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DE2042280A1 - Neue substituierte N Alky] tetra hydrocarbazole und deren Verwendung zur Behandlung von Diabetes - Google Patents

Neue substituierte N Alky] tetra hydrocarbazole und deren Verwendung zur Behandlung von Diabetes

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Publication number
DE2042280A1
DE2042280A1 DE19702042280 DE2042280A DE2042280A1 DE 2042280 A1 DE2042280 A1 DE 2042280A1 DE 19702042280 DE19702042280 DE 19702042280 DE 2042280 A DE2042280 A DE 2042280A DE 2042280 A1 DE2042280 A1 DE 2042280A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
carbon atoms
compound according
methoxy
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702042280
Other languages
English (en)
Inventor
James Michael Jericho Hill Conn McManus (V St A ) P
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2042280A1 publication Critical patent/DE2042280A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

204228Q
RECHTSANWÄLTE DR. JiJR. ori-CUE-M. WALTER BEIk 25. ÄUQ.197Q
ALFRLD ΜΟ-.Λ^ΝΕ*
DR. JUK. DIrL-CSIiM. H.-J. WOLFP
DR. JUR. HAhS CHR. BEIL
FRANKFURT AM MAINfUOCHSI
Unsere Nr. 16558
Pfizer Ine
New York, N.Y., V.St.A.
Neue substituierte N-Alkyl-tetrahydrocarbazole und deren Verwendung zur Behandlung von Diabetes.
Die Erfindung betrifft neue substituierte N-Alkyltetrahydrocarbazole, welche eine überlegene hypoglykämi sehe Wirkung ausüben, ohne stark toxisch zu sein, und die den Blutzucker in Diabetikern herabsetzen, wenn sie diesen oral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten viele Vorteile, wie z.B.:
1) sie können oral verabreicht werden, wodurch die schmerzliche und hautreizende parenterale Verabreichung vermieden werden kann;
2) sie erniedrigen den Blutzuckerspiegel für eine ausgedehnte Zeit;
3) toxische Nebenwirkungen sind minimal oder nicht
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- 2 vorhanden;
4) pharmakologisehe Untersuchungen haben keinerlei Anzeichen auf Nierenschädigungen oder Kristalluria (kristalline Ausscheidungen im Harn) ergeben;
5) die Verbindungen werden leicht aus bequem zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt, und
6) die Verbindungen eignen sich sehr gut für die Zubereitung löslicher, oraler Dosisformen.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß bestimmte substituierte N-Alkyl-tetrahydrocarbazole eine starke hypoglykämische Wirkung besitzen. Diese Verbindungen sind N-Alkyl-l,2,3.4-tetrahydrocarbazole der Formel
Rl ι / R2 "i— -—- OH2 (CHg)n-N
i 		'R4
X
f ^
I
R5 		L ■
χ.
und deren pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze, bei denen R^ und R2, getrennt genommen, aus einem Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einem Ifydroxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-Rest oder einem Al kyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Amin- oder Alkylthio-Rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen besteht, R1 und Rp, zusammen
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genommen, mit cem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, N-Alkylpiperazin-Ring mit Ί bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Morpholin-Ring bilden.
Die erfindungsgemäöen Verbindungen können auf unter schiedlicnen Wegen synthetisiert werden. Der erste Syntheseweg kann durch die folgenden Reaktionsgleichungen dargestellt werdm:
BH-R,
Hai.
■GOOD
GOOD
Li(AlH4)
R-.
ArCl
—*
ORIGINAL INSPECTED , „ 9 g , ? , , p ,
GH2OAr
III
IV
CH2NH2
20*2280
N - 3
Li(AlH4)
R4X
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2 ΰ 4 2 2 H CJ
0
Rl
GH0NHR.
R2 > \ R5X H4
R3 X GH2N
R-L R5 ^
VI
N ' R2 ·
VII
wobei R-, , Rp, R^, R. und. R1- die oben angegebene Bedeutung haben, Hai. für Chlor, Brom oder Jod steht, D eine er setzbare Gruppe, wie z.B. eine Alkyl-G-ruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und ArCl für Arylsulfonyl chlorid steht.
Die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten substituierten N-AlRylaniline und 2-Carbalkoxy-6-halogencyclohexanone sind leicht erhältlich oder können bequem hergestellt werden. Der Alicoxy-Rest kann bis zu 4 Kohl enstoff atome enthalten, und der Halogen-Rest kann Chlor, Brom oder Jod sein. Beispiele für solche Verbindungen sind 2-Carbäthoxy-6-brom cyclohexanon, 2-Carbäthoxy-b-jodcyclohexanon und 2-Carbpropoxy-6-bromcyclohexanon neben vielen anderen.
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Die substituierten 1,2,3»4-Tetrahydro-4-carb alkoxy-9-alkylcarbazole (I) können hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten substituierten N-Alkylanilins mit einem 2-Carbalk.ox.y-6-halogencyclohexanon. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Vakuum bei Temperaturen von etwa
ο ο
100 bis 200 G, vorzugsweise bei 14b C, wänrend etwa 45 Minuten bis etwa 4 Stunden durchgeführt. Gewünschtenfalls kann ein äquimolares Mengenverhältnis von substituiertem iJ-Alkylanilin zu dem 2-Carbalkoxy-6-halogencyclohexanon angewendet werden, jedoch kann es häufig zweckmäßig sein, zwei oder noch mehr Mol substituiertes N-Alkylanilin für jedes λοΙ 2-Carbalkoxy-6-halogencyclohexanon zu verwenden. Das Pro dukt (I) wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und kann durch Extraktion mittels eines organischen Lösungsmittels, wie Äthylacetat u. dergl. aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, worauf es mit einer verdünnten anorganischal Säure, wie Salzsäure gewaschen und dann getrocknet wird. Das organische Lösungsmittel wird dann in geeigneter Weise, z.B. durch Destillation bei Drücken unter etwa 1 mm Hg entfernt. Das Produkt kann durch chromatographische Trennverfahren und Umkristallisation aus einen organischen Lösungsmittel, wie Pentan u. dergl. weiter gereinigt werden.
Das l,2,3,4-Tetrahydro-4-carbalkoxy-9-alkylcarbazol (I) wird dann reduziert, z.B mit Lithiumaluminiumhydrid in trocknem Tetrahydrofuran unter Stickstoff, wobei ein I»2»3t4-Tetrahydro^-hydroxymethyl-S-alkylcarbazol (II) entsteht. Gewünschtenfalls kann ein äquimolares Verhältnis von (I) zu Lithiumaluminiumhydrid angewendet werden, jedoch kann es zweckmäßig sein, zwei oder noch mehr iuol Lithiumaluminiumhydrid zu verwenden. Das Hydrid kann tropfenweise, z.B. während eines Zeitraumes von 15 bis 60 Minuten zugesetzt werden. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur etwa 15 bis 120 Minuten gerührt. Dann wird es abgekühlt, und daa
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überschüssige Hydria, falls vorhanden, wird aurch Zugabe von Wasser zersetzt. Das ProuuKt (II) wira dann durch Filtrieren und Einengen des ifiltrats zur 'i'rockne isoliert, üer Rückstand kann durch Umkristallisieren aus einem Lö sungpmittelgemisch, wie Äthanol/Wasser (1:1) gewinnehtenfalls weiter gereinigt weraen.
Das 1,2, i^
zol (II) wird in Pyridin oaer irgena einem anaeren, geeigneten Lösungsmittel gelöst una die Lösung auf υ bis -5 C ge kühlt. Es wird dann mit einem ArylsulfonylChlorid, wie z.B. P-Toluolsulfonylchlorid, zu einem 1,2,3,4-Tetrahydro-9-al kyl-4-carbazolylmethylaryxsulionat (III) umgesetzt. Falls erwünscht, kann ein äquimolares Mengenverhältnis von Ver bindung (II) zu dem Arylsulfonylchlorid angewendet werden, jedoch kann es zweckmäßig sein, 2 oder noch mehr Mol Arylsulfonylchlorid pro Mol (II) zu verwenden. Das gewünschte Produkt wird nach Umrühren des Reaktionsgemisches für etwa 1,5 bis 4,0 Stunden bei etwa 0 bis etwa 10 C erhalten, worauf mit Wasser verdünnt und dann mit Diäthyläther oder einem anderen, geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert wird. Der Lösungsmittel extrakt wird mit einer ver dünnten Mineralsäurelösung· gewaschen und das Wasser aus dem Extrakt entfernt. Das organische Lösungsmittel wira in geeigneter Weise, wie z.B. durch Destillation bei Drücken unter etwa 1 mm Hg entfernt, wobei Verbindung (III) erhalten wira. Eine weitere Reinigung kann unter Verwendung von Äthanol oder eines anderen geeigneten, organischen Lösungsmittels erzielt werden.
Das l^.^tA
arylsulfonat (III) wird in einem geeigneten organischen Lösungsinittel/Wasser-Gemisch, wie z.B. einem Gemisch aus Äthanol und Wasser aufgeschlämmt und zu Natriumazid gege-
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ben, wobei .sion 1, 2, 3 ,4-Tetrahya.ro-4-azidomethvl-9-a.lkylcarba^ol (IV) bilaet. Ein i'iolverhältnis von 2 bis 3 Mol Natriumazia auf 1 wol Verbindung; (III) ist zweckmäßig. Das Gemisch wird für mindestens 12 bis 36 stunden zum Riickflui3 erhitzt, worauf es durch Zugabe von wasser auf Raumtemperatur abgekluilt wird, uas gebilaete Heaktionspro auKt (IV) wird aurch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther isoliert, ge trocknet, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum ent fernt.
Verbindung (IV) wird dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Ü.J3. Lithiumaluminiumnydrid in trockenem Tr-tranydrofuran unter Stickstoff reduziert. Gewünscht enfalls kann ein äquimolares Verhältnis von (IV) zu dem Hydriü angewendet werden, jedoch kann es zweckmäßig sein, 2 oaer noch mehr Mol Hydrid pro iviol (IV) zu verwenden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur etwa 0,5 bis 4 Stunuen gerührt, wobei sich ein 1,2, 3 ^-Tetrahydro^-aminomethvl-9-alkylcarbazol (V) bildet. Das Reaktionsgemisch wird uann gekühlt una das überschüssige Hydrid, falls vorhanden, durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das Produkt (V) wird durch Filtrieren isoliert und anschließend mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat behandelt. Das gebildete Produkt (V) kann durch Umkri stallisati on aus Acetonitril oaer irgend einem anderen, geeigneten organischen Lösungsmittel gewünschtenfalls weiter gereinigt werden.
Die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge liefert Verbindungen (V) mit einer primären exocyclischen Aniinfunktion. Diese kann wiederum alkyliert werden, so daß Verbindungen entstehen, die eine oder zwei Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen am exocyclischen Stick stoffatom enthalten.
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BAD ORIGINAL
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Die Alkylierung des exocyclisohen Amins wird durch geführt, irrt em zu einer Lösung des 1,2,;5,4-Tetrahydro-4-aminomethyl-9-alkylcarbazols (V) in Diinethylforiaamxd oder Dim ethyl sulfoxid eine äquimolare Menge Diisopropylätnyl arnin und danach tropfenweise eine äquimolare Menge Alkylhalo^enid (R.X), wie z.B. Methyl ,iodid oder Propyl.jodid zugesetzt wird. Das entstandene Reaktionsgemisch wird auf etwa bü bis 100 0 für 15 bis 60 Minuten erwärmt, dann wird abgekühlt und das gleiche Volumen Wasser zugesetzt. Die Suspension wird alkaliseh gemacht und uas Produkt mit Äther J oder irgend einem anderen geeigneten, organischen Lösungsmittel extrahiert. Die organische Schient wird getrock net und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Material (Verbindung Vl) wird durcn Destillation oder Qmkristalüsation weiter gereinigt.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird für die Rc-Alkylierung wiederholt, um die Verbindung (VII) zu erhalten.
Ein anderer öyntheseweg zur Herstellung aer oben genannten Verbindungen kann wie folgt dargestellt werden:
D COOH 1. TÄA
R1
0H_ ^- S 2. ClCO2Alkyl
R4R5NH
R3
VIII
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- ίο -
D CON
X ι rtr;
·■·■■'N ^ . Li(AlH4)
R2
^ R,
IX
CH0N
R5
v ■ N ■
R2 ι
R3
VII
Die 1,2,J.A
uncl (VIII)-Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung von (I) mit Alkali, wie z.B. Kaliumhydroxid. Es kann ein äquimolares Mengenverhältnis von (I) zur Base angewendet werden, jedoch kann es auch zweckmäßig sein, 2 oder noch mehr Mol Base pro Mol (I) zu verwenden. Die Reaktionsteilnehmer in Äthanol werden etwa 1 bis 4 Stunden zum Rück i'luß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum entfernt. Das Produkt wird in Wasser gelöst und danach mit einer verdünnten Säure, wie z.B. Salzsäurelösung ange säuert, wobei sich ein Niederschlag (VIII) bildet, der abfiltriert und getrocknet wird. Weitere Reinigung kann durch Umkristallisation aus Toluol oder irgend einem anderen geeigneten, organischen Lösungsmittel gewünschtenfalls vor-
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- li -
genommen werden.
Die l,2,3,4-Tetrahyciro-9-alkyl-4-carbazolcarbori säure (VIII) wird dann mit Chloroform oder einem anoeren geeigneten, organischen Lösungsmittel aufgeschlämmt und auf -5 bis O0C gekühlt. Äquimolare Mengen Triäthylaniin und eines Alkylchioroformats, wie Äthylchiοroformat werden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wiru 15 bis "50 Minuten gerührt. Das entsprechende acyclische oder cyclische Amin (R.Rc-NH) wird dann in äquimolaren Mengen zugegeben, und es wird gerührt, bis sich ein Niederschlag bildet. Das Lö - m
sungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen, wobei eine Suspension von 1,2,3,4-Tetrahydro-4—carboxamido-9-alkylcarbazol (IX) entsteht. Dieses wird abfiltriert und getrocknet. Weitere Reinigung kann gewünschtenfalls aus Äthanol oder einem anderen geeigneten, organischen Lösungsmittel erfolgen.
Das 1,2,3t4-Tetrahydro-4-carboxamido-9-alkylcarbazol (IX) wird dann reduziert, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran, wobei sich ein 1,2,3»4-Tetra- ' hydro^-aminomethyl-g-alkylcarbazol (VII) bildet. Es können äquimolare Mengen an (IX) und an Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden, jedoch kann es zweckmäßig sein, 2 oder noch J mehr Mol Hydrid pro Mol (IX) zu verwenden. Das Reaktionsgeinisch wird bei Räumtemperatur etwa 48 Stunden gerührt, danach wird das gegebenenfalls vorhandene, überschüssige Hydrid zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, und der Feststoff wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. heißem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit dem ursprünglichen Piltrat vereinigt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Äthylacetat verrieben, wobei ein 1,2,3}4-Tetrahydro-4-aminomethyl-9-alkylcarbazol (VII) entsteht. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus Acetonitril oder einem anderen geeigneten, organischen Lösungsmittel gereinigt wer-
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Wenn η = 1 ist, sieht das Reaktions-bchema wie folgt aus:
CH0CN ,
RL 2
CN
III _> r - - j I LiAlH4
V N^ ~\ R2
Rl
CH2CH2NH2
XI
CH2CH2NHR4
R5X
R r R2
R3
XII
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R4
OH CH2N 4 Rl 2 2 R
R
R2
XIII
Zu einer Lösung von 1,2,3»4-Tetrahydro-9-alkyl-4— carbazolylmethylarylsulfonat (III) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid werden 1 bis 5 Äquivalente Lithiumcyanid, gelöst in einer minimalen Menge Wasser gegeben. Das entstandene G-emisch wird dann für 1 bis 5 Stunden auf etwa 40 bis 100°C erhitzt, worauf es abgekühlt und mit Wasser verdünnt wird. Das gebildete l^^t^ cyanomethyl-9-alkylcarbazol (X) wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das organische Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Produkt (X) wird durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel weiter gereinigt.
Eine Lösung der Verbindung (X) in Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 5 bis 60 Minuten zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Ein äquimolares Mengenverhältnis von (X) zu Lithiumaluminiumhydrid kann angewendet werden, jedoch kann es vorzuziehen sein, 2 oder noch mehr Mol Lithiumaluminiumhydrid zu verwenden. Das Reaktionsgemisch wird während 1 bis 6 stunden auf 30 bis 70 C erwärmt, worauf es abgekühlt und langsam Boviel Wasser «uge-
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setzt wird, daß das überschüssige Hydrid hydrolysiert wird. Das Gemisch wird stark basisch gemacht, z.B. mittels 1 n, Natriumhydroxid, und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über !Natriumsulfat getrocknet, und das Lö sungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Das gebildete 1,2,3,4-Tetrahydro-4-aminomethyl-9-alkylcarbazol (Xl) kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter gereinigt werden.
Die Alkylierung der exocyclischen Aminfunktion unter Bildung der Produkte (XII) und (XIII).wird nach dein oben beschriebenen Alkylierungsverfahren durchgeführt.
Die Verbindung (Xl) kann auch durch Umwandlung der Verbindung XIV
CH2CO2H
XIV
in ein Amid und dann in ein substituiertes Amin nach weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die vorstehend genannte l,2,3»4-Tetrahydro-9-alkyl-4-carbazolessigsäure (XIV) wird hergestellt, indem ein Gemisch aus Verbindung (X) und 5 bis 10 Äquivalenten Ha triumhydroxid (20 Gew.-^ / V) zum Rückfluß erhitzt wird.
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bis alle Feststoffe sich gelöst naben. Die entstandene Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von Mineralsäure, wie 6 η Salzsäure, auf etwa pH 3 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und durch Umkristallisation gereinigt.
Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Ver bindungen können hergestellt weraen, indem Lösungen der freien Base mit der gewünschten Säure behandelt werden. Besonders bequem ist es, Diäthyläther- und Aceton-Lösungen J der Basen und wässrige Lösungen der oäuren zu verwenden.
Die Säuren, die zur Herstellung der Säureanlagerungssalze verwendet werden, sina vorzugsweise solche, die bei der Umsetzung mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen in den therapeutischen Dosismengen relativ unschäd lieh für den Organismus des Patienten sind, so daß die der freien Base innewohnenden, vorteilhaften physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die auf die Anionen zurückzuführen sind, beeinträchtigt werden. Dem Fachmann sind die Säuren, die Säureanlagerungssalze mit relativ unschädlichen Anionen liefern, geläufig. Jedoch können für den Pail, daß die Produkte Salze toxischer Säuren sind, I jene in die freien Basen umgewandelt werden, indem sie mit einer starken Base, wie verdünntem Natriumhydroxid behandelt werden.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze sind solche, die von mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie Essig-, Citronen-, Wein-, Mich-, Maleinsäure usw. abstammen und somit das Hydrochiorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Citrat, Tartrat oder Bitartrat, bezw. Maleat liefern.
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Wie bereits erwähnt wurde, sind die erfindungsge mäßen Tetrahydrocarbazolverbindungen al,Ie für die thera peutische Verwendung als üntidiabetes-i^ittel geeignet. Die Toxizität all dieser Verbindungen hat sich bei oraler Verabreichung an Mäuse in Mengen, weiche die gewünschte therapeutiscne Wirkung hervorrufen, als sehr gering erwiesen. Außerdem wurden keine schädlichen pharmakologischen Nebenwirkungen, wie Kristalluria (Krir;tallaust,cneidungen im Harn) oo -r Nierensehädon beobachtet, vie hypoglykämische Wirkung dor Verbindungen wurde in einer weiter unten beschriebenen Versuchsreihe demonstriert, bei der gesunde, männliche Albinoratten von je etwa 15ü g Körpergewicht als Versuchs tiere verwendet vmraen. Die Tiere wurden vor der oral en Verabreichung des Präparats etwa 20 bis 24 Stunden hungern gelassen, und auch wänrend der gesamten Versuchsdauer wurde das Futter ferngehalten. Die .Blutzuckerspiegel wurden als Glucose in Schwan zblutprob en in 2- und 4-Stundenintervallen nach der Mikromethode von Folin-Malmros bestimmt, und Gruppen von Kontrollti ere-.n und behandelten Tieren wurden nach jeder Bestimmung getötet. Die behandelten Tiere erhielten die Testverbindung in einer Dosis von 100 mg/kg. In allen Fällen wurde die Verbindung in einer 1 %-igen Car boxymethylcellulose-Lösung suspendiert und wurden die Dosismengen in einem Volumen von 4 ml/kg verabreich^. Die Kontrolltiere erhielten stets nur die Trägerflüssigkeit, und die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentuale Abnahme des Fasten-Blutglucosewertes, bezogen auf den Kontrollwert vor der Behandlung. Es ist beachtenswert, daß die erfindungs gemäßen Verbindungen eine hypoglykämische Wirkung zeigen, die der bekannter, klinischer antidiabetischer Mittel vergleichbar ist. Versuche zur Bestimmung der akuten Toxizität innerhalb eines klinischen Testprogramms ergaben, daß die hier beschriebenen Tetrahydrocarbazole sämtlich als relativ wenig toxisch angesehen werden können. Die mikroskopische
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Untersuchung von Urinproben, die 5 und 25 Stunden nach der oral an Verabreichung aulgefangen wurden, ergab das völlige Fehlen von Kristalluria und Nierenschäden.
Die hypoglykanisch wirk samen Tetrahydrocarbazole und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze können, wie erwännt, dem zuckerkranken Patienten auf oralem Wege verabreicht werden. Die Verbindungen werden am besten im Dosisbereich von etwa 75 mg bis etwa 2,25 g/Tag in etwa 1 bis etwa 5 Gaben verabreicht, wobei jedoch Abwei - | chungen hiervon in Abhängigkeit von dem Körpergewicht erfolgen können. Zur Erzielung maximaler Wirkung ist eine Dosis im Bereich von etwa 1,0 mg bis etwa 30 mg/kg Körper gewicnt pro Tag am zweckmäßigsten. Jedoch können diese Werte in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, seiner "Bm pfänglichkeit für hypoglykanische Mittel, der Art des Präparats, der ausgewählten Verbindung, der Verabreichungszeit und -dauer usw. nach Belieben variiert werden. In manchen Fällen können Dosismengen unterhalb der angegebenen unteren Grenze mehr als ausreichend sein, während in anderen Fällen noch weit größere Gaben verabreicht werden können, ohne daß schädliche Nebenwirkungen auftreten, vorausge setzt, daß solche stärkere Gaben zunächst in kleinere Gaben f unterteilt werden, die im Verlauf des Tages verabreicht werden.
Die hier beschriebenen Verbindungen oder ihre pharmazeutisch verträglichen öäureanlagerungssalze können entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger verabreicht werden, und zwar in Einzel- oder in Vielfachgaben. Die Einheitsdosisform kann vorzugsweise mindestens 1,0 mg/üosiseinheit enthalten, obgleich Konzentrationen von 1,0 bis etwa 30 mg/Einheitsdoais pro Tag angewendet werden können. Wenn größere Mengen verabreicht werden sollen, werden sie vorzugsweise
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auf mehrere Gaben verteilt. Außerdem ergibt sich bei einer Vielfachdosisbehandlung die Möglichkeit, die Tetrahydrocarbazole in periodischen Zeitintervallen, z.B. in einer' Dosis von etwa 0,250 bis 1,0 g/Tag, unterteilt in etwa 2 bis etwa 5 Gaben von gleicher Stärke zu verabreichen. Optimale Ergebnisse können häufig dadurch erzielt werden, daß zu Beginn eine starke Dosis und danach eine Erhal tungsdosis verabreicht wird, wie z.B. 1,0 g am ersten Tag, 0,6 g am zweiten Tag, 0,4 g am dritten Tag und 0,2 g jeden nachfolgenden Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in einer Vielfalt von Dosisformen verabreicht werden, d.h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch geeigneten, inerten Trägerstoffen zu Kapseln, Tabletten, Pillen, Bonbons, wässrigen Suspensionen, Elixieren usw. verarbeitet werden. Zu den Trägerstoffen gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, wässrige Medien, verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw.. Auch können diese oralen Präparate in üblicher Weise mit Süß- und Geschmack stoffen versehen werden. Im allgemeinen sind die erfin dungsgemäßen Tetrahydrocarbazole in diesen oralen Präparaten in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-^, d.h., in Mengen enthalten, die ausreichen, um die oben erläuterte Einheitsdosis zu liefern.
Für die orale Verabreichung können Tabletten verwendet werden, welche verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calziumcarbonat oder Dicalziumphosphat neben Zerfalls-Hilfsstoffen, wie Alginsäure oder bestimmten komplexen Silikaten, sowie Bindemitteln, wie Polyvinylpyrroli don, Gelatine oder Acacis und schließlich auch Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk ent halten können. Feste Präparate ähnlicher Art können auch
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als Pullungen für weiche Gelatine-Kapseln und harte Gelatine-Kapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang enthalten Polyäthylenglycole, Propylenglycol und Glycerin, weil diese nicht nur als Streckmittel, sondern auch als Weichmacher dienen, welche die Kapsel gegen Leckwerden schützen, das infolge einer Denaturierung des in der Kapselwandung enthaltenen Proteins eintreten kann. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann die wirksame Komponente mit verschiedenen Süß- und Geschmackstoffen, Farbstoffen, Buulgierungsmitteln und/oder Suspend!erungsmitteln sowie solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol und Glycerin oder Gemischen dieser Materialien kombiniert werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1: l»2,3»4-Tetrahydro-4-oarbäthoxy-9-methylcarbazol (I).
Ein Gemisch aus 72,0 g (0,289 Mol) 2-Carbätnoxy-6-bromcyclohexanon und 74,4 g (0,694 Mol) N-Methylanilin wird auf einem Ölbad unter Vakuum für 3 Stunden auf 140 bis 145°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zwischen 1,2 1 Äthylacetat und 600 ml Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 5 x 200 ml 2n Salzsäurelösung und 2 χ 400 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu 70 g eines Öls eingeengt. Das Öl wird an 600 g aktivierter Tonerde Nr. 3 chromatographiert, und dae Produkt wird mit Benzol/n-Hexan (1:1) eluiert. Das Produkt wird in den ersten 300 ml als Öl (32 g) aufgefangen. Verreiben mit Pentan liefert 19,4 g
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des gewünschten Materials, Schmp. 79-82°C. Umkristallisation aus Hexan ergibt ein reines Produkt vom Schmp. 81 83°C.
lt2>3,4-Tetrahydro-4-hyd.roxt ymethyl-9-methylcarbazol (II).
Zu einer Aufschlämmung von 4,25 g (0,112 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml Tetrahydrofuran werden tropfen weise 14,4 g (0,056 Mol) Verbindung (I) in 100 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit Wasser zersetat. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und das Piltrat unter Vakuum eingeengt. Das Produkt kristallisiert als ein leicht gummiartiger Peststoff, 9,6 g, dchmp. 87-94 C. Eine analytische Probe wird aus Äthanol/ Wasser (1:1) umkristallisiert; öchmp. 96,5 - 98°C.
Analyse, berechnet für ϋ,.Η-,γΟΝ :
C 78,10; H 7,96; N 6,51 £; gefunden: C 77,96; H 8,04; N 5,95%.
l>2,3,4-TetrahydrQ-9-methyl-4-carbazolylinethyl-Tosylat (III).
Zu 8,6 g (0,04 Mol) des vorstehenden Alkohols (II), gelöst in 80 ml Pyridin und gekühlt in einem Eis/Salz-Bad, werden 9,28 g (0,049 hol) p-Toluolsulfonylchlorid aui' einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Ötd. gerührt und dann mit 500 ml Wasser verdünnt, worauf es mit 3 χ 250 ml Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird mit 2n ÜalzsäurelöBung und dann mit «lasser gewaschen. Nach Trocknen der Ätherschicht über Natriumsulfat wird das Lösungs mittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt (2,0 g) wird
109817/18!? 8
nicht gereinigt, sondern direkt in der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt.
li2,3,4-Tetrahydro-4--azidomethyl-9-Peth.ylcarbazol (IV).
Ein Gemisch aus 2,0 g (5.42 Millimol) Verbindung (III) und 883 mg (13,56 Millimol) Natriumazid in 50 ml Äthanol und 17 ml v/asser wird über Nacht zum Rückfluß erhitzt. 5 ml Wasser werden dem heißen Reaktionsgemisch zugesetzt und -
die gekühlte Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Äther - ™
schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt, das als ein dickes Öl zurückbleibt, wird ohne weitere Reinigung ver wendet (1,6 g).
1,2,3 ^-Tetrahydrü^-aminomethyl-^methylcarbazol-Hydro-
chlorld (V).
Zu einer aufgeschlämmten Suspension von 506 mg (13,3 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml trocknem Tetrahydrofuran werden 1,6 g (6,66 Millimol) Verbindung (IV) in 25 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben. Das Reaktions- ' gemisch wird 1 ötd. gerührt, dann wird vorsichtig soviel Wasser zugesetzt, daß das überschüssige Hydrid zersetzt wird. Die Peststoffe werden abfiltriert, und das Piltrat wird unter Vakuum zu einem halbfesten Material eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst und durch langsame Zugabe von in Äthylacetat gelöstem Chlorwasserstoff wird dan Hydrochlorid gebildet; 500 mg, üchmp. 260°G unter Zersetzung). Umkristallisation aus Isopropanol liefert ein rolnes Produkt vom üchmp. 275°C (Zera.).
1 0 .9 <\ 1 ? / 1 η G B
20Ä228U
Analyse, berechnet für C-, .H-,^Np·HGl:
G 67,02; H 7,65; IA 11.17 *; gefunaen: C 67,47; H 7,76; N 10,91 #.
Beispiel 2:
l,2t 3>4-Tetrahydro-9-iPethyl-4-carbazülcarbonsäure (VI).
Eine Lösung, die 1,29 g (5 Millimol) Verbindung (I) (R1R2 = H, R5 = GH5) und 841 mg (15 Millimol) Kalium hydroxid in 50 ml Äthanol enthält, wird 4 3td. zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum ent fernt und der Rückstand in 75 ml Wasser aufgelöst. Durch Ansäuern der wässrigen Schicht mit 6n Salzsäurelösung erhält man einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wird; 1,0 g, Schinp. 193-204 G. Umkristallisation aus Toluol liefert das reino i-'rodukt, bchmp. 208,5 G unter Zersetzung.
Analyse, berechnet für Ο-,,Η,,-ΟρΝ:
C 73,34; H 6,59; N 6,11 Jt; gefunden: G 73,66; H 6,64; N 5,99 £·
1,2 ,_3,4-Tetrah,varo-4-carboxamido-9-iaethylcarbazol (VII).
Zu einer Aufschlämmung von 2,29 g (0,01 Mol) Verbindung (VI) in 100 ml Chloroform, in einem Eis/Salz-Bad gekühlt, weruen 1,02 g (0,011 Mol) Triäthylamin und danach 1,2 g (0,011 Mol) Äthylchioroformat gegeben. Die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt. Ammoniak wird in das
10 9 8 17/1858
Reaictionsgemisch eingeblasen, bis sieh ein Niederschlag zu bilden beginnt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 30 ml Wasser verrie ben. Die Peststoffe werden abliltriert und getrocknet;
la
.0
2,2 g, behmp. 21Ü-ZL2°C. Umkristallisation aus Äthanol liefert eine analytische Probe vom Schmp. 213,5 - 215 Analyse, berechnet für
C 73,65; H 7,06; Ii 12,27 #;. gefunden: C 73,55; H 6,94; N 12,13 *.
112, j^-Tetraliyaro^-aminoffletfayl-g-methylcarbazol-Hydro-
chlorid (VIII).
Zu einer Auf ; immung von 632 mg (16,6 Millimol) Lithiumaluminiuzüh rdrid in 25 ml trocknem Tetrahydrofuran werden portionsweise 1,8 g (7,9 Millimol) Verbindung (VII) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4b ötd. gerührt, dann wird das überschüssige Hydrid vorsichtig zersetst. Die Peststoffe werden abfiltriert, und i das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, lter Ruckstand wird zwischen 50 ml Äther und 50 ml in Kaliumbi sulfat aufgeteilt. Die viässrige Schicht wirü mit Äther gewaschen und mit Kaliumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Die basische schicht wird mit Äther extrahiert und das Hydroehlorid durch Zugabe einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Äthylacetatlösung ausgefällt. Das Produkt war identisch mit dem in Beispiel 1 hergestellten.
Beispiel 3:
10981?/18S8
2 O 4 2 2 8 ü
Die in Beispiel 2 erläuterte Keakt ion stolze wird mit den entsprechend substituierten N-Methylanilinen anstelle von ft-foethylanilin bei identischen Molverhältnissen durchgeführt, und es werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Hyarochlorid, Schmp. > 300 C
Analyse, berechnet für G14H17N2Cl. HCl, 1/3 H
C 58,40; H 6,54; N 9,73 % gefundene 57,90; H 6,27; i* 9.58*
6-ikiethoxy-l,2, ^^
zol-Hydrochlorid, bchwp. 272,b°0 unter Zersetzung;
Analyse, berechnet für üi5H 2oOU2! HC1 * 2
C 62,81; H 7,62; N 9,77 %; gefunden: C 62,82; H 7,46; N 9,72.
Beispiel 4:
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 und unter Verwendung des entsprechenden Anilinderivats werden die folgenden weiteren Aminomethylcarbazole und ihre Hydrochloride hergestellt:
109817/1858
Rl CH,
6 η ~ί
7 I -KV/
8 Ν
R2
^ CH3
4 3
• 2
7-OCP3
5-OH H
6-OH H
5-OH 7-OH
5-CH3 H
8-CH3 H
6-CH3 8-CH3
6-CHxCH0 H
10981 ?./ 1858
204228Ü
5-P , 6-P
5-F H
5-Cl 6-Cl
6-Cl H
6-Br H
6-Br 8-Br
6-CP5 H
8-CP, H
6-CP3 8-CP5 ä
5 H
2Ü4228Ü
6-CH3CH2CH2CH2 7-CH3CH2CH2CH2
5-CH3O 0
7-CH3O 0
6-CH3O CH2O
7-CH3CH2O
6-CH3CH2O
6-CH3CH2CH2
7-CH3CH2CH2 CO
5-CH3CH2CH2 CO
6-CH3CO
8-CH3CO
5-CH3CO
7-CH3GH2CH2
5-CH3CH2CH2
5-CH3CONH
6-CH3CONH
6-CH3CONH
8-CH3GH2CH2CONH
7-CH3CH2
H H
8-CH3CH2CH2
8-CH3CH2CH2CH2
8-CH3O 8-CH3O H
7-CH3CH2O
6-CH3CH2CH2CH2O H H
• 6-CH3CO H
8-CH3CH2CH2CO H H
7-CH3CONH
S-CH5CK2CH2GOM
OH'O'HAL !NSPECTED
R1
53S 6-CH3S
6-CH3CH2S H
7-CH3CH2CH2CH2S H
7-CH3CH2CH2CH2S 8-CH3CH2CH2CH2S
5.6-CH2O2 7,8-CH2O2
6,7-CH2CH2O2
Beispiel 5;
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden 1,2,3,4- '
Tetrahydro-4-aniinometnyl-g-n- Butyl car bazol und sein Hydrochlorid hergestellt, inaem N-Butylanilin anstelle von N-Methylanilin eingesetzt wird.
Beispiel 6t
Verbindungen oder deren Hydrochloride, die die glei chen R2- und R^-Substituenten wie in Beispiel Δ enthalten, werden nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 5 hergestellt.
ORS.NAL .NSPECT^ 10 9 8 17/1858
2Ü4228U
Beispiel 7;
Zu einer Lösung von 1,2, 3,4-Tetrahydro-4-aminoäthyl-9-methyl carbazol in Dim ethyl form amid v/ird eine äquimolare Menge Diisopropyläthylamin und anschließend tropfenweise eine äquimolare Menge Methyl chi orid zugesetzt. Das Reak tionsgemisch wird 30 Minuten auf 100 C erhitzt, dann abgekühlt und dann wird das gleiche Volumen Wasser zugesetzt. Die Suspension wird alkalisch gemacht und das Produkt mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird getrocknet und aas Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das zurück bleibende l,2,3»4-Tetrahydro-4-(N-methylaminomethyl)-carbazol wird durch Umkristallisieren aus Diäthyläther gereinigt. Das Hydrochlorid wird auf die übliche Weise herge stellt.
Beispiel 6:
Unter Verwendung von l,2,3,4-Tetrahydro-4-(N-methyl aminomethyl)carbazol ale Ausgangsmaterial wird das Ver fahren von Beispiel 7 wiederholt, wobei 1,2,3,4-Tetra -hydro-4-(N,N-dimethylaminomethyl)carbazol und dessen Hydrochlorid entstehen.
Beispiel 9'.
Die nachstehenden Verbindungen und ihre Hydrochloride werden nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1, 7 und θ beschrieben durch Verwendung entsprechender Reagentien hergestellt:
1098 1 ?/ 1 858
7-F H Ω
VJJ		 UH3 Un3
H H CH3 CH2CHgCHgCH3 CHg
6-CH3 7-CH3 CH3 CH3 CH3
5-CH3 7-CH3 CHgCHgCHgCH3 CH3 CH3
CH3 CH3
5-CH3 6-CH3 CH3 C-CH3 C-C
CH3 GH3
6-CH3O H CH3 Cyclopropyl H
7-CH3 H CH3 Cyclohexyl H
6-CH3O H n-CHgCHgCH3 H H
7-CH3 H n-CHgCHgCH3 H H
6,7-CHgCHgO2 CH2CH3 H H
Beispiel 10:
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 werden unter Verwen-
109817/1858
204228U
dung der entsprechenden Carbazölcarbonsäure, die dann mit dem geeigneten cyclischen oder acyclischen Amin behandelt wird, die folgenden Verbindungen und ihre Hydrochloride
hergestellt:
R5
7-P H CH3
H H CH2
H C-CH3 CH3
6-Cl H CH3
H H CH3
H 5-CH3 CH3
6-CH3O H CH3
Beispiel 11:
CH, CH,
Pyrrolidin Piperazin Morpholin N-Methyl -Piperazin N-Propyl-Piperazin
CH3
CH3
Zu einer Lösung von 1,2, 3,4-Tetrahydro-9-methyl-4-carbazolylmethyl-Tosylat in Dimethylformamid werden 3 Äquivalente Lithiumcyanid, gelöst in einer minimalen Menge Wasser gegeben. Das entstandene Gemisch wird 3 Std. auf 70°C er wärmt, worauf es abgekühlt und mit Wasser verdünnt wird. Das Produkt 1,2,3,4-Tetrahydro-4-cyanomethyl-9-methylcarbazol
1098 17/1858
204228U
wird mit Dtathyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Produkt wird durch Umkristallisieren gereinigt.
Zu einer Suspension von 1,5 Mol Lithiumaluminiumhydrid in trocknen Tetrahydrofuran unter Stickstoff wird tropfenweise während einer Stunde eine Lösung der oben genannten Cyanomethylverbindung (0,5 Mol) in dem gleichen Lösungsmittel gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Std. auf 60 C j erwärmt, worauf abgekühlt und langsam soviel Wasser zügese tat wird, daß das überschüssige Hydrid »ersetzt' wird. Das Gemisch wird mit in Natriumhydroxid stark basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt 1,2,3.4-Tetrahydro-A-aminoäthyl-S-methylcarbazol wird in das Hydrochlorid umgewandelt und durch Umkristallisieren gereinigt.
Beispiel 12;
Bin Gemisch von l,2,3,4-Tetrahydro-4-eyanomethyl-9-■ethylcarbazol und 6 Äquivalenten Natriumhydroxid in Form ä
einer 20 5t-igen Lösung wird zum Rückfluß erhitzt, bis alle Feststoffe aufgelöst sind. Die Lösung wird gekühlt und durch Zugabe von 6n Salzsäure auf pH 3 gebracht. Der sich bildende liederschlag aus l,2,3.4-Tetrahydro-9-methyl-4-carbazolesslgsäure wird abfiltriert, getrocknet und durch !!■kristallisation gereinigt. Die Carbazolessigsäure wird dann in ein A*id und danach nach dem in Beispiel 2 für die entsprechende 4-Carbonaäure angegebenen Verfahren in l»2,3t4-Tetrahydro-4-aminotlthyl-9-Methylcarbazol umgewandelt.
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204228U
Beispiel 13t
Unter Anwendung des in den Beispielen 7, 8 und 11 angegebenen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen und ihre Hydrochloride hergestellt:
R3
7-P H CH, CH3 CH3
H H CH3 CH2 (CHg)2CH5 CH2(CH2
6-CH3 7-GH3 CH3 CH3 CH3
5-CH3 7-CH3 CH2(CHg)2CH3 CH3 CH3
5-CH3 6-CH3 GH3 CH3 CH3
C-CH3 C-CH3
I I
CH
H H CH3
7-CH3O 8-CH3O CH5
7-GH5O 8-CH3O CH3
3 CH3
Cyclohexyl H CH3 H
CH3 H
CH CH3
109817/1858
2Ö4228U
- 33 - Beispiel 14:
Unter Anwendung des in Beispiel 12 angegebenen Ver fahrens zur Herstellung der Carbazolessigsäure, der an schließenden Reaktionsprodukte und deren Hydrochloride werden hergestellt:
Rl R2 R3
7-F H GH3
H H CH3
6-CH3 H CH2
H
H		 H
6-CH3 		CH3
GH3
7-CH3 H CH3
6-C1 H CH3
H H CH3
H 5-CH3 GH3
6-GH3O H CH3
Beispiel 15:
CH3 CH3
CH2GH3 H
CH3 CH2
Cyclohexyl H
Pyrrolidin
Piperazin
Morpholin
Piperidin
N-Methyl-Piperazin
N-Propyl-Piperazin
Die 1,2, 3,4-Tetrahydro-4-aminomethylcarbazol-Basen werden hergestellt, indem das Hydrochlorid oder irgend ein anderes Säureanlagerungssalz in Wasser gelöst und mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxid behandelt wird, worauf mit einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Mäthyläther extrahiert und das Lösungsmittel verdampft wird, um die freie Base au erhalten.
109817/1858
Andere Säureanlagerungasalze der erfindungsgemäßen N-Alkyltetrahydrocarbazole werden hergestellt, indem eine Acetonlösung der freien Base mit einer wässrigen Lösung der Säure vermischt und die entstandene Lösung eingedampft wird. Nach diesem Verfahren werden Säuresalze unter Verwendung von Essig-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff, Salpeter, Citronen-, Phosphor-, Wein-, Schwefel-, Milch- und Maleinsäure hergestellt.
Beispiel 16:
Ein trockenes pharmazeutisches Präparat wird zubereitet, indem die folgenden Materialien in den angegebenen Gewichtsverhältnissen miteinander vermischt werden:
1f 2,3,4-Tetrahydro-4-aminomethyl-9-methylcarbazol-Hyurochlorid 50
Natriuincitrate 25
Alginsäure 10
Polyvinylpyrrolidion 10
Magnesiumstearat 5
Nachdem die trockene Zusammensetzung sorgfältig ver mischt worden ist, werden aus dem Gemisch Tabletten ge preßt, die jeweils 100 mg wirksame Substanz enthalten.
Beispiel 17 t
Ein trockenes pharmazeutisches Präparat wird zubereitet, indem die folgenden Materialien in den nachstehenden Gewichtsverhältnissen kombiniert werden:
6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-aminomethyl-9-niethylcarbazol-Hydrochlorid ..... 50
1 09812/1858
2CH228U
Calziumcarbonat 20
Polyäthylenglycol (durchschn. holgew. 4000) 30
Das trockene feste Gemisch wird sorgfältig verarbeitet, bis ein völlig homogenes, pulverförmiges Produkt er halten wira. Dann v/erden weiche und harte Gelatinekapseln, die diese Zusammensetzung enthalten, hergestellt, die jeweils 250 mg der wirksamen Substanz enthalten.
Beispiel 18t i
Eine trockene pharmazeutische Zusammensetzung wird zubereitet, indem die folgenden Materialien in den angegebenen Mengenverhältnissen vermischt werden:
6-Chlor-1,2,3f4-tetrahydro-4-aminomethyl-9-mothylcarbazol-Hydrochlorid 50
Matriumcitrat 25
alginsäure 10
Polyvinylpyrrlidon 10
Magnesiumstearat ». 5
Nachdem die trockene Zusammensetzung sorgfältig vermischt worden ist, werden aus dem Gemisch Tabletten ge preßt, die jeweils 100 mg der wirksamen Komponente enthalten.
Beispiel 19:
BLe hypoglykanische Wirkung, die nach der weiter oben angegebenen Methode an Batten bestimmt wurde, ist in der folgenden Tabelle angegeben:
109817/1858
ORIGINAL INSPECTED
204228Ü
Blutglucose (Jo) Dosis 0 Stunden 1 2 4
Verbi ndung 67+05
65+05		 55+06
53+05		 55+06
57+08		 64+08
61+04
10 mg/kg,
lö mg/kg/		 69+07 58+08 54+07 59+10
4-Aminomethyl-y-
methyl-1,2,3,4-
tetrahyj.rocarba-
zol-Hydrochlorid		 32 mg/kg.
4-Alfl inom ethyl-
1,2,3.4-tetra-
hydro-6-chior-9-
methylcarbazol-
Hydrochlorid
19/1858

Claims (10)

  1. 2Ö4228Ü
    Pat entanspräche:
    , l). N-Alkyl-l^j^^-tetrahydrocarbazole der Foimel
    R4 R1 ^2(0Vn-*
    und deren pharmazeutisch verträglichen üäureanlagerungssalze, bei denen R1 und Rp, getrennt genommen, aus einem Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, oder Bromatorn, einem Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-Rest, oder einem Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-, Amin- oder Alkylthio-Rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen besteht, R-, und Rp, zusammen genommen, einen Alkylendioxy-Rest mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bilden, R, ein Alkyl-Rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, η die Zahl ü oder 1 ist, R- und R1-, getrennt genommen, aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl Rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einem Gycloalkyl-Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bestehen, und R^ und Rcι zusammen genommen, mit dem stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, N-Alkylpiperazin-Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Morpholin-Ring bilden.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    109812/1858
    ORIGINAL INSPECTED
    zeichnet, daß R-, Wasserstoff oder ein niederer Alkoxy-Rest
    ist, R0, R. und Rc Wasserstoff sind und η = 0 ist.
    2 4b
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Methylrest ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß it. ein 6-Methoxy- oder ein 7-Methoxy-Rest und R~ ein n-Propyl-Rest ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-, und R„ niedere Alkoxy-Reste sina, η = 0 ist
    und R. und Rc Wasserstoffatome sind.
    4 ο
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R-, ein 6-Methoxy- oder 7-Methoxy-Rest, R? ein
    8-Methoxy-Rest und R^ ein Methyl-Rest ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-. und Rp zusammengenommen einen Alkylendioxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden, η = 0 ist und
    R. und Ru Wasserstoffatome sind.
    4 5
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R„ zusammengenommen einen 6,7-Äthylendioxy-Rest bilden und R, ein Äthylrest ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und Rp niedere Alkoxy-Reste sind, η = 1 ist, IL ein Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Rc ein Wasserstoffatom ist.
    109812/1858 original inspected
    20422
  10. 10. · Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekenn zeichnet, daß R, ein 7-Methox,v-Rest, R ein 8-Methoxy-Rest, R_ ein Methyl-Rest, Rc ein Wasserstoffatom und R. ein Methyl- oder Isopropyl-Rest ist.
    Pur: Pfizer Inc
    Rechtsanwalt
    109817/1858
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