Die Ausgangsstoffe für dieses Beispiel können z.B. wie folgt hergestellt werden :

a) o-(g«a.g-Trlfluor-m-toluldino)-benzylalkohol Zu einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 160 ml wasserfreiem Dlglyme werden 8,7 g Lithiumbromid zugesetzt. Man rührt die Mischung 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung von 14,8 g N-(oc,a,a-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäuremethylester in 40 ml wasserfreiem Diglyme tropfenweise zugesetzt. Anschliessend erhitzt man 3 Stunden auf 100°, kühlt ab und giesst auf eine Mischung aus 300 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure. Nach kurzem Rühren extrahiert man das ausgeschiedene OeI mit 300 ml Aethylacetat. Die Aethylacetatlösu,ng wird mit 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert destilliert. Der o-(a,a,a-Trifluor-m-toluidino)~

co benzylalkohol «iedet bei 127-129°/0,001 Torr. Die Ausbeute beträgt ο

75 % der Theorie.

a¹) 9,97 g Lithiumaluminiumhydrid verdtn in 100 ml absolutem

_^ Aether suspendiert und unter Rühren auf 5° abgekühlt. Unter Sticken

e> stoff wird bei äusserer Kühlung mit einem Bisbad eine Lösung von o> ·

36,8 g N-(a,a,o-Trifluor-ni-tolyl)-anthranilsäuremethylester in 140 ml absolutem Aether langsam zugetropft. Anschliessend wird

• ' BAD Or'G^AL

- 16 -

die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 0° abgekühlten Mischung setzt man unter Rühren tropfenweise 10 ml Wasser, 10 ml 15#ige Natronlauge und nochmals 30 ml Wasser zu. Dann rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und filtriert ab. Das FiItrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert. Dabei wird der o-(α,α,α-Trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol als gelbes OeI erhalten, Kp. 130-131°/ö,001 Torr. Analog wird erhalten :

o-(2 ,3 -Xylidino)-benzylalkohol, Kp. 136-141°/O,0O5 Torr j o-(6-Methoxy-m-toluidino)-benzylakohol, Smp. 138-139° aus Methanol; o-(a,a,a-Trifluor-6-chlor-m*toluidino)-benzylalkohol, Smp. 100-101° aus Petroläther

4-Chlor-2-(2',6'=aiäöS^Öi5iaaÖ-benzylakohol, Smp. 141-142° ; 5-Methoxy-2-(2^f,6^l-Dichloranilino)-benzylalkohol, Smp. 112-113 ° aus Cyclohexan.

a ) Eine Lösung von 7 g N-(a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-anthranilsäuremethylester in 60 ml Methanol wird zu 9 g Natriumborhydrid , zutropfen gelassen. Dann wird die Suspension 2 Stunden bei Raum-. temperatur gerührt und 3 Stunden am Rückfluss erhitzt.-Man kühlt ab, verdünnt mit 80 ml Wasser und extrahiert mit 300 ml Aethylacetat. Die Aethylacetatlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Der o-(a,a,a-Trifluor-m-toluidino)-benzylalkohol siedet bei 128-131°/0,001 Torr. Die Ausbeute beträgt _o 55 % der Theorie.

tO TTT

α> a ) 4-Chlor-2~C2'.6'-Dichlor-anillno)-benzylalkohol

co .

^m Zu 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Tetra-

UJ* hydrofuran wird bei 5-15° eine Suspension von 50 g 4-Chlor-2-cn (2¹,6'-Dichloranilino)-benzoesäure in 250 ml absolutem Tetrahydro-

BAD ORIGiNAl.

furan getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei 5°, 1 Stunde bei 25° und 3 Stunden am Rückfluss gerührt und anschliessend bei 0-5° mit 30 ml 2-n. Natronlauge vorsichtig tropfenweise versetzt. Nach Zugabe von 200 ml Tetrahydrofuran wird die organische

Lösung von dem kristallinen Niederschlag abgenutscht und dieser mit Tetrahydrofuran gut gewaschen.

Die vereinigten Lösungen werden eingedampft, in Aethylacetat aufgenommen undrait 2-n. Sbdalösung und gesättiger Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen der organischen Phase ergibt 44,4 g eines dunkelbraunen OeIs, das destilliert wird. Kp. 195-2QQ°/0,003 Torr, Smp. 151-152°. Ausbeute 31,5 g (66jC) (Aether-Petroläther). b^a-Chlor-N-Ca.a.a-trlfluor-m-tolyD-aceto-toluidid

Eine Lösung von 23 g ο-(α,α,α-Trifluor-m-toluidine)-benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff eine Stunde zum Sieden unter Rückfluss erhitzt* Die orangefarbene Lösung wird hierauf unter 11 Torr und einer Badtemperatür von 40° eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Aethylacetat-Aether 1:1 gelöst. Die organische Phase wird mit 20 ml 2-n. Kaiiumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeer 3t. Zurück bleibt ein helles OeI, das aus Aether-Petroläther kristallisiert. Das erhaltene a-Chlor-N-(a,«,a-trifluor-m-

tolyl)-aceto-o-toluidid schmilzt bei 83-85°.. ΛηαΙβ* wwd erV»*tW*H A- CViWr-U- (♦¥)>*!«» c) a-C

Zu einer Suspension von 2,2 g Natriumeyanid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 40° unter Rühren eine Lösung von 11,6 g

a-Chlor-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid in 60 ml Dito

^ methylsulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur darf oo dabei 40° nicht übersteigen. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei ^ 40° gerührt, auf 10° Abgekühlt und alt 200 al Wasser verdünnt.

Die Lösung wird viermal mit 150 ml Aethylacetat extrahiert, üb ' Aethylacetatlösungen werden mit 200 ml 6-n. Salzsäure und anschliessend mit 30 ml Wasser geschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Das als gelbes OeI zurückbleibende a-Cyano-N-CajO^a-trifluor-m-tolylJ-aceto-otoluidid kann direkt weiterverarbeitet werden.Analog vwö ^*·^* d) ο-ΓN-(a«a.q-Trlfluoro-m-tolvl)-acetamidoI-phenylessigsäureäthylester

Eine Lösung von 50 g a-Cyano-N-(a,a,oc-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid in 550 ml absolutem Aether und 375 ml absolutem Aethanol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 0-5° abgekühlt. Während 4 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5° nicht überstdgen soll. Anschliessend wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann lässt man die Lösung über tfach't bei Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr bei 40° Badtemperatur zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 14 0 ml Wasser, überschichtet mit 150 ml Aether und erhitzt das Ganze 2 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad. Anschliessend kühlt man ab, trennt die Aetherphase ab und extrahiert die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Aether. Die vereinigten Aetherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer Vigreuxkolon.ie im Hoch-

vakuum fraktioniert. Der o-[Ν-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)-acetamido]--phenylessigsäureäthylester siedet bei 110-115°/0,001 Torr.

|O,oo»

909886/1686 ^ßAD original

Beispiel 3

[ο-(^-Trifluoromethyl-ö-chlor-anilino)-phenyl]-essigsäure

Eine Lösung von 18,4 g a-Cyano-N-(3-trifluoromethyl-6-chlor-phenyl)-o-toluidin in 120 ml 1-n. Natronlauge und 120 ml Äthanol wird während 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung bei 40° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt und die wässrige Lösung mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrig-alkalische Phase wird sodann bei mit 2-n. Salzsäure angesäuert und das ausgefallene öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ohne zu erwärmen bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Zugeben von Petroläther kristallisiert die [o-(^-Trifluorornethyl-o-chlor-anilino)-phenyl]-essigsäure aus, Smp. 94-96°, Ausbeute 55# der Theorie.

Analog werden hergestellt:

o-(2,6-Xylidino)-phenylessigsäure, Smp. 120-127°*. o-(2,j5-Xylidino)~phenylessigsäure, Smp. 112-113°. o-(2-Methyl-j5-chlor-anilino)-phenylessigsäure, Smp. 124-125°.

Das Ausgangsmaterial, a-Cyano-N-(3-trifluormethyl-6-chlorphenyl)-o-toluidin wurden folgendermassen erhalten;

a) a-Chor-N-(3-trifluoromethyl-6-chlorphenyl)-o-toluidin Eine Lösung von 20 g o-(3-Trifluoromethyl-6-chlor-anilino)-benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung bei ca. 4o° unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Benzol aufgenommen und nochmals eingeengt. Dann nimmt man den Rückstand mit 200 ml Äther auf, und wäscht die ätherische Lö-

BAD OBIG»NAL 909886/1686

sung mit 2-η. Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das übrigbleibende öl wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 120°/0,001 Torr. Das a-Chlor-N-(3-trifluormethyl-6-chlorphenyl)-o-toluidin lässt sich aus Petroläther kristallisieren. Smp, 50-51° Die Ausbeute beträgt J52 # der Theorie.

Analog wird erhalten:
4-Chlor-2-(2^f,6'-Dichloranilino)-benzylchlorid

909886/1686

4-Chlor-2-(2%6«-Dimethylanilino)-benzylchlorid, Smp. 113-117° \ 5-Methoxy-2-(2',6·-Dlchloranilino)-benzylChlorid , Smp. 82-. 84° aus Petroläther.

b) g-Cyano-S-O-trifluoromethvl-o-chlorphenvD-o-toluidln

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 40° erwärmt* Dann wird unter Rühren eine Lösung von 33 g a-Chlor-S-O-trifluoromethyl-e-chlorophenyD-o-toluidin in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt, wobei die Temperatur 40° nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei 4 0° und verdünnt dann mit 600 ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml Essigester extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten ^MBSfAuszüge mit 100 ml 6-n. Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert. Das a-Cyano-N-(3-trifluoromethyl-6-chlorphenyl)-o-toluidin siedet bei 122-126°/0,01 Torr und kann aus Petroläther kristallisiert werden. Nach Umkristallisieren liegt der Srap. bei 58-59°. Die Ausbeute beträgt 74 % der Theorie.

Analog wird erhalten : ·

a-Cyano-4-chlor-N-(2,6-Dichlorphenyl)-o-toluidin, Smp. 113-115°; a-Cyano-4-chlor-M-(2,6-xylyl)-o-toluidin, Smp. 131-132° ; a-Cyano-S-methoxy-ii-Cije-dichlorphenyD-o-toluidin, Smp. 169-171°.

Die Umsetzung zu a-Brom-toluidinen wurde SHMi mit Bromwasserstoffsäure ausgeführt :

c) 4-Chlor-2-(2'«6*-Dichlor-anilino)-benzylbromid

In eine Lösung von 3,3 g 4-Chlor-2-(2^l -6' -Dichloranilino)- \m 50 ftt/

benzylalkoholk'wird während 15 Minuten Bromwasserstoff eingeleitet, dann unter Durchblasen von Stickstoff 1/2 Stunde gerührt. Die Ben zollösung wird mit 2-n. Sodalösung gewaschen und eingedampft.

^909886/1686 SADORIG.NAU

Die entstandenen Kristalle werden ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute 92 #.

Analog wurden hergestellt :

4-Chlor-2-(2·,ö'-DimethylanilinoJ-benzylbromid Smp. 107-109° }

5-Methoxy-2-(2·,6'-Dichloranilino)-benzylbromid, Smp.102-104°.

Beispiel 4

o- (2.6-Dichlor-m-toluldino) -hy.dratropasäuf e 2-Γ o-(216-Dichlor-m-toluidlno)-phenylI-propionsäure

Eine Lösung von 3,1 g l-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-3-methyl-2-indoliuon in 35 ml Aethanol und 20 ml 1-n. Natronlauge wird 1' Stunde am Rückfluss erhitzt. Hierauf engt man die Lösung unter Torr bei 50° ein, löst den Rückstand in 200 ml Wasser und extrahiert die wässrige Lösung mit 50 ml Aether. Die wässrige Lösung wird abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure bei 5° angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird in 100 ml Aether gelöst, die ätherische Lösung mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Torr kalt eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petroläther. Die o-(2,6-Dichior-m-toluidino)-hydratJo^asäure schmilzt nach ümkristallisatlon aus Aether-Petroläther bei 143-14 5°. Die Ausbeute beträgt 30 % der Theorie.

Q Analog wird hergestellt :

oo o-(2,6-Dichlor-phe*v*)-hydratjopasäure,Srap.154-156° aus Aetheroo
'&> Petrolätherj

^ 2-[o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phfenyl]-buttersäure \ S [o-(2»6-Dlchlor■-anlllno')-phenyl^»-benzyl-eailgsäure, Sep. 132-133° aus Aether/Ρβtrollther j

Di· dazu benötigtenIndolinone wurden wie folgt hergestellt :

as-

a) N-Phenyl-2,2',6'-trichlor-propionSS-m-toluldid

Eine Lösung von 5 g 2,6-Dichlor-N-p'henyl-m-toluidin (nach Beispiel la ,. erhalten) in 20 ml a-Chlor-propionylchlorid wird unter Stickstoffeinleiten eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Man dampft am Vakuum bei 40° zur Trockne ein und löst den Rückstand in Aethylacetat-Chloroform 1:1. Die Lösung wird mit 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert. Das N-Phenyl-2,2¹,6',-trichlor-propionyl-mtoluidid siedet bei 155-160°/0,001 Torr. Aus Aether-Petroläther kristallisiert schmilzt die Verbindung bei 105-107°. Die Ausbeute

irägt.59 % der Theorie.

Analog wird hergestellt :
!',ö'-Trlchlar-N-propionyl-diphenylamin, Smp. 123-125⁰^ aus Metha- und

2-Chlor-2', o'-cLLaethyl-N-propionyl-diphenylamin, Smp. 126-128° aus Methanol.

b) l-(2«6-Dichlor-m-tolvl)-3-methyl-2-indolinon

Eine Mischung von 31,2 g N-Phenyl-2,2^l,6'-trichlor-pro- · pionyl-m-toluidid und 31,2 g Aluminiumchlorid wird 2 Sunden auf 160° erhitzt. Man k4ihlt die Schmelze ab und giesst auf 500 g Eis. Das ausgeschiedene OeI wird in 100 ml Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit 50 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum bei 40° eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an 500 g neutralem Aluminiumoxyd.

Die Fraktionen 3-7, eluiert mit Benzol,enthalten da· 1-(2,6~Diehlor-m-tolyl)-3-methyl-2-indolinon. Sie werden vereinigt und aus Aether kristallisiert, Smp. 110-130·. Die Ausbeute beträgt 44 % der Theorie. 909I88/H88

Analog wird hergestellt :

l-(2,6-Dichlor-phenyl)-3-methyl-2-indolinon, Smp. 98-99°, aus Aethylacetat-Petroläther. ' >

c) 3-Aethvl-l-(2.6-Dichlor-Dhenvl)-2-indolinon Zu einer Suspension von 1 g Natriumhydrid-Mineralölsuspension in 30 ml absolutem Dimethylformamid wird bei 0-5° eine Lösung von 5,6 g l-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-indolinon in 10 ml absolutem Dimethylformamid zugetropft. Hierauf wird die Mischung 40 Minuten bei 10° gerührt. Man tropft dann 3,2 g Aethyljodid zu und rührt die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst auf Eis und extrahiert mit 200 ml Aether. Die Aetherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 200 g neutralem Aluminiumoxyä. Die Fraktionen 2 und 3, eluiert mit Aether-Petroläther IiI, enthalten das reine 3-Aethyl-l-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-indolinon. Nach zweimaliger Kristallisation schmilzt die Verbindung bei 100-101°. Die Ausbeute beträgt 15 % der Theorie. d) l-(2.6-Dichlorphenvl)-3-benzal-2-indolinon 2,78 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon wurden in 50 ml absolutem Aethanol gelöst, dann mit 1,06 g Benzaldehyd und 2 Tropfen Piperidin versetzt und 5 Stunden auf 50° erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chronatographieren an einer Aluminiumoxydkolonne gereinigt. Das l-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ben*al-2~indolinon kristallisiert aus Aether, schallst bei 135-136*. Ausbeute 80 % 4er Theorie.

3 f de« eben erhaltenen l-(2,6-Dichlor»henyl)-3-b*nial-2- indolinons werten in 100 «1 Diexan gelöst. Dann werden 0,2 g 5Jiig· Platinkohle zugegeben und bei Aau*teaperatur und Voraaldruck hydriert. Is entsteht l-(2,#-Dichlorphenyl)-3-»*nsyl-2-indolinon» (O Jl,Ausbeute.

909186/1111

ÖAD ORIGINAL Beispiel 5

0-(2«6-Dichlor-m-toluidino)-a-methvl-hydratopasäure 2-fo-(2«a-Dichlor-m-toluidino)-phenyl!-2-methyl-propionsäure

Eine Lösung von 1,5 g l-(2,6-Dichlor-phenyl)-3,3-dimethyl-2-indolinon in 15 ml Aethanol und 10 ml 2-n. Natronlauge wird 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man ab auf Raumtemperatur und setzt 50 ml Wasser zu. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Das FiItrat wird mit 30 ml Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in Chloroform-Aether 1:1 gelöst, die organische Phase mit Wasser gewaschen) über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Aether. Die o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-a-methyl-hydratiopasäure schmilzt nach Umkristallisation aus Aether bei 187-192°. Die Ausbeute beträgt 20 % der Theorie.

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) l-(2.6-Dichlor-phenvl)-3.3-dimethyl-2-indolinon Zu einer Suspension von 2,1 g ^atriumhydrid-Mineralöl ' (1:1) in 30 ml absolutem Dimethylformamid lässt man unter Stickstoff bei 0-5° eine Lösung von 5,6 g 1-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-indolinon (Smp. 126-127°) in 10 ml absolutem Dimethylformamid zutropfen. Man rührt 40 Minuten bei 10° und tropft dann 7 g Methyljodid zu. Anschliessend rührt man die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur und giesst auf zerstagsenes Eis. Man extrahiert 5 mal mit 200 ml Aether. Die Aetherextrakte werden vereinigt und mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Das l-(2,6~ Dichlorphenyl)-3,3-dimethyl-2-indolinon schmilzt bei 128-130°.

Die Ausbeute beträgt 67 % der Theorie.

9 0 9 8 8 6/1686 _BAD

Beispiel S *

Γ ο-(2.6-Dichlor-anilino)-phenvli-essigsäure

Eine Lösung von 1 g [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäuremethylester in 20 ml Methanol und 5 ml 2-n. Kaliumblcarbonatlösung wird 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man engt am Vakuum zur Trockne ein, verdünnt mit 70 ml Wasser und extrahiert die wässrige Lösung mit 20 ml Aether. Die wässrige Lösung wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert, das ausgeschiedene OeI mit Aether extrahiert und die Aetherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr kalt eingeengt. Die [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure kristallisiert aus Aether-Petroläther, Smp. 156-158°. Die Ausbeute beträgt 75 % der Theorie.

In gleicher Weise kann man den [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-äthylester, Smp. 50-52° verseifen. Die Ester wurde folgendermassen erhalten :

a) Γ ο-(2.6-Dichlor-anilino)-phenvl1-essiesäuremethvlester Zu einer Lösung von 10 g [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylj-

essigsäure (Smp. 156-158°) in 150 ml absolutem Aether lässt man langsam 100 ml,2#ige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Aether. Die Aetherlösung wird mit 50 ml 1-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert, getrocknet über Natriumsulfat und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Der [o-(2,6-Dichlor-anilino) -phenyl]-essigsäuremethylester schmilzt bei 101-102°. Die Ausbeute beträgt 72 % der Theorie. ·.

b) fP-(2,6-Dichlor-anilino)-phenvl!-essigsäure!thvlester Eine Lösung von 16 g [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl3-essigsäure in 1600 ml Wasser und 40 ml 2-n. Natronlauge wird auf 5° abgekühlt. Man setzt unter Rühren 10 ml Diäthylsulfat dazu,

909886/1686

BAD ORJGiNAL

wobei die Lösung mit einem Eisbad gekühlt wird. Man rührt 2 Stunden bei 5-10° und setzt dann nochmals 20 ml 2-n. Natronlauge und 10 ml Diäthylsulfat zu. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in 100 ml Aether gelöst. Man extrahiert die ätherische Lösung mit 30 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck bei 40° ein. Der [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-äthylester kristallisiert aus Aether-Petroläther, Smp. 50-52°. Die Ausbeute beträgt 15 % der Theorie.

Beispiel

Γ ο-(2«6-Dichlor-anilino)-phenyl!-essigsäure

1>2 g [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäurebenzylester werden in 50 ml Feinsprit gelöst und nach Zusatz von 0,2 g Seiger Pd-Kohle bei Niederdruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1 1/4 Stunden ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter 11 Torr bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus. Aether-Petroläther umkristallisiert, Smp, 156-158°. Die Ausbeute beträgt 67 % der Theorie.

Der Benzylester wird folgendermassen erhalten : a) Γ ο-(2.6-Dichlor-anilino)-phenvli-essiesäurebenzvlester Eine Lösung von 2,96 g [o-(2,6~Dichlor-m-äöSBfee*BBÖ-phenyl]-essigsäure, 1,2 g absolutem Benzylalkohol und 3 g Dimethylformamiddineopentylacetal in 40 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff während 55 Stunden gerührt. Dann wird unter 12 Torr das Methylen-

9 09886/1686 BADdFJQiNAt

Chlorid abdestilliert. Man verdünnt mit 50 ml Aethylacetat, extrahiert die Lösung mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man engt die Lösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 60 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 2 und 3, eluiert mit Aether-Petroläther 7:3, enthalten den reinen [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäurebenzylester. Die Ausbeute beträgt 30 % der Theorie.

Er kann aber auch auf folgende Weise erhalten werden : Zu 40 ml absolutem Benzylalkohol lässt man bei -10° unter gutem Rühren und Einleiten von Stickstoff 6 ml Thionylchlorid zutropfen. Nach 5 Minuten wird bei -10° eine Lösung von 2,96 g

anilin ο

[o-(2,6-Dichlor-m-ääsd*feBSt)-phenyl]-essigsäure in 10 ml absolutem Benzylalkohol zugetropft. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur und giesst auf Eis. Man extrahiert das ausgefallene OeI mit 100 ml Aether. Den Aetherauszug wäscht man mit 10 ml 2-n. Kaiiumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft die Aetherlösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 90 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 1 und 2, elpiert mit Aether-Petroläther 1:1,enthalten den reinen [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäurebenzylester. Die Ausbeute beträgt 48 % der Theorie.

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Beispiel 8 ^Γο-(2.6-Ρ1οΗ1θΓ-βη111ηο)-ρ1ΐ6ηνΐ1 -essigsäure

In einem Rundkolben wird eine Lösung von 0,5 g [o-(2,6- * Dlchlor-anilino)-phenyl]-essigsäuremethylester (Smp. 101-102°) in 40 ml 75jCigem Aethanol mit 12 g Dowex 1-Ionenaustauscher (OH Form, 20-50 mesh) 15 Stunden bei 50° gerührt. Dann filtriert man ab. Den Rückstand suspendiert man in 20 ml Wasser und säuert bei 5° mit 1-n. Salzsäure an. Man setzt 30 ml Aether zu, schüttelt, und trennt die Aetherlösung ab. Man wäscht die Aetherlösung mit 10 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr kalt zur Trockne ein. Aus Aether-Petroläther kristallisiert die [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 156-158°. Die Ausbeute beträgt 45 % der Theorie.

Γo-(2.6-Dlchlor-anilino)-phenyl!-essigsäure. Na-salz

Eine Lösung von 186 g l-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-indolinon in 660 ml Aethanol und 660 ml 2-n. Natronlauge wird 4 Stunden · am R"ickfluss erhitzt. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und 4 Stunden bei 0-5° stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das [o-(2,6-Dichlor-anllin©)-phenyl]-essigsäure-Natriumsalz schmilzt bei 283-285°. Die Ausbeute beträgt 97 % der Theorie.

ΐ
Analog wird hergestellt :

C 5-Chlor-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Matriumsalz, Smp. 296° aus Wasser.

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3t

Beispiel ld ro-(2.6-Dlchlor-anillno)-phenvl1-essigsäure-K-Salz

Zu einer Lösung von 8,9 g [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl] essigsäure in 50 ml Aethanol werden 20 ml 8$ige äthanolische Kaliumhydroxydlösung zugesetzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle 10 Minuten gekocht, filtriert und unter 11 Torr eingeengt. Beim Zusatz von Aether kristallisiert das [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-K-Salz aus Smp. 300-330° Zersetzung.

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Claims (4)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

R-, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom

bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, Rp und
R₃ je Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,

oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35, R^ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 oder die Trifluor- ' methylgruppe,

R₅ und *■ ' ·

Rg je Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeuten,

und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(Π)

in welcher R^ - Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder einem Alkalimetallcarbonat in der Wärme umsetzt und gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Erdalkali- oder Alkalimetallsalζ die Säure freisetzt.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren der Formel I, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

C - COOR

(III)

in welchen R-, - Rg die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und R₇ einen niederen Alkyl- oder Aralkylrest, insbesondere den Benzylrest und

A Wasserstoff oder einen Acylrest, insbesondere einen niederen Alkanoylrest, bedeutet,

mit einem Alkalimetallhydroxy-, -carbonat oder -bicarbonat, einem Erdalkalimetallhydroxyd, oder

einem basischen Ionenaustauscher in der Wärme umsetzt, oder falls R₇ der Benzylrest ist, diesen durch Hydrogenolyse mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspaltet, und gewünschtenfalls aus dem

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erhaltenen Erdalkali- oder Alkalimetallsalz die Säure freisetzt.

3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren der Formel I,
und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV₉

C-CS

(IV)

worin A und R, - R, die in den Formeln I und III angegebene
Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem wasserhaltigen Lösungsmittel in der Wärme umsetzt und gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Alkalimetallsalz die Säure freisetzt.

4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Phenylessigsäuren und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene freie Säure in ein Salz mit
einer anorganischen oder organischen Base umsetzt.

$· ß-^. υ. l/l

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Nu/ja/22. 2.1966"