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DE2064879A1 - - Google Patents

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Publication number
DE2064879A1
DE2064879A1 DE19702064879 DE2064879A DE2064879A1 DE 2064879 A1 DE2064879 A1 DE 2064879A1 DE 19702064879 DE19702064879 DE 19702064879 DE 2064879 A DE2064879 A DE 2064879A DE 2064879 A1 DE2064879 A1 DE 2064879A1
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DE
Germany
Prior art keywords
methyl
chloro
general formula
dibenzo
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702064879
Other languages
English (en)
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Publication date
Application filed filed Critical
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Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein son. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsbcrgor - Dipl. Ph ys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumstoiii jun.
P α t ο η ί α η ν/ α I r β
8 München 2, Bräuhausstraße 4/III
SC 3590/374-1 Mv.
RIIONE-POULEFG S.A., Paris/Prankreich
•Neue Dibenzazepinderivate und ihre Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue von 10,11-Dihydro-dibenzo^/Bjf/azepin stammende Ketone der allgemeinen Pormel
(D
in der R^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und eines der Symbole X ein Chloratom darstellt und die anderen Symbole X jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Erfindungsgemäss können die neuen Ketone der allgemeinen Pormel I"durch Cyclisierung eines Produkts der allgemeinen Pormel
10 9 8 8 7/1889
BAD OBiGfNAL
2064
Nk3 h3c ooc/
(II)
in der R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Einwirkung von Lithiumdiäthylamid in einem wasserfreien Gemisch von Benzol und Hexamethylphosphorsäuretriamid bei einer Temperatur von etwa -200C hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel II können durch Durchführung der folgenden Reaktionen unter Anwendung der in der organischen Chemie üblichen Methoden erhalten werden:
X X Cl
NH-CO-C6H5
, H^COOC 3 3
109887/1889
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2~Methylbenzanilid kann aus o-Toluidin erhalten v/erden.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-3-chlorbenzanilid kann nach dem von P. COHN, Monatsh. Chem., £2, 484 (1901), beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4-chlorbenzanilid kann nach den üblichen Methoden aus 2-Methyl-4~chloranilin erhalten werden, dessen Herstellung von E. LILLMANN und C. KLOTZ, "Ann., 231, 317 (1884), beschrieben wurde.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-5-chlorbenzanilid kann aus 2-Methyl-5~chloranilin erhalten werden, dessen Herstellung von H. GOLDSGHMIDT und M. HONIG, Ber., J[9, 2440 (1886), beschrieben wurde.
Das als Zwischenprodukt dienende 2-Methyl-6-chlor-2f-carboxydiphenylamin kann nach der von 0. HROMATKA, Monatsh. Chem., 97, 1125 (1966), beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die neuen Ketone der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach den in der organischen Chemie üblichen Methoden, wie beispielsweise durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die Ketone der allgemeinen Formel I sind als Zv/ischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch v/irksamen 10,11-Dihydrodibenzo/B,f7azepinderivaten, insbesondere Aminen der allgemeinen Formel
10 9 8 8 7/1889 bad original
(III)
in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R', die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder Phenylalkylrest bedeuten, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Tri™ fluormethylreste substituiert sein kann und wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthalten, verwendbar.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel III können in Additionssalze mit Säuren oder in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. Sie weisen, wie auch ihre Additionssalze und ihre quaternären Ammoniumderivate, interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind auf das Zentralnervensystem als Antidepressiva, Analgetika, Antikonvulsiva und Tranquillizer sehr wirksam. Sie haben bei physiologischen Versuchen an Tieren bei Verabreichung auf oralem Wege bei Dosen zwischen 2 und 50 mg/kg Körpergewicht.gute Ergebnisse geliefert.
Beispielsweise kann man die Produkte der allgemeinen Formel III, für welche R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, durch Reduktion eines Produkts der allgemeinen Formel
1098 8 7/1889
(IV)
N-OH
in der R., und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach den üblichen Methoden, die die Reduktion eines Oxims zum Amin ohne Beeinflussung des Restes des Moleküls ermöglichen, herstellen.
Die Oxime der allgemeinen Formel IV können aus den Ketonen der allgemeinen Formel I durch Anwendung jeder beliebigen an sich bekannten Methode zur Herstellung von Oxiinen erhalten werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel III, für welche
Gruppe -N^
darstellt, in der R^ ein Wasserstoffatom oder ~Rp
einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylreet bedeutet, wobei die Alkylreste und die Alkyltei-Ie der anderen Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkylreste, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aminoreste oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, und R-* ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Phenylalkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxyroder Trifluormethylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, können beispielsweise durch Reduktion eines Produkts der allgemeinen Formel BAD ORiGiNAL
10 9 8 8 7/1889
2064873
(ν)
in der R1, R2, R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Anwendung jedes beliebigen Verfahrens, das die-Reduktion einer Carbonamidgruppe zur Methylenaminogruppe ohne Beeinflussung des Restes des Moleküls ermöglicht, hergestellt werden.
"Die Produkte der allgemeinen Formel V" können ihrerseits aus Produkten der allgemeinen Formel
(VI)
in der R1, R, und X die oben angegebenen Bedeutungen.besitzen, durch Anwendung jeder beliebigen an sich bekannten Acylierungsmethode hergestellt werden»
Die Produkte der allgemeinen Formel VI, für welche R, eine der oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, können durch Anwendung des obigen Verfahrens auf ein Produkt der allgemeinen Formel III, für welches R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, hergestellt werden.
109887/1889
ORIGINAL
2064873
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, Me in diesen Beispielen verwendete Nomenklatur der Produkte beruht auf den folgenden Darstellungen:
wobei X ein Chloratom bedeutet.
Beispiel 1
Man erhält 85 g 1-Chlor~5-methyl-10,11-dihydro-dibenzoί/5,f7-azepinon-(10) (P = 1290C) durch Einwirkung von 206 g Lithiumdiäthylamid in Lösung in einem Gemisch von Benzol und Hexamethylphosphorsäuretriamid auf 129 g 2-Methyl-3-chlor-2'-methoxycarbonyl-U-methyldiphenylamin in Lösung in Ither bei etwa -2O0C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methyl-3-chlor-2'-methoxycarbonyl-N-methyldiphenylamin kann auf folgende Y/eise hergestellt werden:
Herstellung von 2-Methyl-3-chlorbenzanilid (P = 170-1710C) gemäss P. COHlT, Monatsh. Chem., 22, 484 (1901).
Herstellung von 256 g 2-Chlor-6-phenylchlormethylenylaminotoluol durch Umsetzung von 202 g Phosphorpentachlorid mit 238 g 2-Methyl-3-chlorbenzanilid bei etwa 950C.
Herstellung von 378 g 2-Chlor~6~^t2-methoxycarbonylphenoxy)-
109887/1889
2064873
phenylmethylenylaminoZ-toluol (P = 680C) durch Umsetzimg von 174 g Natriumderivat von Methylsalicylat in methanolischer Lösung mit 256 g 2-Chlor~6-phenylchlormethylenylaminotoluol in lösung in Tetrahydrofuran bei etwa 200C.
Herstellung von 268 g 2-Methyl~3-chlor-2'-methoxycarbonyl-N-benzoyldiphenylamin (F = 1250C) durch CHAPMAN'sehe Umlagerung von 370 g 2-Chlor-6-^C2-methoxyearbonylphenoxy)~phenylmethylenylaminoZ-toluol bei 205-2100C.
Herstellung von 189 g lJ-(2-Methyl~3-chlorphenyl)-anthranilsäure (F = 21O0C) durch Einwirkung von 240 g Kaliumhydroxyd auf 274,4 g 2-Methyl-3™chlor-2i-methoxycarbonyl-H~benzoyldiphenylamin in Dirnethylsulfoxyd mit einem Gehalt von 8 c/o V/asser bei 90-950C.
Herstellung von 190 g Methyl-N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-anthranilat (F = 7O0C) durch Umsetzung von 110 g Thionylchlorid und dann einem Überschuss an Methanol mit 184 g N-.(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure in Anwesenheit von 330 g Hexamethylphosphorsäuretriamid in Chloroform bei einer Temperatur zwischen 0 und 2O0C.
Herstellung von 165 g 2-Methyl-3-chlor~2'-methoxycarbonyl-lime thyldiphenylamin (F = 910C) durch Einwirkung von 24 g Natriumhydrid und dann 252 g Methyljodid auf 195 g Methyl-N~(2-methyl» 3-chlorphenyl)-anthranilat in 1,2-Dimethoxyäthan bei etwa 600C.
Beispiel 2
Man erhält 4,4 g 4~Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-dibenzo^'B,f7-azepinon-(iO) (F = 1400C) durch Umsetzung von 7,6 g Lithiumdiäthylamid, hergestellt in einem Gemisch von Benzol und Hexamethylphosphorsäuretriamid bei etwa 200C, mit 6,2 g 2-Methyl-6-chlor-2'-methoxycarbonyl-üi-methyldiphenylamin in ätherischer Lösung bei etwa -250C.
109887/1889
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methyl-6~chlor-2f-methoy:y~ earbonyl-N-methyldiphenylamin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 2~Methyl-6~chlor--2'-carboxydiphenylämin (F = 21O0C) nach 0. HROMATKA u. Mitarb., Monatsh. Chem., JT7, 1127 (1966).
Herstellung von 10,3 g 2-Methyl-6-chlor~2'~methoxycarbonyldiphenylamin (P = 930C) durch Umsetzung von 11,4 g 2-Methyl-6-chlor-2t-carboxydiphenylamin in Chloroform mit 6,9 g Thionyl- a chlorid in Anwesenheit von 10,4 g Hexamethylphosphorsäuretriamid und dann einem Überschuss an wasserfreiem Methanol in Anwesenheit von 10,4 g Hexamethylphosphorsäuretriamid bei etwa 00C bzw. etwa 200C. .
Herstellung von 8,15 g 2~Methyl~6-chlor~2'-methoxycarbonyl-lT~ methyldiphenylamin (S1 = .660C) durch Einwirkung von 2,4 g Natriumhydrid und dann 12,1 g Methyljodid auf 9,65 g 2-Methyl~6~ chlor-2'-methoxycarbonyldiphenylamin in 1,2-Dimethoxyäthan bei etwa 700C.
Durch Arbeiten in der gleichen Weise, ausgehend von den geeigneten Ausgangsmaterialien,· kann man die folgenden Ketone erhalteni
F = 1620Cj
11-dihydro-dibenzo/B,f7azepinon-(11) vom
4-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro-dibenzo/B,f7azepinon-(11) vom 0
F β 8O0C;
2-Chlor-5-methyl-10,11-dihydro~dibenzo^B,f7azepinon-(10) vom 0
F = 1460Cj
3-0hlor-5-methyl-10,11-dihydro-dibenzo/B,f7azepinon (10) vom F a 13O0Cj
2-Chlor-5-methyl-10,1 i-dihydro-dibenzo/Bj^azepinon-ii 1) vom
109887/1889
F β 1060O.

Claims (1)

  1. 2064873
    - ίο -
    Patentansprüche
    Yon IQjVI-Dihydro-dibenzo/Eff/azepin abgeleitete Ketone
    der allgemeinen Formel
    -X
    in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und eines der Symbole X ein Chloratom darstellt und die anderen Symbole X jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
    2„ Verfahren zur Herstellung der Produkte nach insprüch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der allgemeinen Formel
    in der Rj und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    durch Einwirkung yoml Lithiumdiäthylamid cyclisiert«,
    109887/1889
DE19702064879 1969-08-07 1970-08-07 Pending DE2064879A1 (de)

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