DE2050092B2

DE2050092B2 - Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2050092B2
Application number: DE2050092A
Authority: DE
Inventors: Robert Dr. 5600 Wuppertal Bierling; Hans-Egon Dr. Kuenzel; Guenther Dr. 4047 Dormagen Nischk; Siegfried Prof. Dr. 5090 Leverkusen Petersen; Dieter Dr. 4630 Bochum Steinhoff; Gerhard Dieter Dr. Wolf
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-10-13
Filing date: 1970-10-13
Publication date: 1979-08-16
Also published as: CH562808A5; ES398118A1; DD95568A5; IL37888A0; DE2050092A1; NO133498B; FR2110395A1; IE35723L; YU260071A; ES395942A1; DK129163B; AU452967B2; CH564540A5; ZA716807B; YU34682B; FR2110395B1; NL7114093A; BR7106855D0; AU3393771A; SU406356A3

Description

a) 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyI-4(3H)-chinazolon der Formel II

H, N

(II) Die Erfindung betrifft neue Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, insbesondere Zytostatika, die diese Verbindungen enthalten.

Es ist bereits bekannt geworden, daß zahlreiche Chinazolon-Derivate hypnotische, tranquillisierende bzw. muskel-relaxierende Eigenschaften besitzen (vgl. Angew. Chemie 74 (1962), 855-861).

Es wurde gefunden, daß die Chinazolondiurethane ίο der allgemeinen Formel I

O H

RO—C-Ν—ι

in der R einen Alkylrest mit 1 —2 C-Atomen bedeutet, starke zyostatische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die Chinazolondiurethane der Formel (I) erhält, wenn man in an sich bekannter Weise entweder

a) 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyl-4(3H)-chinazolon der Formel II

NH,

H,N-I

mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III

X-COOR

	N
	I
	C



C




N

r-Nll-

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt oder

b) e-lsocyanato^-p-isocyanatophenyiJO-phenyl-4(3H)-chinazolon der Formel IV

OCN

N
I
C

(IV) mit einem Säurederivat der aligemeinen Formel III X COOR Ulli

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet,

gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt, oder

b) 6-Isocyanato-2-(3-isocyanatophenyl)-3-phenyl-4(3H)-chinazolon der Formel IV

- NCO

OCN

mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V
R OH (V|

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln umsetzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Chinazolondiurethan gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

N j

(IV)

NCO

mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V

R OH (V)

3 4

Verwendet man 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyl-4-(3H)-chinazolon und Chlorameisensäuremethylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgerndes Formelschema wiedergegeben werden;

Il

H₃CO-C-N

Il

NH₂ + 2Cl-C-OCHj

-2 HCl

Verwendet man e-Isocyanato^-ß-isocyanatophenyO-S-phenyM-iSHJ-chinazolon und Methanol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes F'ormelschema wiedergegeben werden:

OCN—i

+ 2CH₃OH

V-NCO

H₃CO-C-N "

N
O

Das erfindungsgemäß verwendbare Diamin der j< > Formel (II) läßt sich rineh bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Dinitroverbindung erhalten, die ihrerseits wiederum nach älteren eigenen Vorschlägen (vgl. deutsche Offenlegungsschriften 18 09174 und 18091,5) aus der r, entsprechenden Nitroanthranilsäure und dem entsprechenden N-siibstituierten Nitrobenzimidchlorid in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Aceton in Gegenwart eines aliphatischen terriäten Amins wie z. B. Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C oder durch Umsetzung der entsprechenden Nitroanthranilsäure und dem entsprechenden Nitrobenzoylchlorid zum entsprechenden Benzoxazinon und Umsetzung dieser Zwischenstufe mit dem entsprechenden primären Amin hergestellt werden. In beiden Fällen 4", fallen zunächst teilweise Zwischenstufen an, die thermisch in einem organischen Lösungsmittel z. B. Glycerin oberhalb von 100⁰C oder mit Dehydratisierungsmitteln wie z. B. P2O5 in N-Methylpyrrolidon zu den Dinitroverbindungen cyclisiert werden können. ,0

Das erfindungsgemäß verwendbare Diisocyanat der Formel IV kann aus dem Diamin der Formel II nach bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Phosgenierung des Hydrochloride in Chlorbenzol bei 80 bis 120⁰C, hergestellt werden. -,-,

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindüngen der Formel III und Alkohole der Formel V sind bekannt.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Verfahrensvariante (a) (Umsetzung der Verbindung der Formel Ii _h» mit Verbindungen der Formel III) alle Lösungsmittel, die mit Verbindungen der Formeln II und III nicht reagieren, in Frage. Vorzugsweise werden jedoch solche Lösungsmittel verwendet, in denen sowohl die Ausgangsverbindungen als auch die Endprodukte gut löslich _h-, sind. Als Lösungsmittel werden z. B. aliphatische Ketone wie Aceton, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol,Toluol oder Chlorbenzol, bevorzugt werden jedoch Ν,Ν-Dialkylamide niedriger aliphatischer Carbonsäuren wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder N-Alkyl-Lactame wie N-Methylpyrrolidon verwendet.

Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante (b) dient vorzugsweise ein Überschuß der Hydroxylverbindung V; doch kann die Reaktion auch in Gegenwart von inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrroüdor durchgeführt werden.

Als Säurebinder können bei der Verfahrensvarianten (d) alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden.

In allen Fällen, in denen das Lösungsmittel selbst nicht als Säurefänger wirkt, empfiehlt es sich, die entstandene Salzsäure mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise tertiären organischen Basen, z. B. Erdalkali und Alkalicarbonate und Hydroxide wie z. B. NaOH, K₂COj, CaCO), NaHCOj, Triäthylamin oder Pyridin abzufangen.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III (Verfahrensvariante (a)) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa —10 und etwa 120" C, vorzugsweise zwischen 25 und 80° C.

Die Reaktionsteniperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV und V (Verfahrenscariante (b)) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 10 und etwa 12O⁰C, vorzugsweise zwischen 25 und 8O⁰C.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten (a) setzt man auf ein Mol der Verbindung der Formel Il vorzugsweise mindestens etwa 2 MoI der Verbindung der Formel III ein, insbesondere beträgt das Molverhältnis der Verbindungen der Formeln II und III etwa 1 : 2,1 bis etwa 1 : 3.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Forme! III kann außer in Lösung gegebenenfalls auch in Suspension oder in Emulsion, z. B, in Wasser, erfolgen. Doch ist es in diesen Fällen empfehlenswert einen größeren Oberschuß der Verbindungen III zu verwenden.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten (b) setzt man, falls die Hydroxylverbindung der Formel V nicht als Lösungsmittel verwendet wird, je Mol der Verbindung der Formel IV vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol insbesondere 2,2 bis 6 Mol der Hydroxylverbindung der Formel V ein.

Ii

H₃C-O-C-NH-I

10 Werden die freien Hydroxyverbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel IV umgesetzt (Verfahrensvariante (b)), so ist es empfehlenswert, geringe Mengen eines basischen Katalysators, z. B. Triäthylamin, Pyridin, Triäthylendiamin oder Dimethylcyclohexylamin zuzusetzen. Dieser Katalysator wird, bezogen auf die Gewichtsmenge des gesamten Reaktionsansatzes in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5 Gewichtsprozent zugesetzt

Im folgenden Beispiel verhalten sich Gewichtsteile zu Volumenteilen wie Kilogramm zu Litern oder Gramm zu Millilitern.

a) Aus 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyi-6-amino-4-(3H)-chinazolon und Chlorameisensäuremethylester

3,28 Gewichtsteile 2-(3'-Aminophenyl)3-phenyl-6-amino-4-(3H)-chinazolon werden in 150 Volumenteilen N-Methylpyrrolidon gelöst Bei 2—5° C werden unter Eiskühlung 25 Gewichtsteile Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Bei Raumtemperatur wird dann noch 4 Stunden nachgerührt, dann in Wasser eingegossen, abgesaugt und aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute an

2-[3'-(Methoxycarbonylamino)-phenyl]-

3-phenyI-6-methoxycarbonylamino-4-(3H)-

chinazolon:

34 Gewichtsteile (76,5% der Theorie)

Schmelzpunkt: 248-51 °C

Der Schmelzpunkt hängt sehr stark von der Kristallinität des Produktes ab, wird das Produkt amorph ausgefällt, kann der Schmelzpunkt bis zu 5O⁰C tiefer Wegen, z. B. bei 198—200⁰C, obwohl das Produkt nach Analyse und IR-Untersuchungen keine Verunreinigungen enthält.

Analyse:

Ber.: C 64,86%, H 4,54%, O 18,0%. N 12,61%;
gef.-. C 64,8%, H 4,6%, O 18,4%, N 12,6%.

b) Aus 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon und Methanol

38 Gewichtsteile 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-

J(I

ii
NH-C-O-CH₃

isocyanato-4-(3H)-chinazolon und 2 Volumenteile Triäthylamin werden mit 200 Volumenteilen Methanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt Anschließend wird in Wasser eingerührt und aus Äthanol umkristallisiert.

Analyse:

Ber.: C 64,86%, H 4,54%, 018,0%, N 12,61%;
gef.: C 64,7%, H 4,7%, O 18,2%, N 12,8%.

Das 2-(3'-Isocyar<atophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon wird aus dem 2-(3'-AminophenyI)-3-phenyI-6-amino-4-(3H)-chinazolon wie folgt erhalten:

164 Gewichtsteile 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyl-6-amino-4-(3H)-chinazolon werden in 100 Volumenteiien wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert. In die Suspension wird solange trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, bis mindestens die zur Bildung des Dihydrochlorids erforderliche Menge Salzsäuregas aufgenommen worden ist. Anv:hließet<d wird bei 80—100⁰C solange Phosgen eingeleitet, bis eine klare Lösung entsteht. Bei 100⁰C wird dann noch '/2 Stunde nachgerührt, anschließend Stickstoff durchgeblasen und die klare Lösung im Vakuum . eingeengt.

Das zurückbleibende weiße Produkt ist nach IP-Untersuchungen reine,' 2-(3'-IsocyanatophenyI)-3-phenyI-6 ^:socyanato-4-(3H)-chinazolon.
Schmelzpunkt: 153- 155°C.

In analoger Weise wird die Verbindung der Formel

204 206

_OY NH-C (J-C₂H₅
O

hergestellt. Schmelzpunkt: 204 —206⁰C. Ausbeute 86%.

Wie bereits erwähnt, /eigen die neuen Verbindungen eine gute /ytostatische Wirksamkeit, die ihre Verwendung in fir-r Medizin insbesondere zur Bekämpfung der lymphatischen Leukämie ermöglicht. Die Bereitsteilung der neuen Verbindungen stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.

Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Modell der transplantierten lymphatischen Leukämie I. 1210 an Mäusen getestet (Tabelle 1). wobei die Versuche wie folgt durchgeführt wurden:

18 — 22 g schwelet) Mausen (Stamm B b I) 2 f I)

wurden intrapentoiie il 2 χ 10' Leukämie/.ellen (L 1210) in 0.2 ml Ascitesflüssigkeit injiziert.

Die Behandlung erfolgte 4 χ an jeweils aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitoneale Gabe und begann 24 Stunden nach der Transplatation der l.eukämiezellen.

Die Versuchsdauer betrug 2 —3 Wochen.

Zur Auswertung der Versuchsergebnisse wurde der Überlebenszeit-Index (ÜLZ-Index) wie folgt ermittelt.

S"t/t man die Überlebens7eit 50 der Kontrollgrnppe gleich 100°/(i. so IaLl! sich nach der I ormel

Γ Ι /ΙιηΚλ

I / Ni dci behandelten < irupr
Γ I / ^ςΠ del k.'Mli-olliMiini

HKi

ein Quotient errechnen, der als Index für die Veränderung der ÜLZ unter der Behandlung gelten kann.

Beurteilung:

Werte < 100% bedeuten eine verkürzte (Jberlcbenszeit der behandelten Tiergruppe und mithin eine toxische Wirkung des Präparates.

Werte >1OO°/o bedeuten eine verlängerte Überiebenszeit 50, die je nach Index-Höhe der Ausdruck einer Hemmung des Tumorwachstums sind.

Γ,	.helle I	l.euk;	imie I- i:iO	(berlcbens/eit
Y	erbindunc atis	nptini	ale Dosis	ImJev
(K	:ni Beispiel	nia/k]	ι! Körper-
		i;e« ie	hl 4 ■ inlr.i-
		pento	neal
		100		1047
R		350		913
R	CML

Es sind bereits Chinazolinonderivate mit cytostatischer Wirkung bekanntgeworden (US-PS 34 55 920; US-PS 34 63 778; I. Med. ehern, Bd. 10 (1967), S. 334—36). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind diesen jedoch überlegen, weil sie bei etwa gleichem cytostatischen Effekt '.'ine deutlich geringere Cytotoxii.it aufweisen. Dies geht aus der vergleichenden Prüfung der erfindungsgemäßen

Substanz I =

2-[3'-Methoxycarbonylatriino)-phenyl]-6-methoxycarbor.ylamino-4-(3H)-chinazolon und der aus Beispicι 1 der US- PS 34 55 920 bekannten

Substanz 11 —

2,3-dihydro-6-nitro-2-pheny 1-4(1 H)-chinazolinon
auf cytostatische bzw. cytotoxische Wirkung

1. in vivo am Walker-Carcinom 25b und

2. in vitro an Suspensionskulturen des Mäusefibroblastenstammes L(Earle)

deutlich hervor.

Versuchsanordnungen

Zu 1.: 140—160 g schwere Wistar-Ratten wurden in den rechten Hinterschenkel intramuskulär mit einem Tumorbrei des Walker-Carcinoms 256 beimpft. Die Behandlung mit den Substanzen I und II wurde, beginnend 24 Stunden nach der Tumortransplantation, 5 χ p. o. durchgeführt. Nach Abtötung der Tiere am 10. Tag nach der Tumortransplantation erfolgte die Registrierung des Tumorgewichts, der Körpergewichtsveränderung und der Futteraufnahme. Die Wirksamkeit von I und II wurde durch die Errechnung von Tumorgewichts-Indices (TG-Indes) nach der Formel ermittelt:

Id- - durchschnittliches Tumorgewicht der behandelten Tiergruppen durchschnittliches Tumorgewicht der Kontrollgruppe

Setzt man das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontrollgruppe = 1, so entstehen Indices aus Dezimalzahlen von 0,0—1,0.

Nach internationalem Übereinkommen wird die Beurteilung der Präparatwirkung durch nachstehende Indices definiert:

Keine Wirkung 1,0—0,8

Geringe Wirkung 0,7—0,6

Deutliche Wirkung 0,5—0,4 Gute Wirkung 03 - 0,2 Sehr gute Wirkung 0,1 —0,0

Zu 2.: Suspensionskultuien von L-Zellen mit einer Ausgangszellzahl von 2 χ 10' Zellen/ml wurden mit I und Il in den Konzentrationen 1000, fOO, 10, 1 und 0,1 y/ml behandelt. Die Auswertung der Versuche erfolgte durch die Ermittlung von Zellzahl-Indices nach der Formel

Zell/ahl-lndex ^

durchschnittliche /aiii lohender /eilen der behandelten Kulturen durchschnittliche Zahl tier Konlrollkulluren

nach <:.ier Versuchsdauer von 24 Stunden.
Ergebnisse

Zu I.: In vivo-Versuche am Walker (. arcinum 2%

Bestimmt wurden die Tumorgewichts -Indices. Körpergewichtsveranderiingcn und die I ultcr,aufnahme der Tiere nach der Verabreichung von Dosierungen gleicher Wirkung (äquieffektive Dosen).

Substanz 11 erweist sich dabei als wesentlich toxischer als 1. Dies zeigt sich an dem höheren Prozentsatz an

Tierverlusten, an den starken Körpergewichtsverlusten und schließlich an der erheblich reduzierten 1 utteraui nähme nach der Verabreichung von I. Die entsprechenden Weite für I und Il sind zur besseren Übersieht vergleichend in der Tabelle 2 dargestellt.

I .ιIx-1Ie 1

II,(O ( O Ml O, N

NII

Nil (O OCII,

Dosis i au ιημ k'j	> ■ p. o.	s()
I hcrapeutische W	irkung	O
f'ienerluste "n		O
Köipergeukhlsu'	ränderung	• Γ7
in μ
I uHerauinahme 1	ier lag	17
in -j

IDO
IU

12.5
■ >■)

117

75 0.6 (I I

11.7

Zu 2.: In vitro-Versuche an L-Zellen

Bestimmt wurden die Zellzahl-Indices nach Verabreichung gleicner Konzentrationen von I und II.

Diese betragen bei ! nach einer Versuchsdauer von 24 Stunden bei Konzentrationen von

0,01 y/ml	0.9	I IC Ut 1,2
0,1 y/m!	0,8	1,2
1,0-//ml	0.9	1,1
10 y/ml	0,7	0,8
100 y/ml	0,7	0,5
1000 y/m I 0,4 ^rii^hoii^o VX/ör·· λ ίνα	0,3
JI CCl IC I IUc Wei 0,01 y/ml
0,1 j'/ml
1,0 y/ml
10 y/ml
100 y/ml
1000 y/ml

mus kann I zur Synchronisation des Zellcyclus der Tumorzellpopulationen eingesetzt werden. Dies ist mit Il nicht möglich. Hieraus ergibt sich eine weitere Überlegenheit von 1 gegenüber II.

Es sind auch bereits Urethanderivate mit antileukämischer Wirkung bekanntgeworden (DE-PS 1102 721). Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere I, sind iedoch den wirksamsten Verbindungen aus der DE-PS 11 02 721,d.h.den Verbindungen III und IV

Daraus ergibt sich, daß II eine deutlich stärkere cytotoxische Wirkung gegenüber den L-Zellen besitzt als I. Damit findet die in vivo aufgetretene Toxizität von II ihre Erklärung.

Weiterhin ergaben in vitro-Versuche, daß der Wirkungsmechanismus von I eine spezifische Mitosearretierung in der Metaphase erzielt, während II nur über einen unspezifischen cytotoxischen Effekt an den Zellen wirkt Aufgrund seines spezifischen Wirkungsmechanis-NM IUOCH,

ο ο

Cl

sowohl hinsichtlich ihrer antileukämischen Wirkung nach oraler Applikation als auch bezüglich der Art ihres Wirkungsmechanismus überlegen.

Eine Überlegenheit von I gegenüber anderen Substanzen ähnlicher Struktur läßt sich an den Kriterien einer überlegenen antileukäniischen Wirkung nach peroraler Applikation bzw. durch den experimentellen Ausschluß der Mitoseblockicrung als Wirkungsmechanismus der Vergleichssübstarizen nachweisen.

Der Nachweis der Überlegenheit von I wurde dementsprechend in den folgenden Untersuchungen durch den Wirkungsvergleich mit 111 und IV geführt.

Die vergleichende Wirksamkeitsprüfung dieser drei Verbindungen erfolgte in vivo an der Mäuseleukämie P 388, einem international gebräuchlichen lcsitumor. Die [Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der Tabelle 3 enthalten. Als Parameter für die Wirkung diente in diesen Versuchen die prozentual·: Verlängerung der Überlebenszeit von Gruppen nräparatbehandelter Iciikämischer Mäuse gegenüber entsprechenden Kontrollgruppen. Die Prozentwerte für diese Verlängerung der Übericbens/eit (Vi)L/.) sind in der labeile zusammengestellt.

Aus den Daten 'Irr Tabelle 3 gehl hervor, daß I gegenüber den Vergieichsverbindungen III und IV eine deutliche Verlängerur» der Überlebenszeit der leukämischen Mäuse erzielte, wobei die Überlebenszeit nach peroraler Applikation signifikant ausgeprägter war als nach intraperitonealer Verabreichung.

Zusätzlich zu diesen in vivo-Versuchen wurde der Wirkungsmechanismus der drei Substanzen in Testen an Zellkulturen des Sarkoms MCS 4 bzw. des Sarkoms 180 in vitro untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 enthalten.

Aus den Angaben dieser Tabelle ist ersichtlich, daß von den drei geprüften Verbindungen nur I den Wirkungsmechanismus der Mitoseblockierung besitzt, der sich noch in der geringen Präparatkonzentration von 0,05 ng/ml nachweisen läßt. Die beiden Naphthochinon-Verbindungen III und !V sind dagegen nur über ihre cytotoxischen (letalschädigenden) Eigenschaften cytostatisch wirksam und deswegen für die gezielte Beeinflussung der Zellkinetik von Tumoren nicht geeignet, im Hinblick auf die klinische Verwendbarkeit erfüllt also von den drei Vergleichsverbindungen nur I die Voraussetzungen für die gezielte Beeinflussung der Zellkinetik von Tumoren.

Tabelle 3

Wirkungsvergleich von I mil IM und IV an der Mäuseleukiimie P 388 in vivo

Parameter: Prozentuale Verlängerung der Überlebens/eit (Vl '<\J/.\ leukamiseher Mäuse

gegenüber Kontrollgruppen
Tabellenwcrle: Optimale Wirkungen im gesamten Dosisbereich tier Versuche

Dosishereieh	l'riipara (applikation	I	III	IV
nig/kj;		OpI. Ί	. lU/ Opl VlU /	OpI. VlIL/
50-500	p.o.	KM	%	78
2,5-250	i.p.	2(i	7	15
2.5-250	i.p.	30	30	22
I -500	O. O.	KM	59	59
Tabelle 4

Untersuchungen zum Wirkungsmechanisnuis (M) von I. Ill und IV an /ellkulturen des Sarkoms MCS4 (1) b/w. des Sarkoms 180 (2) Präparatkon/entrationen
im Nährmedium (ug/ml): I 1000-1
n.e. = nicht ermittelbar 2 10-0,01

Präparat

/eiltest (I)	Sarkom	MCS 4	/ellteste (2)	hanismus	Sarkom	180
Wirkungsmechanismus	ED₅₀ d.	WM	Wirkungsmec		ED₅₁₁(J.	WM
	ag/ml			u. g/ml

I Mitoseblockierung n.e.

III Letalschädigung 5

IV Letalschädigung 5

Mitoseblockierung 0,05
Letalschädigung 5

Letalschädigung 5

Für die erfindungsgemäßen Verbindungen kommt vorzugsweise eine orale gegebenenfalls auch eine intraperitoneale Applikation in Frage.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit nichttoxischen, iner'sn pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Tragern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen und Suspensionen. Sirupe und dergleichen in Betracht Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und

dergleichen. Selbstverständlich können Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0.1 bis 99, vorzugsweise 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die Formulierungen werden in üblicher Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/ oder Dispergiermitteln.

Als Träger- bzw. Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, "ichttoxische organische Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z. R. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol. Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden. Talkum. Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthy !en-Fettsäure-Ester. Polyoxyüt hy len-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Tabletten können selbstverständi.ch, wie bereits erwähnt, außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natri'jmcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiiimstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle von Suspensionen und Emulsionen können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffui mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tablette, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosicrungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen von etwa 50 mg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. "Trotzdem kann ei gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, dessen individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art der Formulierungen und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie ir. mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Claims

Patentansprüche;

1. Chinazolondiurethane der allgemeinen Formell

in der R einen Alkylrest mit 1—2 C-Atomen bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der Chinazolondiurethane der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder