DE2724073A1 - 3,7-disubstituierte 3-cephem-4- carbonsaeuren und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
3,7-disubstituierte 3-cephem-4- carbonsaeuren und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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-
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Anmelder:
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan
3»7-Disubstituierte 3-Cephem-4~carbonsäuren und sie enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft neue 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4—
carbonsäuren und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die Erfindung betrifft insbesondere neue 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäuren
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die antibakterielle Aktivitäten aufweisen,und sie enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, 3»7-disubstituierte 3-Cephem-4~carbonsäuren und. ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze, die gegenüber einer Zahl von pathogenen Bakterien hoch aktiv sind, zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß sollen weiterhin pharmazeutische Zubereitungen geschaffen werden, die als aktiven Bestandteil die 3,7-disubstituierten
3-Cephem-4-carbonsäuren oder ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind somit 3,7-disubstituierte
3-Cephem-4-carbonsäuren der folgenden Formel (I)
1
(D
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(i) R Wasserstoff, Hydroxy oder niedrig-Alkansulfonamido r*
bedeutet,
ρ
B Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfo, Nitro, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkanoyloxy, niedrig-Alkanoylthio oder niedrig-Alkansulfonamido bedeutet, wobei jeder der Substituenten in ortho-Stellung des Benzolrings gebunden ist,
B Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfo, Nitro, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkanoyloxy, niedrig-Alkanoylthio oder niedrig-Alkansulfonamido bedeutet, wobei jeder der Substituenten in ortho-Stellung des Benzolrings gebunden ist,
•χ λ
B^ und B je gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff,
Halogen, Nitro, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxy, Cyano, Amino, Sulfo, Halosulfonyl, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkanamido,
niedrig-Alkylsulfamoyl, Arylsulfamoyl oder 4—niedrig-Alkylpiperazin-1-sulfonyl bedeuten,
B'' Wasserstoff, niedrig-Alkanoyloxy oder heterocyclisches
Thio bedeutet, worin der heterocyclische Molekülteil mit niedrig-Alkyl, Amino-niedrig-alkyl, Acylamino oder Acylamino-niedrig-alkyl
substituiert sein kann, und
X Carbonyl, Sulfonyl oder Methylen bedeutet, (ii) B , B , B* und B je Wasserstoff bedeuten,
B^ niedrig-Alkanoyloxy oder heterocyclisches Thio bedeutet,
wobei der heterocyclische Molekülteil mit niedrig-Alkyl substituiert sein kann, und
X niedrig-Alkylencarbonyl bedeutet, wobei der niedrig-Alkyl en-Molekülteil mit Hydroxy, Amino, Sulfo, Hydroxyimino
oder Acylamino substituiert sein kann, oder
(iü) B Wasserstoff oder niedrig-Alkansulfonamido bedeutet,
B Hydroxy, Amino-niedrig-alkyl, geschütztes Amino-niedrigalkyl, Nitro oder Acyl bedeutet,
B^ und B je gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff,
Halogen, Hydroxy, Amino-niedrig-alkyl, geschütztes Amino-niedrig-alkyl, Nitro oder Acyl bedeuten,
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lP niedrig-Alkanoyloxy oder heterocyclisch-Thio bedeutet,
wobei der heterocyclische Molekülteil mit niedrig-Alkyl
substituiert sein kann, und
X niedrig-Alkenylencarbonyl oder O-niedrig-Alkylencarbonyl
bedeutet, vorausgesetzt, daß wenn R Nitro bedeutet, und R* und R je gleich oder unterschiedlich Wasserstoff
oder Halogen bedeuten, X niedrig-Alkenylencarbonyl bedeutet, oder ihre Derivate an der Carboxygruppe,
oder ihre nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Im folgenden werden die verschiedenen Definitionen für die Substituenten
näher erläutert.
Der Ausdruck "niedrig" bzw. "nieder" soll, sofern nicht anders angegeben, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
"Niedrig-Alkoxy" umfaßt bei R geradkettige oder verzweigtkettige
Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy,
Hexyloxy oder ähnliche Gruppen, und bevorzugt Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt Gruppen
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
"Niedrig-Alkylthio" umfaßt bei R geradkettige oder verzweigtkettige
Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl thio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio,
t-Butylthio, Pentylthio, Neopentylthio, Hexylthio oder ähnliche,
und bevorzugt solche Gruppen mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen .
"Niedrig-Alkanoyl" für R^ und R und der "niedrig-Alkanoyl11-
2 1S Molekülteil in niedrig-Alkanoyloxy für R und R^, niedrig-Al-
kanoylthio für R2 undniedrig-Alkanamido für Ή/ und R können
sein Alkanoylderivate, die sich von niedrigen Alkansäuren mit
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bis su 6 Kohlenstoffatomen ableiten, wie Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl oder ähnliche Gruppen, und bevorzugt enthält
niedrig-Alkanoyl bis zu 3 Kohlenstoffatome..
Dementsprechend umfaßt "niedrig-Alkanoyloxy" für R2 und R-*
Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy,
Valeryloxy, Isovaleryloxy, Oxalyloxy, Succinyloxy, Pivaloyloxy und ähnliche Gruppen.
"Niedrig-Alkanoylthio" für R2 umfaßt Formylthio, Acetylthio,
Propionylthio, Butyrylthio, Isobutyrylthio, Valerylthio, Isovalerylthio,
Oxalylthio, Succinylthio, Pivaloylthio und ähnliche
Gruppen, und
"niedrig-Alkanamido" für R* und R umfaßt eine Aminogruppe,
substituiert mit niedrig-Alkanoyl, wie Pormamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Isobutyramido, Valeramido, Isovaleramido,
Oxalamido, Succinamido, Pivalamido und ähnliche Gruppen.
"Niedrig-Alkansulfonamido" für R^ und R2 umfaßt eine Aminogruppe,
die mit einer niedrigen Alkansulfonylgruppe substituiert
ist, wie Mesylamino, ithansulfonamido, Propansulfonamido,
Butansulfonamido, Pentansulfonamido, Hexansulfonamido
und ahnliche Gruppen.
4-niedrig-Alkylpiperazin-1-sulfonyl für R^ und R umfaßt 4-niedrig-Alkyl-substituierte-Piperazin-1-sulfonylgruppen,
wie 4-Methylpiperazin-i-sulfonyl, 4-Äthylpiperazin-i-sulfonyl,
4-Propylpiperazin-1-sulfonyl, 4—Isopropylpiperazin-1-sulfonyl,
A—Butylpiperazin-1-sulfonyl, 4-Pentylpiperazin-1-sulfonyl,
4-Hexylpiperazin-1-sulfonyl und ähnliche Gruppen.
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to 272Λ073
"Niedrig-Alkylsulfamoyl" für R* und R umfaßt eine Sulfamoylgruppe,
die mit einer oder zwei Alkylgruppen substituiert ist, wie N-niedrig-Alkylsulfamoyl (beispielsweise N-Methylsulfamoyl,
N-Äthylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Isopropylsulfamoyl,
N-Butylsulfamoyl, N-Pentylsulfamoyl, N-Hexylsulfamoyl usw.)
oder N,N-Di-niedrig-alkylsulfamoyl (beispielsweise Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl,
Ν,Ν-Diäthylsulfamoyl, N-Me thy 1-N-ä thylsulfamoyl,
Ν,Ν-Dipropylsulfamoyl, Ν,Ν-Dibutylsulfamoyl, N,N-Dipentylsulfamoyl,
Ν,Ν-Dihexylsulfamoyl usw.).
"Arylsulfamoyl" für R* und R umfaßt eine Sulfamoylgruppe, die
mit Aryl substituiert ist, wie Phenylsulfamoyl, Tolylsulfamoyl,
Xylylsulfamoyl,,Naphthylsulfamoyl oder ähnlichen Gruppen^
"Halogen" für R , R^ und R und Halogen von Halosulfonyl für
■χ η
R^ und R kann beispielsweise sein Chlor, Brom, Jod und Fluor.
"Halosulfonyl" für R5 und R4 umfaßt Chlorsulfonyl, Bromsulfonyl,
Jodsulfonyl und ähnliche Gruppen.
Die heterocyclische Gruppe in der "heterocyclischen Thio"-Gruppe
für R^ kann gesättigte oder ungesättigte mono- oder polycyclische
heterocyclische Gruppen umfassen, die mindestens ein Heteroatom enthalten, wie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder
Stickstoffatom.
Unter den heterocyclischen Gruppen sind bevorzugte heterocyclische
Gruppen N-enthaltende heterocyclische Gruppen, wie: ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die
1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid
Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (beispielsweise 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyi; 2H-1,2,3-Triazolyl
usw.), Tetrazolyl (beispielsweise 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl
usw.); gesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Grup-
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pen, die 1 bis 4- Stickstoffatome enthalten (beispielsweise
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl usw.);
ungesättigte 9- bis 10-gliedrige kondensierte heterocyclische
Gruppen, die 1 bis 4· Stickstoffatome enthalten (beispielsweise
Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl usw.); ungesättigte
5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, beispielsweise
Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (beispielsweise 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl usw.);
gesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die Λ bis 2 Sauerstoffatome und Λ bis 3 Stickstoffatome enthalten
(beispielsweise Morpholinyl usw.);
ungesättigte 9- bis 1O-gliedrige kondensierte heterocyclische
Gruppen, die Λ bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome
enthalten (beispielsweise Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw.);
ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten,
beispielsweise Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (beispielsweise 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl
usw.);
gesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen,
die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (beispielsweise Thiazolidinyl usw.);
ungesättigte 9- bis 10-gliedrige kondensierte heterocyclische
Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten (beispielsweise Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl
usw.) und ähnliche.
Die oben erwähnte heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt, unter niedrig-Alkyl,
Amino-niedrig-alkyl, Acylamino und Acylamino-niedrigalkyl»
substituiert sein. Von diesen Substituenten umfaßt
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-7 -
"niedrig-Alkyl" geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische
Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t.-Butyl,
Pentyl, Neopentyl, Hexyl und ähnliche. Amino-niedrigalkyl
umfaßt Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl, Aminobutyl,
Aminopentyl, Aminohexyl und ähnliche.
"Acyl" für R2, R5 und R4 und der "Acyl"-Molekülteil von Acylamino
oder Acylamino-niedrig-alkyl, die beide einen Substituenten
an der heterocyclischen Thiogruppe für Έ/ sind, können
sein eine Acylgruppe, die sich von einer Säure, wie einer Carbonsäure, Sulfonsäure, Carbaminsäure oder Kohlensäure_ableitet,
einschließlich substituiertem oder unsubstituiertem Carbamoyl,
aliphatischen» Acyl und Acyl mit einem aromatischen Ring oder einem heterocyclischen Ring.
Geeignete Beispiele von aliphatischen Acylgruppen, die sich von einer aliphatischen Säure ableiten, sind niedrig-Alkanoyl
(beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, 3utyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl usw.); niedrig-Alkoxycarbonyl
(beispielsweise Methoxycarbonyl, Ithoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
1-Cyclopropylathoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl,
Hexyloxycarbonyl usw.); niedrig-Alkoxyalkanoyl (beispielsweise Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl
usw.) und
niedrig-Alkansulfonyl (beispielsweise Mesyl, Äthansulfonyl,
Methyläthansulfonyl, Butansulfonyl usw.).
Geeignete Beispiele von Acylgruppen mit einem aromatischen
Ring, d.h. aromatisches Acyl, das sich von einer Säure ableitet, die einen aromatischen Ring enthält, kann sein Ar-niedrigalkanoyl
(beispielsweise Phenylacetyl, Phenylpropionyl usw.); Ar-niedrig-alkoxycarbonyl (beispielsweise Benzyloxycarbonyl,
Phenäthyloxycarbonyl usw.);
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Aroyl (beispielsweise Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl,
Indancarbonyl usw.); Aryloxy-niedrig-alkanoyl (beispielsweise
Phenoxyacetyl usw.) und Arensulfonyl (beispielsweise Benzolsulf onyl, Tosyl usw.).
Geeignete Beispiele für Acyl mit einem heterocyclischen Ring, d.h. heterocyclisches Acyl, das sich von einer Säure ableitet,
die einen heterocyclischen Hing enthält, sind heterocyclischniedrig-Alkanoyl (beispielsweise Thienylacetyl, Purylacetyl,
Pyrrolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl usw.);
heterocyclisches Carbonyl (beispielsweise Thenoyl, Furoyl,
Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrrolcarbonyl usw.)
Geeignetes substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl umfaßt
Carbamoyl, N-niedrig-Alkylcarbamoyl (beispielsweise N-Methylcarbamoyl,
N-Xthylcarbamoyl usw.), N-Aryl carbamoyl (beispielsweise
N-Phenylcarbamoyl usw.), N-(substituiertes oder
unsubstituiertes niedrig-Alkanoyl)-carbamoyl (beispielsweise N-Acetylcarbamoyl, N-Trichloracetylcarbamoyl usw.) und ähnliche.
Der oben erwähnte Acylmolekülteil kann (insbesondere der
Alkanmolekülteil, der Arenmolekiilteil und der heterocyclische Molekülteil in der Acylgruppe) gegebenenfalls i bis 3 geeignete
Substituenten enthalten, wie Halogen (beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, SuIfο,
niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, Acyl (beispielsweise
Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl usw.), Aryl (beispielsweise Phenyl, Tolyl usw.)
und ähnlidi e.
Ähnlich können geeignete Acyl aminogruppen eine Aminogruppe
sein, die substituiert ist mit einem Acylmolekülteil, wie oben erwähnt, wie niedrig-Alkanoyl (beispielsweise Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl
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usw.)» niedrig-Alkansulfonyl (beispielsweise 2*esyl, Äthansulfonyl,
Propansulfonyl, Butansulfonyl, Pentansulfonyl, Hexansulf
onyl usw.) oder ähnliche, und der Acylnolekülteil kann substituiert sein mit Carboxy, SuIfο und ähnlichen Gruppen.
Geeignete Acylamino-(niedrig)-alkylgruppen können sein Amino—
niedrig-alkylgruppen, wie sie oben erwähnt wurden, substituiert
mit dem oben erwähnten Acylmolekülteil, wie niedrig-Alkanoylamino-niedrig-alkyl
(beispielsweise Acetamidoaethyl, Acetamidoäthyl,
Acetamidopropyl, Propionamidomethyl, Propionamidoäthyl,
Propionamidopropyl usw.), niedrig-Alkansulf onaaido-niedrigalkyl
(beispielsweise Methansulfonamidomethyl, Äthansulfonamidomethyl,
ithansulfonamidoäthyl, Propansulfonanidoäthyl usw.).
Der Acylmolekülteil kann weiter substituiert sein mit SuIfο,
Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbosyl,
Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,
Pentyloxycarbonyl usw.) oder ähnlichen Gruppen.
Geeignete niedrig-Alkylencarbonyl- und niedrig-Alkylencarbonyi-Molekülteile
von o-(niedrig)-Alkylencarbonyl für X können sein
Methyl encarbonyl, Äthyl encarbonyl, 1 -Met hyläthyl encarb onyl,
Trimethyl encarb onyl, Propylencarbonyl, Tetramethyl encarbonyl, Pentamethylencarbonyl und ähnliche Gruppen, und es soll bemerkt
werden, daß das niedrig-Alkylencarbonyl für X bei der Definition
(ii) immer substituiert ist mit einer Hydroxy-, Amino-, SuIfο-, Hydroxyimino- oder Acylaminogruppe und daß die Acyl—
aminogruppe eine der oben erwähnten Acylamino gruppen sein kann.
Geeignete "Alkenyl encarbonyl "-Gruppen für Z können sein Vinylencarbonyl,
Propenylencarbonyl und ähnliche Gruppen.
Geeignetes "Amino-niedrig-alkyl" für R2, E5 und R ist das
gleiche, wie es oben erwähnt wurde.
Geeignete Schutzgruppen für "geschütztes Amino-niedrig-alkyl"
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für E können das oben erwähnte Acyl sein und eine an sich bekannte Schutzgruppe, wie Aralkyl (beispielsweise Benzyl,
Benzhydryl usw.) oder ähnliche Gruppen.
Das Derivat an der Carboxygruppe der erfindungsgemäßen Verbindung
(I) kann sein verestertes Carboxy, wobei der Ester ein niedriger Alkylester (beispielsweise ein Methylester,
Ithylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester,
t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester*,
I-Cyclopropyläthylester usw.); ein niedriger Alkenylester
(beispielsweise Vinylester, Allylester usw.); ein niedriger Alkinylester (beispielsweise ein Äthinylester, Propinylester
usw.); ein niedrig-Alkoxyalkylester (beispielsweise ein Methoxymethylester,
Äthoxymethylester, Isopropoxyiaethylester, 1-Methoxyäthylester,
1-Äthoxyäthylester usw.); ein niedrig-Alkyl thioalkylester
(beispielsweise ein Methylthiomethylester, ein Äthyl thiomethylester,
ein Äthylthioäthylester, ein Isopropylthiomethylester
usw.); ein mono- oder di- oder tri-Halo-niedrigalkylester
(beispielsweise ein 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester
usw.);
ein niedrig-Alkanoyloxy-niedrig-alkylester (beispielsweise ein
Acetoxymethylester, ein Propionyloxymethylester, ein Butyryloxymethylester,
ein Valeryloxymethylester, ein Pivaloyloxymethylester,
ein Hexanoyloxymethylester, ein 2-Acetoxyäthylester,
ein 2-Propionyloxyäthylester usw.); ein niedrig-Alkansulfonylniedrig-alkylester
(beispielsweise Mesylmethylester, 2-Mesyäthylester usw.); ein Ar-niedrig-alkylester, beispielsweise
ein Phenyl-niedrig-alkylester, der ein oder mehrere geeignete
Substituenten enthalten kann (beispielsweise einen Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4—Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester,
Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)-methylester, 3,4-DimethO3^benzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester
usw.); ein Arylester, der ein oder mehrere geeignete Substituenten enthalten kann, (beispielsweise ein Phenylester, Tolylester,
6-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenyl-
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ester usw.); ein Ester mit einer Silylverbindung, beispielsweise ein Tri-niedrig-alkylsilylester und ähnliche Ester sein
kann.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) sind die üblichen nicht toxischen Salze und können
beispielsweise sein ein organisches Salz, beispielsweise ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natriumsalz,
ein Kaliumsalz usw.) und ein Erdalkalimetallsalζ
(beispielsweise ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz usw.) ein Ammoniumsalz usw.;
ein organisches Salz, beispielsweise ein organisches Aminsalz (beispielsweise ein Trimethylaminsalz, ein Triäthylaminsalz,
ein Pyridinsalz, ein Picolinsalz, ein Dicyclohexylaminsalz,
ein N,N1-Dibenzylathylendiaminsalz, ein N-Methylglucaminsalz,
ein Diäthanolaminsalz, ein Triäthanolaminsalz, ein Tris-(hydroxymethylamino)-methansalz
usw.) usw.;
oder ein organisches Carbonsäure- oder SuIfonsäuresalz (beispielsweise
Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulf
onat, Toluolsulfonat usw.); ein anorganisches Säuresalz (beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat
usw.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (beispielsweise Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure
usw.) und ähnliche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, die gut bekannt sind und auf
dem Gebiet der Cephalosporinchemie vielfach verwendet werden.
Die Hauptverfahren werden im folgenden näher erläutert.
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Verfahren 1
H2N-
COOH
(ΠΙ)
worin R1, R2, R5, R4 und R5 die bei den Definitionen (i), (ii)
und (üi) gegebenen Definitionen besitzen.
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Verfahren 2
(D
CHCONH NH2
■Ν
CH2-R"
COOH
COOH
NH
i
CO
CO
COOH
R3 R4
worin R , R , R*, R und R-3 die bei der Definition (i) gegebenen
Definitionen besitzen.
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272A073
CHCONH—j i"Sv|
NH2 o^^^fm2'K
COOH
X-OH
CHCONH
NH
(
CH2 -
COOH
R2 R3
worin E1, E2, B5, E4, E5 und X die bei den Definitionen (ii)
und (iii) gegebenen Bedeutungen besitzen.
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CONH-, r"l
NH.
CH2-RJ
(IV)
COOH
(vc)
R3 4 R R4
CHCONH , , NH 0*-U
SO0
-R5
COOH
R^ -V
worin E1, R2, E^, E^ und E^ die bei derDefinition (i) gegebwie
Bedeutung besitzen.
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Verfahren
^-CHCONH —ι ί"
NH.
CH2-R*
COOH
-CHO
CONH
NH
k
COOH
(IV)
(VI)
Ί 2 5 4 5 worin R , R , R-% R und R^ die bei der Definition (i) gegebene
Bedeutung besitzen.
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Verfahren 4
R2
CHCONH
f 0 X
i'
R3. R4
NH I
worin R1, R2,
- VT-
CH2-
COOH
R5 - H
CH9-R-
COOH
(VII)
(VIII)
^, R^ und X die je bei den Definitionen (i),
(ii) und (iii) gegebenen Bedeutungen besitzen,
-^ niedrig-Alkanoyloxy bedeutet und
-7 heterocyclisches Thio bedeutet, worin der heterocyclische
Molekülteil wie bei den Definitionen (i), (ii) und (iii) aufgeführt substituiert sein kann.
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2>"3>
Verfahren 5
CHCONH NH
(IX)
COOH
1-niedrig-Alkylpiperazin
Λ
worin R , ß
, , R^ und X die bei der Definition (i) gegebenen
Bedeutungen besitzen, einer der Substituenten R* und R
4-niedrig-Alkylpiperazin-i-sulfonyl bedeutet und der
andere die bei der Definition (i) gegebenen Bedeutungen besitzt, und einer der Substituenten R^ und R HaIosulfonyl
bedeutet und der andere die gleiche Bedeutung besitzt wie R^ und R bei der Definition (i).
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Verfahren
Λ
und 2
Die Verfahren 1 und 2 betreffen die ΪΓ-Acylierung, wobei das
erst ere Verfahren die Acylierung der Aminogruppe in der 7-Stellung des 3-Cephemkerns ist, und das letztere Verfahren die
Acylierung der QC-Aminogruppe darstellt. Dementsprechend können
die Acylierungsreaktionen im wesentlichen auf gleiche Art durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem an sich üblichen Lösungsmittel,
wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat,
Ν,Ν-Dimethylformamid, Fyridin oder in ähnlichen Lösungsmitteln
unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Wenn die Ausgangsverbindungen (III), (Ve), (V, ) und (V„) bei
der Umsetzung in.Salzform vorliegen, wird die Umsetzung bevorzugt in Anwesenheit eines üblichen Kondensationsmittels
durchgeführt.
Die Umsetzung kann ebenfalls in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird bevorzugt durchgeführt, indem man die Carboxygruppe
der Ausgangsverbindungen (III), (Va) und (V^) aktiviert
und die Sulfonylgruppe der Verbindung (V ) in Form ihres
reaktiven Derivats vorliegt, wie das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, eines aktivierten Esters, eines aktivierten Amids
oder ähnlich. Die Umsetzung wird weiterhin durchgeführt, indem man die Aminogruppe der Ausgangsverbindungen (II) und (IV) in
Form ihrer reaktiven Derivate aktiviert, beispielsweise indem man durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer
Silylverbindung, Fhosphortrichlorid oder Phosgen oder einer
ähnlichen Verbindung ein Derivat bildet.
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Verfahren 3
Die Beaktion wird normalerweise bei reduzierenden Bedingungen,
beispielsweise in Anwesenheit eines Reduktionsmittels (beispielsweise
Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid usw.), durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie in einem
Alkohol (beispielsweise Äthanol, Methanol usw.) oder einem wässrigen Alkohol bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.
Bevorzugt wird sie bei neutralen Bedingungen durchgeführt.
Verfahren 4-
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol,
Dimethylsulfoxid oder ähnlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die Umsetzung wird normalerweise bei Zimmertemperatur
oder etwas erhöhter Temperatur, und bevorzugt bei ungefähr neutralen Bedingungen durchgeführt.
Die Umsetzung wird bevorzugt durchgeführt, indem man ein Salz der Verbindung (VII), wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise
das Natriumsalz, das Kaliumsalz usw.), oder ähnliche Salze verwendet. Wenn die Verbindung (VII) in freier Form verwendet
wird, wird die Umsetzung bevorzugt in Anwesenheit einer Base durchgeführt.
Verfahren 5
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Aceton oder einem ähnlichen Lösungsmittel, normalerweise unter
Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Die Umsetzung wird bevorzugt durchgeführt, indem man ein Salz des 1-niedrig-Alkylpiperazins, wie ein anorganisches Salz
(beispielsweise das Hydrochlorid usw.) und ein organisches Salz (beispielsweise das Formiat, Acetat usw.) verwendet.
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Wird ein 1-niedrig-Alkylpiperazin in freier Form verwendet,
so wird die Umsetzung bevorzugt durchgeführt, indem man einen Überschuß an 1-niedrig-Alkylpiperazin verwendet, oder indem
man in Anwesenheit einer Base arbeitet.
Die Verbindungen der Formel (I), die nach dem obigen Verfahren hergestellt wurden, und bei denen R^ eine heterocyclische Thiogruppe
ist, die mit Amino-niedrig-alkyl substituiert ist, können
mit einem Acylierungsmittel in an sich bekannter Weise,
wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) acyliert werden, worin R^ eine heterocyclische Thiogruppe
ist, die mit Acylamino-niedrig-alkyl substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R^ eine heterocyclische
Thiogruppe ist, substituiert mit niedrig-Alkoxycarbonyl-niedrigalkansulfonamido-niedrig-alkyl
können in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden, beispielsweise in Anwesenheit einer
organischen oder anorganischen Säure oder einer organischen oder anorganischen Base, wobei man eine Verbindung der Formel
(I) erhält, worin R^ eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet,
die mit Carboxy-niedrig-alkansulfonamido-niedrig-alkyl substituiert
ist.
Wenn die Verbindung der Formel (I) geschützte Amino- und/oder Carboxygruppen in ihrem Molekül enthält, so kann sie gegebenenfalls in die entsprechende Verbindung mit freien Amino-
und/oder Carboxygruppen in an sich bekannter Weise überführt werden.
Schließlich können die Ausgangsverbindungen (III), die bei dem Verfahren 1 verwendet werden, durch Umsetzung eines 2-Phenylglycinderivats
mit einer entsprechenden Carbonsäure, Sulfonsäure oder einem Aldehyd nach an sich bekannten Verfahren,
wie es im folgenden Schema erläutert wird, hergestellt werden.
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COQH
(X)
CHO
CVi)
(ΠΙ)
worin H1, R2, R^, R4 und X ;Je die bei der Definition (i) ge
gebenen Bedeutungen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen eine
antibakterielle Aktivität und inhibieren das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und
gramnegativer Bakterien, insbesondere Pseudomonus Species.
Pur die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßen
Cephalosporinverbindungen (I) in Form ihrer pharmazeutischen Zubereitungen verwendet, die die Verbindung im Gemisch
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mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, wie organischen oder anorganischen Feststoffen, oder flüssigen Verdünnungsmitteln,
die für die orale, parenterale oder externe Verabreichung geeignet sind, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen
können in fester Form, wie in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien oder in flüssiger Form,
wie als Losungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls können die obigen Zubereitungen Hilfsmittel,
wie Stabilisatoren, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Puffer— mittel und andere normalerweise eingesetzte Zusatzstoffe enthalten.
Obgleich die Dosis der Verbindungen der Formel (I) variieren wird und ebenfalls von dem Älter und dem Zustand des Patienten
abhängt, hat eine durchschnittliche Dosis von etwa 50 mg,
100 mg, 250 mg und 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterieninfektion
verursacht werden, Wirkung gezeigt. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg und etwa 1000 mg oder noch mehr verabreicht
werden.
Zum Nachweis der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden Versuchsergebnisse für die antimikrobielle
Aktivität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt·
Testverfahren
Die in vitro-Aktivität gegenüber Pseudomonus aeruginosa
NCTC-IO^O wird nach dem zweifachen Agar-Platten-Verdünnungsverfahren,
wie im folgenden beschrieben, bestimmt.
Eine öse voll einer Übernacht-Kultur von jedem Teststamm in
Trypticase-Sojabohnenbrühe (10 lebende Zellen pro ml) wird
auf Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Konzentration an Antibiotika enthält, abgestrichen. Die minimale Hemmkonzentration
(MIC) wird als /Ug/ml nach der Inkubation bei 37°C
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während 20 Stunden aufgeführt.
| Anzahl der Beispiele | MIC (yug/ml) |
| 1 | 1,56 |
| 2 | 0,78 |
| 3 | 0,78 |
| 0,78 | |
| 5 | 0,78 |
| 6 | 1,56 |
| 7 | 0,78 |
| 8 | 0,78 |
| 9 | 1,56 |
| 25 | 1,56 |
| 52 | 1,56 |
| 53 | 1,56 |
| 56 | 12,5 |
| 63 | 6,25 |
| 67 | 1,56 |
| 69 | 6,25 |
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
1,844 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetra2ol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
und 3,2 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid werden zu 40 ml Methylenchlorid gegeben. Zu
der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von "1,0 g 2-Hydroxy-5-chlorbenzoylchlorid
in 10 ml Methylenchlorid bei 0 bis 50C. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde
gerührt und dann weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach der Abdestillation des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden Äthylacetat und Wasser zu dem Rückstand
zugegeben. Die Lösung wird mit 10 %iger Chlorwasserst off säure
angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit
einer wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Zu dem wässrigen Extrakt gibt man Äthylacetat. Man säuert mit
10 %iger Chlorwasserstoffsäure an. Die Äthylacetatschicht wird
abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Losung aus Natriumchlorid gewaschen. Sie wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Bückstand wird mit Diäthyläther behandelt. Man erhält 1,7 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlcrbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Fp. 116 bis 1180C (Zers.).
N.M.R. ;
6(CD3)2CO+D20(ppm): 3.7 (2H, s) , 3.98 (3H, s),
4.38 (2H, s), 5.1 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, d, J=SHz), 6.02 (IH, s),
6.93 (IH, d, J=9Hz), 7.28 - 7.75 (6H, m), 8.03 (IH, d, J=3Hz)
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Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 7,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(imethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
300 ml Methylenchlorid und 15 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid werden tropfenweise zu einer Lösung von 4,0 g 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid
in 50 ml trockenem Methylenchlorid unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur
zwei Stunden gerührt. Die entstehende Lösung wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel beschrieben behandelt. Man erhält 5,4 g
7-/D-N-C 2-Hydroxy-3»5-dichlorbenzoyl )-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Die Ätherwaschlösungen werden bei vermindertem Druck konzentriert. Petroläther wird zu dem Rückstand zugegeben. Der Niederschlag
wird abfiltriert. Man erhält 1,6 g der gleichen Titelverbindung. Die Gesamtausbeute beträgt 7,0 g. Das Produkt wird
durch Auflosen in Aceton gereinigt und mit Aktivkohle behandelt. Pp. 180 bis 1850C (Zers.).
N.M.R.
ÖDMSO-d6( j: 3.65 (2H, s), 3.95 (3H, s),
4.30 (2H, s), 5.10 (IH, s, J=4Hz),
5.8 - 6.1 (2H, m), 7.3 - 7.6 (5H, m), 7.75 (IH, d, J=3Hz), 8.22 (IH, d, J= 3Hz)'
1,5 g der so erhaltenen 7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
werden in 30 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird unter Eiskühlen gerührt. Zu der Suspension gibt
man eine Lösung von 723 mg L-Arginin in 10 ml Wasser.und rührt
unter Kühlen mit Eis während 10 Minuten und zusätzlich während 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Die unlösliche Verbindung wird
abfiltriert und das Piltrat wird lyophilisiert. Man erhält
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2,16 g des L-Argininsalzes von 7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido/-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl
)-3-cephem-4—carbonsäure.
I.E.
(cm~1): 1760, 1620 (breit)
Zu einem Gemisch von 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(imethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
150 ml Methylenchlorid und 5 ml Bis-(trimetbylsilyl)-acetamid
gibt man tropfenweise 20 ml einer trockenen Acetonlösung, die 2-Hydroxy-5-nitrobenzoylchlorid enthält und in an sich bekannter
Weise aus 1,5 g 2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure hergestellt
wurde, unter Rühren und Eiskiihlen im Verlauf von 30 Minuten.
Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis eine Stunde gerührt. Es wird dann eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die
entstehende Losung wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Man erhält 2,0 g 7-/D-N-(2-Hydro3cy-5-nitrobenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-nietnyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure.
Das Produkt wird gereinigt, indem man es in Aceton auf lost und der Säulenchromatographie
an Silicagel unterwirft. Fp. 150 bis 155°C (Zers.).
N.M.R.
6DMSO-d6(ppm): 3.65 (2H, s), 3.95 (3H, s),
4.30 (2H, s), 5.05 (IH, d, J=5Hz),
5.65 - 6.00 (2H, m), 7.15 (IH, d, J-9Hz), 7.2 - 7.6 (5H, m),
8.25 (IH1 dd, J= 3Hz, 9Hz), 8.85 (IH, d, J=3Hz)
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B e i s ρ i e 1
1,1 g 2-Hydroxy-5-sulfamoylbenzoesäure und 500 mg Triethylamin
werden zu 40 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Lösung
wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Zu der Losung
gibt man tropfenweise eine Losung von 600 mg Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis. Man
rührt bei der gleichen Temperatur eine Stunde und zusätzlich 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird tropfenweise
zu einem Gemisch von 2,5 g 7-(D-2-Ehenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
100 ml Methylenchlorid und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter
Rühren und Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde gerührt. Die entstehende Lösung
wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 1,2 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-sulfamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1
-me thyl-1 H-1 e t razol- 5-yl thiomethyl )-3-cepheiü-4—carbonsäure.
Das Produkt wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt. Fp. 180 bis 185°C (Zers.).
N.M.R.
δDMSO-d
6 (ppm)
3.65 (2H, s), 3.95 (3H, s),
4.35 (2H, s), 5.10 (IH, d, J=4Hz),
5.70 - 6.05 (2H, πι), 7.25 (IH, d,
J=8Hz), 7.2 - 7.6 (5H, m),
7.95 (IH, dd, J=2Hz, J=*8Hz),
8,50 (IH, d, J=2Hz)
1,26 g 2-Hydroxy-5-acetylbenzoesäure und 70? mg Triäthylamin
werden zu 30 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird 30 Mi-
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nuten bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 840mg Thionylchlorid in Methylenchlorid
unter Rühren und Kühlen mit Eis. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Die Lösung wird
tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(
1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure,
100 ml Methylenchlorid und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
unter Rühren und Kühlen mit Eis gegeben. Man rührt bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden. Die entstehende
Lösung wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,2 g 7-/I)-N-(2-Hydroxy-5-acetylbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt. Fp. 180 bis 185°C (Zers.).
N.M.R.
6DMSO-d6, .: 2.55 (3H, s), 3.64 (2H, s) ,
3.95 (3H, s), 4.25 (2H, s) ,
5.01 (IH, d, J=4Hz), 5.60 - 5.90 (2H, m), 7.01 (IH, d, J=8Hz),
7.2 - 7.5 (5H, m), 7.92 (IH, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.50 (IH, d, J=2Hz)
1,18 g 2-Hydroxy-4-chlor-5-cyanobenzoesäure und 606 mg Triäthylamin
werden zu 30 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Zu der Losung
gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,44 g Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis. Das
Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Es wird
dann weitere 1,5 Stunden bei 400C gerührt und bei vermindertem
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Druck eingedampft. Der Rückstand wird in MethylenChlorid gelost.
Die Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Fhenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
100 ml Methylenchlorid und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Eiskühlen gegeben.
Sie wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Das Losungsmittel wird bei vermindertem Druck abgedampft, ithylacetat
und Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Ithylacetatschicht wird abgetrennt und mit einer 5 %igen wässrigen
Losung aus tfatriumbicarbonat extrahiert. Zu dem wässrigen Extrakt
werden Xthylacetat und 10 %ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben.
Die Ithylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid nacheinander
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther
gewaschen. Man erhält 2,1 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-J!»~chlor-5-cyanobenzoyl)-2-phenylglycinamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.
Das Produkt wird durch Behandlung mit Aktivkohle und Ausfällen mit einem Gemisch aus
Aceton und Diäthyläther gereinigt. Pp. 170 bis 175°C (Zers.).
N.M.K.
6DMS0-dA(- ,^: 3.64 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6 (ppm J
4.25 (2H, s), 5.05 (IH, d, J=5Hz),
5.65 - 5.95 (2H, m), 7.25 (IH, s), 7.2 - 7.6 (5H, m), 8.45 (IH, s)
Zu einem Gemisch aus 3fO g 7-(D-2-HienylglycinaiBido)-3-(>l-methyl-1H-tetraaol--5-ylthiomethyl)-3-cepheni-4-carbonsäure, 150 ml
Methylenchlorid, 6 ml Bis-(trinethylsilyl)-acetamid gibt man
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tropfenweise eine Suspension von 1,35 g 2-Hydroxy-4-chlor-5-carbamoylbenzoylchlorid
in 10 ml trockenem Aceton unter Kühlen mit Eis. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten
gerührt. Sie wird dann eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstehende Losung wird auf ähnliche Weise,
wie in Beispiel 6 beschrieben, behandelt. Man erhält 1,8 g 7-/D-N-(2-Hydro3y-4-chlor-5-carbamoylbenzoyl)-2-phenylBlycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthioeethyl)-3-cephee-il—carbonsäure.
Das Produkt wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, gereinigt. Pp. 175 bis 1800C (Zers.).
N.M.R.
ÖDMSO-d6(ppm): 3.55 (2H, s), 3.85 (3H, s),
4.25 (2H, s), 4.95 (IH, d, J=5Hz),
5.60 - 5.90 (2H, m), 6.95 (IH, s), 7.1 - 7.4 (5H, m), 8.02 (IH, s)
1,0 g 2-Hydroxy-4-chlor-5-sulfamoylbenzoesäure und 404- ng Triäthylamin
werden zu 40 ml Methylenchlorid gegeben und dann wird bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt. Die Losung wird
zu einer Losung von 480 mg Thionylchlorid in 5 ml Methylenchlorid
unter Rohren und Kuhlen mit Eis gegeben. Die Losung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Losung
wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,25 g 7-(D—2—Phenylglycinamido)-3-(i-eethyl-1H-tetrazol-5-ylthiometäyl)-5-cephem-4-carbonsäure,
100 ml Methylenchlorid und 4,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren und Kühlen mit Eis gegeben.
Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Die entstehende lösung wird auf ähnliche Weise, wie
in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 1,30 g 7-/D-N-(2-Hydro3cy-4—chlor-5-sulfamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiome
thyl )-3-cephem-4—carbonsäure
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Das Produkt wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben,
gereinigt. Fp. 179 bis 182°C (Zers.).
N *M. R.
6DMSO-d6( y. 3.65 (2H, s), 3.95 (3H, s),
4.25 (2H, s), 5.05 (IH, d, J=4Hz),
5.65 - 5.95 (2H, m), 7.20 (IH, s), 7.3 - 7.6 (5H, m), 8.55 (IH, s)
Zu einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl
)-3-cephem-4-carbonsäure,
150 ml Hethylenchlorid und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
gibt man tropfenweise eine Losung von 1,5 g 2-Hydroxy-3,5-dinitrobenzoylchlorid
in 20 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis im Verlauf von 20 Minuten. Die Lösung wird bei
der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden Äthylacetat,
Wasser und 0,5 ml 10 %ige Chlorwasserstoffsäure zu dem
Bückstand gegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und
mit einer 5 #igen wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert.
Äthylacetat wird zu dem wässrigen Extrakt gegeben und dann wird der pH-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf 1
bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge an Aceton
gelöst und erneut mit Diäthyläther ausgefällt. Man erhält 2,6 g 7-ZD-N-(2-Hydroxy-3,5-dinitrobenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-/»—carbonsäure.
Das Produkt wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 6
709851/0784
-35-
beschrieben, gereinigt. Fp. 173 bis 1750C (Zers.).
N. M. R.
6(CD3)2CO, : 3.65 (2H, s) , 3.97 (3H, s) ,
4.38 (2H, s), 4.96 (IH, d, J=4Hz),
5.7 - 6.-2 (2H, m), 7.2 - 7.8 (SH,
m), 8.75 (IH, d, J=4Hz), 9.00 (IH, d, J=4Hz)
10
1,84 g 2,5-Dihydroxybenzoesäure und 1,21 g Triäthylamin werden
zu 50 ml Methylenchlorid gegeben. Dann wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,43 g Thionylchlorid in Methylenchlorid unter Rühren
und Kühlen mit Eis. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird tropfenweise zu
einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Fhenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
8 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 120 ml Methyl en Chlorid unter Rühren
und Kühlen mit Eis gegeben. Dann wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Die entstehende Lösung wird auf
ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 1,5 6 7-ZD-N-(2,5-Dihydroxybenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt. Fp. 15O bis 1600C (Zers.).
N.M.R.
6DMS0-d6 Cppin): 3.62 (2H, s) , 3.95 (3H, s) ,
4.28 (2H, s), 5.02 (IH, d, J=5Hz), 5.65 - 5.95 (2H, m), 6.80 (2H, s), ;
7.2 - 7.6 (6H, m)
709851/0784
11
1,38 g 2-Hydroxy-5-methylsulfamoylbenzoesäure und 606 mg Triäthylamin
werden zu 40 ml Methylenchlorid zugegeben und bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Zu der Lösung gibt man
tropfenweise eine Lösung von 720 mg Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis. Die Lösung
wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Lösung
wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Phenylglyeinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure,
100 ml Methylenchlorid und 5 Ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
unter Rühren und Eiskühlen im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Man rührt bei der gleichen Temperatur
1,5 Stunden. Die entstehende Lösung wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 1,5 g
7-/D-N-C 2-Hydroxy-5-methylsulf amoylbenzoyl )-2-phenylglycinamido7-3-(i-niethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird gereinigt, indem man es in Aceton löst und mit Aktivkohle behandelt. Fp. 165 bis 170°C (Zers.).
N.M.R.
6(CD-),CO, ,:
v 3'2 (ppm)
2.50 (3H, d), 3.65 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.35 (2H, s),
5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.70 - 6.05 (2H, m), 7.10 (IH, d, J=8Hz), 7.3 - 7.7
(5H, in), 7.75 (IH, dd, J= 3Hz, 8Hz), 8.35 (IH, d, J=3Hz)
709851/0784
Beispiel 12
2,35 g 2-Hydroxy-5-phenylsulfamoylbenzoesäure und 808 mg Triäthylamin
werden zu 50 ml Methylenchlorid gegeben. Zu der Losung gibt man tropfenweise eine Losung von 960 mg Thionylchlorid
in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis. Die Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,5 g
7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure,
120 ml Methylenchlorid und 7 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren und Kühlen mit
Eis gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Es wird dann eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt. Die entstehende Lösung wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält
2,5 g 7-^T)-N-(2-Hydroxy-5-phenylsulfamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird durch Waschen mit Diäthyläther gereinigt. Fp. 160 bis 17O°C (Zers.).
N.M.R.
δ (CD3)2CO( ^: 3.65 (2H, s) , 3.90 (3H, s) ,
4.32 (2H, s), 5.05 (IH, d, J=4Hz), 5.70 - 5.95 (2H, η) , 6.90 (IH, d,
J«9Hz), 7.0 - 7.55 (1OH, m), 7.72 (IH, dd, J=IOHr, 3Hz)
8.25 (IH, d, J=3Hz)
Beispiel 13
1,9 g 2-Hydroxy-5-(N,N-diäthylsulfamoyl)-benzoesäure und 707 mg
Triäthylamin werden zu 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu der
Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 840 mg Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis.
7098 51/0784
Man rührt bei der gleichen Temperatur weitere 40 Minuten. Die Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(iHnethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-A—carbonsäure,
120 ml Methylenchlorid und 7 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
unter Rühren und Kühlen mit Eis gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde
gerührt. Die entstehende Losung wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,0 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-(ir,N-diäthylsulfamoyl)-benzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-niethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt. Fp. 14-0 bis 1500C (Zers.).
N.M.R.
ODMSO-d6(ppm): 1.02 (6H, t, J=6Hz), 3.12 (4H, q,
J=6Hz), 3.65 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.30 (2H, s), 5.05 (IH, d, J=4Hz),
5.62 - 6.00 (2H, m), 7.15 (IH, d, J=9Hz), 7.2 - 7.6 (5H, m),
7.80 (IH, dd, J=9Hz, 2Hz), 8.35 (IH, d, J=2Hz)
Beispiel 14
Eine Lösung von 900 mg 2-Hydroxy-4--aminobenzoylchlorid in
30 ml Methyl en chlorid wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,6 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3,^-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure,
120 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren und Kühlen
mit Eis im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Sie wird eine
weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abdestil-
709851/0784
SX
lieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden Äthylacetat
und Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wird mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die unlösliche
Substanz wird abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung aus
Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,1 g 7-/I)-N-(2-Hydroxy-4-aminobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3»z'—thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem~4—carbonsäure.
Das Produkt wird gereinigt, indem man es in Methanol löst, mit Aktivkohle behandelt
und dann mit Diäthyläther wäscht. Fp. 170 bis 18O°C (Zers.).
N.M.R.
δDMSO-(
δDMSO-(
2#64
4.15,4.55(2H, ABq, J=14Hz) ,
4.95 (IH, d, J=5Hz), 5.65 - 5.85 (2H, m), 5.9 - 6.1 (2H, m),
7.2 - 7.8 (6H, m)
Beispiel 15
Eine Lösung von 1,17 g Salicyloylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,6 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(
5-methyl-1,3 »4·- thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure,
150 ml Methylenchlorid und
5,05 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren bei O0C gegeben.
Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus
7098 51/0784
Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und man erhält 2,4 g 7-(D-N-Salicyloyl-2-phenylglycinamido)-3-(5-methyl-1»3,^-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird filtriert. Das FiItrat wird der Säulenchromatographie
an Silicagel unterworfen. Es wird mit Äthylacetat eluiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei
vermindertem Druck wird der Rückstand nacheinander mit Diäthyläther und Petroläther gewaschen. Man erhält das reine Produkt.
Fp. 180 bis 184°C (Zers.).
N.M.R.
6DMS0-d6 (ppm): 2.65 (3H, s), 3.62 (2H, s)
4.20, 4.60 (2H, ABq, J=14Hz),
5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.7 - 6.0
j (2H, m), 6.8 - 8.2 (9H, m)
Beispiel 16
1,17 g 2-Hydroxy-5-acetamidobenzoesäure und 601 mg Triäthylamin
werden zu 40 ml Methylenchlorid gegeben. Man rührt 30 Minuten
bei Zimmertemperatur. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung aus 714 mg Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid
unter Eiskühlen. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 25 Minuten gerührt. Sie wird dann weitere 15 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,6 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
120 ml Methylenchlorid und 4,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren und Kühlen mit Eis im Verlauf von 20 Minuten
gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Die entstehende Lösung wird auf ähnliche Weise,
wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 1,3 g
709851/0784
- 3» - 2724U73
7-/D-N-( 2-Hydro xy-5-acetamidobenzoyl )-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in einer geringen Menge an Aceton gelöst und durch Zugabe von Diäthyläther wieder ausgefällt. Man
erhält das reine Produkt. Fp. 180 bis 1870C (Zers.).
N.M.R.
6DMSO-d6(. * : 2.00 (3H, s), 2.72 (3H, s),
3.65 (2H, s), 4.20, 4.60 (2H, ABq,
J=14Hz), 5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.65 - 6.00 (2H, m), 6.95 (IH, d,
J=9Hz), 7.3 - 7.6 (5H, m), 7.75 (IH, dd, J=3Hz, 9Hz),
8.08 (IH, d, J=3Hz)
1,3 g 2-Hydroxy-5-sulfamoylbenzoesäure und 601 mg Triäthylamin
werden zu 40 ml Methylenchlorid gegeben und J>0 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 714 mg Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid
unter Eiskiihlen. Man rührt bei der gleichen Temperatur
eine Stunde. Die Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch von 2,6 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3i4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
120 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren und Kühlen
mit Eis gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Die entstehende Lösung wird auf ähnliche
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 1,6 g 7-/ΐ-Ν-(2-Hydroxy-5-sulfamoylbenzoyl )-2-phenylglycinamidq7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioinethyl
)-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt wird auf ähnliche V/eise, wie
in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt. Fp. 185 bis 192 C (Zer£..).
70985 1 /O7B4
N.M.R.
6(CD-),CO
(ppm)
2.72 (3H, s), 3.72 (2H, s),
4.22, 4.62 (2H, ABq, J=14Hz) ,
5.05 (-1H, d, J=4Hz), 5.80 - 6.15 (2H, m), 7.05 (IH, d, J=8Hz),
7.2 - 7.7 (SH, m), 7.90 (IH, dd,j J=2Hz, 8Hz), 8.42 (IH, d, J=2Hz)
18
1,4- g einer Losung aus 2-Hydroxy-5-chlorbenzoylchlorid in 10 ml
trockenem Aceton werden tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,6 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3i4--thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure,
200 ml Methylenchlorid und 5,05 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren bei O0C während
10 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Die entstehende Lösung wird auf
ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,1 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3»^-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in Aceton gelöst, mit Aktivkohle behandelt und nacheinander mit Diäthyläther und Petroläther
gewaschen. Man erhält das reine Produkt. Pp. 175 bis
179°C (Zers.).
N. M. R. \
6(CD3)2CO(ppm): 2.65 (3H, s) , 3.53, 3.83 (2H, ABq, j
J=16Hz), 4.22, 4.62 (2H, ABq, J=14Hz),
709851/0784
5.10 (IH, d, J=4Hz>, 5.75 - 6.05 (2H, m), 6.95 (IH, d, J=IOHz),
7.2 - 7.7 (6H, m), 8.12 (IH, d, J=3Hz)
Beispiel 19
Eine Losung aus 1,35 g 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid in
10 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,0 g ?-(D-2-Fhenylglycinamido)-cephalosporansäure, 50 ml
Methylenchlorid und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wird anschließend
20 Minuten unter Kühlen mit Eis gerührt. Sie wird dann 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren der
entstehenden Lösung bei vermindertem Druck werden Äthylacetat und 3n Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand gegeben. Die
Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
mit einer 5 %igen wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert.
Zu dem wässrigen Extrakt gibt man Äthylacetat. Der Pg-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die
Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
mit Aktivkohle behandelt. Dann wird eingedampft. Der Bückstand wird mit 30 ml Benzol behandelt. Man erhält 2,0 g eines schwach
gelben Pulvers aus 7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
Fp. >120°C (Zers.).
N.M.R.
δDMSO-(I6-D2O( .: 2.95 (3H, s) , 3.27 - 3.65 (2H, m) ,
4.53, 4.9 (2H, A3, J=13Hz),
4.95 (IH, d, J=SHz), 5.65 (IH,d,
709851/0784
S?
J=5Hz), 5.7 ClH, s), 7.1 - 7.7
(5H, m), 7.67 (IH, d, J=2Hz),
8.12 (IH, d, J=ZHz)
Beispiel 20
Eine Losung aus 2,57 g 2-Hydro:xy-5-chlorbenzoylchlorid in 10 ml
Methylenchlorid wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,7 β 7-Z^>-2-(4-Hydroxyphenyl )-glycinamido7-3- (1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
4,6 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 50 ml Methylenchlorid unter Kühlen mit Eis
gegeben. Man rührt bei der gleichen Temperatur drei weitere Stunden. Die entstehende Losung wird auf gleiche Weise wie in
Beispiel 1 behandelt. Man erhält 2,5 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl
)-2-(4-hydroxyphenyl )-glycinamido7-3-( 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.
Das Produkt wird in Äthylacetat gelost und mit Aktivkohle behandelt. Man erhält das reine Produkt.
6(CDj)2CO-D2O, } : 3.73 (2H, s), 3.98 (3H, s),
4.4 (2H, s), 5.1 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, d, J=5Hz), 5.9 (IH, s),
6.7 - 7.5 (6H, m), 8.0 (IH, d,J= 3Hz)
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 2,47 g 7-^D-2-(3-Mesylaminophenyl)-glycinamidg7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
150 ml Methylenchlorid und 5,05 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
wird bei 0 bis 30C 30 Minuten gerührt. Die Lösung
wird tropfenweise zu einer Losung aus 1,05 g Salicyloylchlorid in 10 ml Aceton unter Rühren bei O0C zugegeben. Die Lösung wird
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272AÜ73
bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden
zu dem Rückstand 60 ml Äthyl ac etat und 20 ml Wasser zugegeben. Die unlösliche Substanz wird abfiltriert und die Äthylacetatschicht
wird von dem Piltrat abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit der
oben erhaltenen Äthylacetatschicht vereinigt, mit einer gesättigten
wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und dann mit einer 5 %igen wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert.
Zu dem wässrigen Extrakt gibt man Äthylacetat und stellt den pH-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 1
bis 2 ein. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man
erhält 2,0 g 7-/D-N-Salicyloyl-2-(3-mesylaminophenyl)-glycinamidci7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in Aceton gelöst und durch Zugabe von Diäthyläther erneut ausgefällt. Der auftretende Niederschlag
wird in Äthylacetat gelöst und durch Säulen Chromatographie an Silicagel gereinigt. Fp. 166 bis 169°C (Zers.).
N.M.R.
: 3.1 (3H, s) t 3.60, 3.80 (2H,
AB , J=16Hz), 4.07 (3H, s), 4.38 (2H, s), 5.12 (IH, d, J=5Hz) ,
5.86 (IH, d, J=5Hz)·, 5.95 (IH, s) ,
6.9 - 8.2 (8H, m)
Beispiel 22
Zu einem Gemisch aus 507 mg 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(imethyl-1H-tetrazol)-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
709851/0784
-PA-
30 ml Methylenchlorid und 1 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
gibt man eine Lösung aus 239 mg 2-Hydroxy-5-chlorsulfonylbenzoylchlorid
in 5 ml trockenem Aceton unter Rühren und Eiskühlen. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde
gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden Äthylacetat, Wasser und 10 %ige Chlorwasserstoffsäure
(3 Tropfen) zu dem Rückstand zugegeben. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Diäthyläther wird zu dem Rückstand zugegeben, der unter Rühren pulverisiert
wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 380 mg 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlorsulf
onylbenzoyl )-2-phenylglycinamido/-3-(1-nethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl
)-3-cephem-4~carbonsäure.
N.M.R.
6(CD3)2CO-D2O(ppm): 3.7 (2H, breit s), 4.0 (3H, s),
4.35 (2H, s), 5.05 (IH, d, J=5.S Hz), 5.85 (IH, d, J=5.5Hz),
5.93 (IH, s), 7.25 - 8.7 (8H, m)
Die so erhaltenen 1,8 g 7-ZB-N-(2-Hydroxy-5-chlorsulfonylbenzoyl
)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
und 840 mg Natriumbicarbonat werden in 50 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung gibt man Äthylacetat
und stellt den p^-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure
ein. Die wässrige Schicht wird abgetrennt. 20 ml Butanol werden zu der wässrigen Lösung zugegeben. Der p„-Wert wird mit
10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Die Butanolschicht
wird abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen. Eine Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat
in Butanol wird der Lösung zugegeben. Der Nie-
709851/0784
derschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,25 g des Dinatriumsalzes von 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-sulfobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird durch Waschen mit Butanol und Aceton gereinigt. Pp. 230 bis 24O°C
(Zers.).
N.M.R. I
δCD3OD-D2O-DCA(ppm): 3.65 (2H, s), 4.05 (3H, s),
4.30 (2H, s), 5.05 (IH, d, J«5Hz), 5.75 (IH, d, J=5Hz),
5.80 (IH, s), 7.15 (IH, d, J=9Hz), 7.3 - 7.6 (5H, m),
7.85 (IH, dd, J=3Hz, 9Hz), 8.35 (IH, d, J=3Hz)
Zu einem Gemisch aus 5 »67 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-cephalosporansäure,
300 ml Methylenchlorid und 10 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid gibt man tropfenweise eine Lösung von 3»3 g
2-Hydroxy-5-chlorbenzoylchlorid in 50 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis im Verlauf von 30 Minuten. Die Lösung
wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und zu
dem Rückstand gibt man Äthylacetat, Wasser und 0,5 ml 10 %ige
Chlorwasserstoffsäure. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt
und eine 5 %ige wässrige Lösung aus Natriumbicarbonat wird zu
der Äthylacetatlösung zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert
und das Äthylacetat und das Wasser werden zu der festen Substanz zugegeben. Der Pjj-Wert der Lösung wird mit 10 %-iger
Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Die Äthylacetat-
709851/0784
schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Benzol gewaschen. Man erhält
4,0 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
Die wässrige Schicht wird von dem Filtrat abgetrennt, das feste Material wird abfiltriert und dann wird
der pg-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt.
Anschließend wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit
Diäthyläther und Benzol gewaschen. Man erhält 1,0 g der gleichen gewünschten Verbindung. Gesamtausbeute 5,0 g.
N.M. R.
6(CD3)2CO'D2O(ppm): 2.02 (3H, s) , 3.35, 3.7 (2H,
AB , J=18Hz), 4.77, 5.15 (2H, AB , J=ISHz), 5.1 (IH, d,
J=SHz), 5.9 ClH, d, J=5Hz),
6.0 (IH, s), 6.95 - 8.1 (8H, m)!
Eine Lösung von 1,66 g 2-Chloracetoxy-4-chlorbenzoylchlorid in
20 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
100 ml Methylenchlorid und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren und Eiskühlen
gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden und dann bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden A" thylacetat, Wasser und 10 %ige Chlorwasserstoff säure
(3 Tropfen) zu dem Rückstand zugegeben. Die Äthvlacetatschicht
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wird abgetrennt, mit einer 5 %igen wässrigen Lösung aus Natrium·
bicarbonat extrahiert und dann eine Stunde stehen gelassen. Äthylacetat wird zu der Lösung zugegeben. Der ρττ-Wert mit
10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,4 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-4-chlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird gereinigt indem man es in Aceton löst und mit Aktivkohle behandelt.
Pp. 160 bis 1650C (Zers.).
Pp. 160 bis 1650C (Zers.).
N.M.R.
6CD3OD-D2O, y. 3.62 (2H, s), 3.95 (3H, s),
4.25 (2H, s), 4.98 (IH, d, J=4Hz), 5.75 (IH, d, J=4Hz), 5.78 (IH, s),
6.8 - 7.0 (2H, b), 7.3 - 7.6 (5H, m); 7.85 (IH, d, J=8Hz)
Beispiel 25
3,0 g 7-(D-2-Fhenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
und 4,8 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
werden zu 400 ml trockenem Methyl en Chlorid gegeben.
Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,80 g 2,4-Bis-(chloracetoxy)-benzoylchlorid in 6 ml Methylenchlorid
unter Rühren und Kühlen mit Eis. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel
wird bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in 300 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 5 %iger Chlor-
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wasserstoffsäure und Wasser nacheinander gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Dxisopropyläther pulverisiert. Man erhält 4,0 g Pulver aus 7-Z"D-N-£2,4-Bis-(chloracetoxy)-benzoyl}
-2-phenylglycinamidq7-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Pulver wird in einer Lösung aus 5»5 g Natriumbicarbonat und 200 ml Wasser gelost und
bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. 300 ml Äthylacetat werden zu der wässrigen Losung zugegeben. Der p„-Wert wird mit
10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Dxisopropyläther pulverisiert, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,28 g 7-/D-N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Pp. 159 bis 1650C (Zers.).
N.M.R. j
6(CD3)2CO-D2O(ppm): 3.67 (2H, s), 4.01 (3H, s),
4.32 (2H, s), 5.05 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, d, J=5Hz) ,
5.92 (IH, s), 6.35 - 6.65 (2H, m), 7.25 - 7.90 (6H, m)
2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid werden zu 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu
der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 2,0 g 2-Chloracetoxy-4—mesylaminobenzoylchlorid
in 5 ml trockenem Aceton und 15 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis. Das Ge-
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misch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Die
entstehende Lösung wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 24-beschrieben,
behandelt. Man erhält 2,0 g 7-ZD-N-(2-Hydroxy-4-mesylaminobenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird durch Behandlung mit Aktivkohle in Aceton gereinigt. Pp. 175 bis
1800C (Zers.).
N.M.R.
6DMSO-d6C .: 3.10 (3H, s), 3.65 (2H, s) ,'
3.98 (3H, s), 4.30 (2H, s),
5.08 (IH, d, J=4Hz), 5.70 - 6.00 (2H, m), 6.8 - 7.0 (2H, πι) ,
7.3 - 7.5 (5H, in), 8.02 (IH, d, j J=8Hz)
Beispiel 27
2,25 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 4,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
werden zu 100 ml Methylenchlorid gegeben. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung aus 1,2 g 2-Chloracetoxy-4-acetamidobenzoylchlorid
in 5 ml trockenem Aceton unter Rühren und Kühlen mit Eis. Das Gemisch wird bei der gleichen
Temperatur 2 Stunden gerührt. Die entstehende Lösung wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 24 beschrieben, behandelt.
Man erhält 1,5 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-4~acetamidobenzoyl)-2-phenylglycinamido/-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.
Das Produkt wird durch Behandlung mit Aktivkohle in Aceton gereinigt. Fp. 175 bis 1800C (Zers.).
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N.M. R.
SCD,OD-DC«.
(ppm): 2.25 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, s),
5.00 (IH, d, J=4Hz), 5.75 (IH, d, J=4Hz), 5.80 (IH, s), 7.0 - 7.9
(8H, m)
Beispiel 28
2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
und 6 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
werden zu 120 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung aus 2,3 g 2,6-Bis-(chloracetoxy)-benzoylchlorid
in 10 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis. Das Gemisch wird bei der gleichen
Temperatur eine Stunde gerührt. Es wird dann weitere 4· Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstehende Lösung
wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 24- beschrieben, behandelt.
Man erhält 1,7 g 7-ZD-N-(2,6-Dihydroxybenzoyl)-2-phenylglycinamido/-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-A-carbonsäure.
Dieses Produkt wird in einer 5 #igen wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gelöst. Der pH-Wert wird
mit 2 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 5 eingestellt. Man extrahiert
dann mit Xthylacetat. Der Extrakt wird mit 1 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten wässrigen
Lösung aus Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther pulverisiert. Man erhält das reine Produkt.
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- yr-
Fp. 175 bis 180°C (Zers.).
N.M.R.
6CD3OD( y. 3.65 (2H, s) , 3.95 (3H, s) , 4.30 (2H, s) ,
4.98 (IH, d, J=5Hz), 5.75 (IH, d,
J=5Hz), 5.75 (IH, s), 6.4 (2H, d, J=9Hz), 7.1 - 7.7 (6H, in)
Beispiel 29
2,25 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 4,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
werden zu 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung aus 1,0 g 2-Acetoxy-5-acetamidobenzoylchlorid
in 5 ml Aceton unter Rühren und Eiskühlen. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine
Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgedampft. Äthylacetat und Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben
und dann wird mit Chlorwasserstoff säure angesäuert. Die Äthyl ac e tat schicht wird abgetrennt und mit einer 5 %igen
wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat extrahiert. Zu dem Extrakt gibt man Äthylacetat und stellt den p^-Wert mit 10 %iger
Chlorwasserstoff säure auf 3 ein. Die Äthylacetatschicht wird
dann abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Losung aus Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,6 g
7-/D-N-(2-Acetoxy-4-acetamidobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephea-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in Aceton gelöst, mit Aktivkohle behandelt, auf ein Volumen von 5 ml bei vermindertem Druck konzentriert.
Ein kleiner Teil Diäthyläther wird zu dem Konzentrat zugegeben. Das auftretende öl wird durch Abdekantieren entfernt. Die Lö-
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-JK? -
sung wird auf ein Volumen von 3 ml bei vermindertem Druck konzentriert.
Zu dem Konzentrat gibt man Diäthyläther. Der Niederschalg wird abfiltriert. Man erhält das reine Produkt. Fp. 167
bis 172°C (Zers.).
N.M.R.
6DMSO-d6 £ j : 2.08 (3H, s), 2.21 C3H, s) ,
3.62 (2H, s), 3.98 (3H, s),
4.28 (2H, s), S.05 (IH, d, J=5Hz)
5.65 - 5.90 (2H, m) , 7.3 - 7.9
(8H, m)
Beispiel 50
Eine Lösung aus 250 mg 2-Nitro-5-chlorbenzoesäure in 3 ml
Thionylchlorid wird am Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt und zu
2 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 510 mg 7-(D-2-Fhenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure,
800 mg Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 20 ml Methylenchlorid unter Rühren bei 0 bis 50C im Verlauf von 5 Minuten zugegeben.
Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert
und 25 ml einer 5 %igen wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat
werden zu dem Rückstand zugegeben. 70 ml Äthylacetat werden
zu der Lösung gegeben. Der Pg-Wert wird mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure
auf 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert
und der Extrakt wird mit der oben erhaltenen Äthylacetatschicht vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,69 g 7-^-N-(2-Nitro-5-chlorbenzoyl)-2-
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6* 272A073
phenylglycinamido7-3-(i-Biethyl-1H-tetrazol-5-yltliiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure.
Das Produkt wird durch Waschen mit Diäthyläther gereinigt.
N.M.R.
)2CO-D2O(ppni) . z67 (2H, s), 4.00 (3H, s),
4.37 (2H, s), 5.0.3 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, d, J=5Hz),
5.92 (IH, s), 7.2 - 8.3
(8H, m)
1»37 g 2-(Acetylthio)-benzoesäure und 700 mg Triäthylamin werden
zu 40 ml Methylenchlorid zugegeben und bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine
Lösung aus 833 mg Thionylchlorid in 10 ml Methyl en chi ο rid unter
Rühren und Kühlen mit Eis. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird tropfenweise zu
einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
6 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 120 ml Methylenchlorid unter Rühren
und Kühlen mit Eis gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Die entstehende Lösung
wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 29 beschrieben, behandelt. Man erhält 1,9 g 7-/D-N-(2-Acetylthiobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird durch Behandlung mit Aktivkohle in Aceton gereinigt. Pp. 145 bis 1550C (Zers.).
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N.M. R.
2.25 (3Η, s), 3.62 (2Η, s), 3.95 (3H, s), 4.35 (2H, s),
4.95 (IH, d, J=4Hz), 5.68 (IH, d,
J=4Hz), 5.85 (IH, s), 7.2 - 7.7 (9H, m)
Beispiel 32
Eine Losung aus 1,2 g 2-Methoxybenzoylchlorid in 20 ml Methylenchlorid
wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,5 g 7-(D-2-Hienylglycinamido)-3-(1-methyl~1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-J-cephem-'l—carbonsäure,
6 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 120 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis im Verlauf
von 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Die entstehende Losung wird
auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 29 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,0 g 7-^D-N-(2-Methoxybenzoyl)-2-phenylglycinaaido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-il--carbonsäure.
Das Produkt wird durch Behandlung mit Aktivkohle gereinigt. Fp. 14-0 bis 15O°C (Zers.).
N .M. R. 6DMSO-d
6(ppm)*
3.58 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.2 (2H, s),
4.95 (IH, d, J=SHz), 5.60 - 5.90
(2H, m), 6.8 - 7.9 (9H, m)
709851 /0784
*5
Beispiel 33
Eine Lösung aus 175 ag 2-Chlorbenzoesäure in 2 ml Thionylchlorid wird am Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt. Nach dem Abdestillieren
des Thionylchlorids bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 2 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung- wird
tropfenweise zu einem Gemisch aus 510 mg 7-(D-2-P!henylgl3icittamido
)-3- (1 -methyl-IH-tetrazol-5-yl thiome thyl) -3-c ephem-4~
carbonsäure, 800 mg Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 20 ml
Methylenchlorid bei 0 bis 5°C im Verlauf von 10 Minuten gegeben.
Man rührt bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde
und zusätzlich 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach dem Abdestillieren
des Methylenchlorids bei vermindertem Druck wird der Rückstand in einer 5 %igen wässrigen Lösung aus 20 ml Natriumbicarbonat
gelöst und mit Äthylacetat gewaschen. 50 ml Äthylacetat werden zu der wässrigen Lösung zugegeben. Der pg—
Wert wird mit 10 %iger Chlorwassers to ff säure auf 2 eingestellt
und dann wird das Äthylacetat abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit
der oben erhaltenen Äthyl ac e tat schicht vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert.
Man erhält 450 mg 7-/D-N-(2-Chlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido/-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
N.M.R.
δ(CD3)2COO20( y. 3.67 (2H, s) , 4.0S (3H, s) ,
4.40 (2H, s), S.08 (IH, d,
J=5Hz), 5.90 (IH, d, J=SHz), 6.02 (IH, s), 7.20 - 7.80
(9H, m)
7098 B1/078
Eine Lösung von 1,00 g 2-(Methylthio)-benzoesäure in 10 ml Thionylchlorid wird am Rückfluß eine Stunde erhitzt. Das Thionylchlorid
wird bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelost, tropfenweise zu einem
Gemisch aus 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
4,8 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
und 60 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5°C gegeben. Anschließend wird bei der gleichen Temperatur 5 Stunden
gerührt. Die entstehende Losung wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 29 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,4- g 7-/T)-N-(2-Methylthiobenzoyl)-2-phenylglycinamidg7-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3~cephem-4—carbonsäure.
Das Produkt wird in Aceton gelost und mit Diäthyläther ausgefällt. Man erhält
die reine Verbindung.
N.M. R.
6(CD3)2CO-D2O(ppm): 2.37 (3H, s), 3.67 (2H, s),
3.97 (3H, s), 4.33 (2H, s),
5.03 (IH, d, J=5Hz),
5.77 (1H,T, J=5HzD7sT93 (IH, s) ,
7.22 - 7.73 (9H, m)
810 g Phthalsäureanhydrid werden zu einem Gemisch aus 2,77 β 7-/b-2-( 3-Mesylaminophenyl )-glycinamidq7-3-( 1 -methyl-1H-tetrasol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
1,26 g Natriumbicarbonat, 150 ml Wasser und 150 ml Aceton unter Kühlen mit Eis gegeben. Man rührt bei der gleichen Temperatur eine weitere
Stunde. Das Aceton wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit ithylacetat gewaschen. Zu der Losung
wird Äthylacetat zugegeben. Mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure
709851/0784
wird der pH~Wert auf 1 bis 2 eingestellt. Die Ithylacetatschichi
wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
dann bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 konzentriert. Zu dem Konzentrat gibt man Diäthyläther und rührt. Der Niederschlag
wird abfiltriert. Man erhält 2,4 g 7-/D-N-(2-Carboxybenzoyl)-2-(3-mesylaminophenyl)-glycinamido7-3-('i_methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure.
Pp. 155 bis 1580C (Zers.).
N.M.R.
6(CD3)2CO(ppn0: 2.94 (3H, s) , 3.68 (2H, s),
3.96 (3H, s), 4.38 (2H, s), 5.04 (IH, d, J=5Hz), 5.78 (IH,
d, J=5Hz), 5.95 (IH, s),
7.2 - 8.0 (8H, m)
2,37 g 2-Acetoxy-5-acetamidobenzoesäure und 1,05 g Triäthylamin
werden zu 40 ml Methylenchlorid gegeben. Dann wird bei
Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1,19 g
Thionylchlorid in 20 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu der Lösung bei 00C zugegeben. Man rührt bei Zimmertemperatur
1,5 Stunden. Die Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 5,2 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure,
10 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
und 300 ml Methylenchlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch
wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem
Druck wird der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Zu dem Extrakt gibt man Diäthyläther. Der Niederschlag wird abfiltriert
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und man erhalt 3,5 g 7-ZS-N-(2-Acetoxy-5-acetamidobenzoyl)-2-phenylglycinämidq7-3-(5--inethyl-1,3»4-thiädiazol-2-ylthiomethTl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Aus der Mutterlauge werden 0,8 g dee gleichen Produkts gewonnen. Die Gesamtausbeute beträgt
4,3 g. Dieses Produkt wird in Aceton gelost, durch Zugabe von
Diethylether ausgefällt, abfiltriert, in Methanol gelost und
dann mit Aktivkohle behandelt. Man erhält das reine Produkt.
Fp* 1?0 bis 1750G (Zers.).
N.M.R.
2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s) , 2.65 (3H, s), 3.6 (2H, s),
4.15, 4.55 (2H, AB , J«14Hz), 4.98 (IH, d, J=5Hz), 5.75 (IH, d,
J=5Hz), 5.80 (IH, s), 7.0 - 8.0 (8H, m)
B e i β ρ i e 1 37
1,1 g 2-Mesylaminobenzoylchlorid werden zu einem Gemisch aus
2,47 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3»^thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
3,8 g Bis-(trimethyl~ silyl)-acetamid und 45 ml Methylenchlorid bei 0 bis 50C gegeben.
Man rührt bei der gleichen Temperatur 2 Stunden und anschließend weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in einer wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat
gelöst. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen. Zu der Lösung wird Äthylacetat zugegeben. Der Pg-Wert der Lösung wird
mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 3 bis 4 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck
709851/0784
eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen·
Man erhält 2,65 g 7-/D-N-(2-Mesylaminobenzoyl)-2'-phenylglycinamido7-3-(
5-methyl-1,3 ,^-thiadiäzol-^-ylthiömethyl )-5-cephem-4—carbonsäure.
N.M.R.
6(CD3)2CO-D2O. m) : 2.7 (3H, s), 3.0 (3H, s),
3.67 (2H, s), 4.62·, 4.22
(2H, AB , J=14H:), 5.07 (18,
q !
d, J=SHz), 5.83 (IH, d, J*SRz),
5.93 (IH, s), 7.0 - 8.0 (9tt, »)
2,5^g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und A-,O g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
werden zu 100 ml Methylenchlorid unter Kühlen ait Eis gegeben und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt.
Zu der Losung gibt man 1,38 g 2-Hydroxy-3,5-clichlorbenzolsulfonylchlorid
und rührt bei Zimmertemperatur über Nacht. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids bei vermindertem
Druck wird der Rückstand mit einer 5 %igen wässrigen Lösung
aus Natriumbicarbonat extrahiert. Der Pjr-Wert des wässrigen
Extrakts wird mit Chlorwasserstoff säure auf 4 bis 5 eingestellt.
Dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird von dem Extrakt bei vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert. Man erhält 1,^g
7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzol sulfonyl)- 2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Äthermutterlauge bei vermindertem Druck wird der Rückstand
mit Diisopropyläther pulverisiert. Man erhält 0,62 g des glei-
709851/0784
chen Produkts. Die Gesamtausbeute beträgt 2,02 g. Das Produkt
wird in Aceton gelost und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel
wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert. Man erhält das
reine Produkt. Fp. 134 bis 1360C (Zers.).
f· · M · R »
6(CD3)2CO-D2O( >
: 3.7 (2H, breit s) , 4.03 (3H, s) ,;
4.4 (2H, breit s), 5.02 (IH, d, J=5Hz), 5.4 (IH, s), 5.7 (IH,
d, J=5Hz), 7.1 - 7.9 (7H, m)
Beispiel 39
2,3 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 4,2 g 2-Chlorbenzaldehyd
werden zu 100 ml Methanol gegeben. Zu der Lösung gibt man 5 ml einer 1n wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid, 10 ml
Wasser und 1,3 g Natriumborhydrid. Dann wird der pH-Wert der
Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Das Methanol
wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Eine wässrige Lösung aus Natriumbicarbonat und Diäthyläther werden zu dem
Rückstand zugegeben. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Chlorwasserstoffsäure wird der pH-Wert auf 4 eingestellt und
dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen
und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und Äthylacetat wird zu der Lösung zugegeben.
Der Niederschlag wird abfiltriert und man erhält 0,74 Ε 7-ZD-N-(2-Chlorbenzyl)-2-phenylglycinamido7-3-('J-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Pp. 120 bis
709851/0784
125°C (Zers.). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Mutterlauge bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit
Äthylacetat gewaschen. Man erhält 0,35 g des gleichen Produktes. Die unlösliche Substanz wird nach der Extraktion mit Äthyl acetat
abfiltriert, zu dem Gemisch wird Butanol und Wasser gegeben und dann wird der pH~Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf
2 eingestellt. Die Butanolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 0,51 g des gleichen Produktes. Gesamtausbeute 1,6 g.
N.M.R.
)2CO-D2O-DCA(ppm): 3.6 (2H, m), 3.97 (3H, s),
4.25 (2H, in), 4.45 (2H, s), 5.0 (IH, d, J=SHz), 5.4 (IH,
s), 5.87 (IH', d, J=5Hz), 7.3 - 7.8 (9H, m)
Beispiel 4-0
2,54 g des Pormiats von 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 5»25 g 2-Formylbenzoesäure
werden zu einem Gemisch von 100 ml Methanol und 20 ml 1n wässriger Lösung von Natriumhydroxid zugegeben.
0,836 g Natriumborhydrid werden allmählich zu der Lösung zugegeben. Das Methanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert.
Zu dem Rückstand werden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Der Pjj-Wert wird mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird mit Wasser gewaschen und
auf ein Volumen von 10 ml bei vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand gibt man Diäthyläther. Der Niederschlag wird
709851/0784
abfiltriert. Man erhält 2,1 g 7-/D-N-(2-Carboxybenzyl)-2-phenylglycinamidQ7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
β(CP3)2CO-D2O(ppa): 3.65 (2H, m), 4.02 (3H, 5),
4.35 (2H, m), 4.5 (2H, breit s),
5.05 (IH, d, J»5Hz), 5.50 (IH,
breit s), 5.73 (IH, 4, J»5Hz),
7.4 - 8.2 (9H, ra)
Beispiel 41
2,3 g 7-(D-2-PhenylglycinaiBido)-3-(1-inethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 4,0 g 2-Methoxybenzaldehyd
werden zu einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 5 ml
einer 1n wässrigen Losung aus Natriumhydroxid zugegeben. 1,13 g Natriumborhydrid werden allmählich zu dem Gemisch zugegeben.
Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und Wasser und Diäthyläther werden zu dem Rückstand zugegeben.
Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 10 %iger Chlorwasserstoff
säure wird der pg-Wert auf 2 eingestellt. Dann wird mit Butanol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und
bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther
gewaschen. Man erhält 2,3 g 7-/D-N-(2-Methoxybenzyl)-2-phenylglycinamidQ7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Fp. 135 bis 1380G (Zers.).
709851/0784
N .M. R.
6(CD3)2CO-D2O( } : 3.63 (2H, breit s), 3.9 (3H, s) ,
4.0 (3H, s), 4.4 (4H, breit s), 5.03 (IH, d, J=SHz), 5.37 (IH,
' s9, 5.7 (IH, d, J=5Hz),
6.85 - 7.8 (9H, m)
Beispiel 42
2,0 g Fonniat von 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 6,3 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd werden zu 80 ml Methanol gegeben und
dann werden 1,35 g Natriumborhydrid allmählich zu der Lösung zugefügt. Der p„-Wert des Gemisches wird mit 10 %iger Chlorwasserstoff
säure auf 6 eingestellt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt
man Wasser und Butanol und stellt den p„-Wert mit 10 %iger
Chlorwasserstoff säure auf 4 ein. Die Butanolschicht wird abgetrennt,
dann wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,8 g 7-/ΐ-ίΓ-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in Methanol gelöst und durch Zugabe von Äthylacetat kristallisiert. Man erhält das reine Produkt. Fp. 135
bis 14O°C (Zers.).
709851/0784
NaM. Ra
6CF,COOH-D,Or .: 3.64 (2H, m), 4.04 (3H, s),
3 z (ppm.)
4.26, 4.46 (2H, ABq, J=16Hz),
4.44 (2H, s), 5.1 (IH, d, J=4Hz),
5.36 (IH, s), 5.78 (IH, d, J=4Hz), 7.4 - 7.8 (8H, m)
Beispiel 45
2,53 g Fonniat von 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
und 8,32 g Natrium-2-formylbenzolsulfonat werden zu einem Gemisch aus
100 ml Methanol und 5 ml 1n wässriger Lösung aus Natriumhydroxid
zugegeben. 1,5 g Natriumborhydrid werden allmählich zu dem Gemisch zugegeben. Mit 10 #iger Chlorwasserstoffsäure wird der
Pg-Wert auf 6 eingestellt. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels
bei vermindertem Druck werden 40 ml Wasser und 70 ml
Butanol zu dem Bückstand zugegeben und dann wird der Pg-Wert
mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Die Butanolschicht
wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit Butanol extrahiert. Die Butanolschicht und der Extrakt werden
vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
der Zugabe von 2,1 g Natrium-2-äthylhexanoat wird die Lösung 30 Minuten gerührt. 150 ml trockener Diäthyläther werden zu
der Lösung zugegeben und der Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 3,1 g 7-/D-N-(2-Sulfobenzyl)-2-phenylglycinamido7-3-(imethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—
carboxylat. Das Produkt wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 10 %iger Chlorwasser-
709851/0784
stoffsäure wird der p„-Wert auf 1 eingestellt und der Niederschlag
wird abfiltriert. Man erhält 1,5 g der freien Säure der obigen gewünschten Verbindung.
N.M.R.
OD2O-NaHCO3() : 3.2, 3.63 (2H, A3q, J=17Hz),
3.95 (3H, s), 4.05 (2H, m) ,
4.3 (2H, s), 4.9 (IH, d, J=5Hz),
5.05 (IH, s), 5.55 (IH, d, J=5Hz),
7.4 - 7.6 (8H, η)
Beispiel 44
2,63 g Formiat von 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 3»0 g 2-Hydroxybenzaldehyd werden zu einem Gemisch aus 75 ml Wasser,
75 ml Methanol und 2,5 ml 1n wässriger Lösung aus Natriumhydroxid
gegeben und unter Kühlen mit Eis gerührt. 0,4 g Na- . triumborhydrid werden allmählich zu dem Gemisch zugegeben. Man
rührt 30 Minuten. Der p„-Wert der entstehenden Lösung wird mit
Chlorwasserstoffsäure auf etwa 4 eingestellt. Das Methanol wird
bei vermindertem Druck abdestilliert. Die restliche Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ithylacetat geschüttelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ithylacetat
gewaschen. Man erhält 1,3 g 7-/D-N-(2-Hydroxybenzyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird zu einem Gemisch aus 5 ml 2-Hydroxybenzaldehyd und 40 ml absolutem Methanol zugegeben
und bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol und Diäthyläther nacheinander
gewaschen. Man erhält das reine Produkt. Fp. 150,5 bis 1530C (Zers.).
709851/0784
N ·Μ« R.
6CF3COOH-D2O( . : 2.97 (3Η, s) , 3.43, 3.73 (2Η,
AB , J=20Hz), 4.33 (2Η, s), 4.38, 4.65 (2H, ABq, J=16Hz),
5.1 (2H, m), 5.7 (IH, d, J=6Hz),
6.9 - 7.95 (9H, m)
Zu einem Gemisch aus 2,55 g 7-(D-2-Fhenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureformiat,
100 ml Methanol, 2,44 g 2-Hydroxybenzaldehyd, 50 ml einer Losung aus 2,5 g Natriumacetat in Essigsäure und Wasser
(1:19) und 5 ml einer 1n wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid
gibt man eine Lösung von 11 ml Natriumborhydrid und Dimethylaminhydrochlorid
in Dimethylformamid. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt. Methanol wird bei vermindertem
Druck abdestilliert und Diäthyläther und Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Diäthylätherschicht wird abgetrennt
und Butanol wird zu dem restlichen Gemisch zugegeben. Der pjj-Wert wird mit Chlorwassers to ff säure auf 2 eingestellt.
Die Butanolschicht wird abgetrennt und bei vermindertem Druck
konzentriert. Zu dem Rückstand gibt man Diäthyläther und rührt eine Stunde. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther
und Chloroform gewaschen. Man erhält 2,36 g 7-/D-N-(2-Hydroxybenzyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das
Wasser wird zu dem Piltrat zugegeben und dann wird bei vermindertem
Druck eingedampft. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gewaschen. Man erhält das reine
709851/0784
Produkt. Pp. 146,5 bis 1560C (Zers.).
N.M.R.
6(CD3)2CO-D2O(ppm) : 3.55 C2H, m), 4.0 (3H, s),
4.3 (4Η, breit· s), 5.03 (IH,
d, J=5Hz), 5.33 (IH, s), 5.7 (IH, d, J=SHz), 6.7 - 7.8
(9H, m)
2,55 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 3»87 g 2-Hydroxy-5-chlorbenzaldehyd
werden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel beschrieben, behandelt. Man erhält 1,96 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzyl
)-2-phenylglycinamidq7-3-( 1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Zu
dem Filtrat werden Wasser und Methanol zugegeben. Man konzentriert
bei vermindertem Druck. Der Niederschlag wird abfil— triert und bei 7O°C im Vakuum während 6 Stunden getrocknet. Man
erhält das reine Produkt. Fp. 152 bis 162°C (Zers.).
N.M.R.
6(CD3)2CO-D2O( ' : 3.55 (2H, m) , 4.0 (3H, s), j
4.3 (4H, m), 5.05 (IH, d, J=5Hz), 5.22 (IH, s), 5.75
(IH, d, J=5Hz), 7.0 - 7.8 (8H, m)
709851/0784
B e i s p i el 47
2,28 g Natriumborhydrid werden allmählich zu einem Gemisch aus
4,64 g 7-/5-2-(3-Mesylaminophenyl)-glycinamidq7-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
200 ml Methanol, 7,32 g 2-Hydroxybenzaldehyd, 5 g Natriumacetat, 5 ml Essigsäure und 100 ml Wasser
gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der pjj-Wert wird mit Chlorwasserstoff säure auf etwa 5
eingestellt. Dann wird bei vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand gibt man Diäthyläther und Wasser und dann wird
die wässrige Schicht abgetrennt, der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure
auf 2 eingestellt und dann wird mit Butanol extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels von dem
Extrakt bei vermindertem Druck wird Diäthyläther zu dem Rückstand zugegeben. Man rührt. Der Niederschlag wird abfiltriert,
mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 6,09 g 7-/D-N-(2-Hydroxybenzyl
)-2-( 3-mesylaminophenyl )-glycinamido_7-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird durch Waschen mit Chloroform gereinigt. Fp. 178 bis 1810C (Zers.).
N.M.R.
6(CD3)2C0-D20( * : 2.05 (3H, s), 3.07 (3H, s),
3.15, 3.5 (2H, ABq, J=18Hz),
4.3 (2H, s), 5.03 (IH, d, J=SHz), 5.45 ClH, s),
5.65 (IH, d, J=5Hz), 6.6 - 7.75 (9H, m)
Ein Gemisch aus 0,8 g Dimethylformamid und 2,35 g Thionylchlorid
wird bei 50°C 30 Minuten gerührt. Dann wird überschüssiges
709851/0784
Thionylchlorid bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird mit Diäthyläther gewaschen. 10 ml Diäthyläther werden zu der Lösung gegeben, dann wird bei vermindertem Druck
konzentriert. 80 ml Methylenchlorid und 20 ml Dimethyl formamid werden zu dem Rückstand zugegeben. Dann werden weiter 3 g D-N-(2-Chlorbenzoyl)-glycin
bei -200C zugegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und dann auf
-400C abgekühlt. Eine Losung aus 3,28 g 7-Amino-3-(1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
10 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 100 ml Methylenchlorid wird auf -30°C gekühlt und zu der obigen Lösung zugegeben und dann wird
bei -200C 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem
Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird eine 5 %ige
wässrige Lösung aus Natriumbicarbonat zugegeben und dann wird mit Äthylacetat gewaschen. Äthylacetat wird zu der Lösung zugegeben
und dann wird der p^-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure
auf 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt.
Die wässrige Schicht wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit der Äthylacetatschicht vereinigt und
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther
pulverisiert. Man erhält 1,8 g eines schwach gelben Pulvers aus 7-/D-N-(2-Chlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl
)-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt wird in einer geringen Menge an Aceton gelöst, entfärbt
und mit Diäthyläther wieder ausgefällt. Man erhält das reine Produkt. Dieses Produkt ist mit der gewünschten Verbindung,
die man gemäß Beispiel 33 erhalten hat, nach dem NMR-Spektrum
identisch.
Beispiel 49
5,9 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-2,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure,
2,5 g Natriumbicarbonat und 2,0 g 5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiolhydrochlorid werden zu
einem Gemisch aus 150 ml Phosphatpuffer (pH 5>2) und 75 ml Ace-
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"Sf 272A073
ton zugegeben. Man rührt bei 650C während 7 Stunden und läßt
dann während 3 Tagen stehen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,3 g 7-/B-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl
)-2-phenylglycinamidq7-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl
)-3-cephem-4~carbonsäure.
Pp. 205 bis 2100C (Zers.).
6DMSO-d6-D2O( * : 3.35 - 3.65 (2H, m), 4.2 - 4.4
(2H, m), 4.5 (2H, s), 4.63 (IH, d, J=5Hz), 4.93 (IH, d, J=5Hz),
4.77 (IH, s), 7.1 - 7.63 (SH, m),
7.5 (IH, d, J=4Hz), 7.9 (IH, d, J=4Hz)
Ein Gemisch aus 20 g 85 %ige Phosphorsäure und 20 g PhosphorpentoxLd
wird bei 120°C 3 Stunden gerührt. Ein Gemisch aus 10 g der so erhaltenen Polyphosphorsäure, 4,7 g Sulfoessigsäure-monohydrat
und 1,3 g 5-Amino-1,3»/'—thiadiazol-2-thiol
wird bei 1200C 15 Stunden gerührt. Nach der Zersetzung der
Polyphosphorsäure durch Zugabe von Eis-Wasser wird das Gemisch unter Verwendung eines nicht ionischen Absorptionsharzes
"Amberite XAD-4" (Warenzeichen, hergestellt von Rohm & Haas Co.)
der Säulenchromatographie unterworfen. Chlorwasserstoffsäure (pH 1) wird durch die Säule geleitet, bis keine weitere Phosphorsäure
festgestellt werden kann. Anschließend wird Wasser durch die Säule geleitet und das Eluat wird fraktioniert, wobei
man jeweils Fraktionen mit 40 ml entnimmt. Die Fraktionen
10 bis 35 werden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der schwach braune Rückstand wird mit Aceton gewaschen.
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Man erhält 0,35 g eines schwach gelben Feststoffs aus Natrium N-(5-mercapto-1i3,4-thiadiazol-2-yl)-carbamoylmethansulfonat.
Andererseits werden die Acetonwaschlösungen bei vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand wird mit Diäthyläther, Äthylacetat und Diäthyläther nacheinander gewaschen und man
erhält 0,38 g des gleichen Produktes. Gesamtausbeute 0,73 ß·
I.B.
0,68 g der freien Sulfonsäure, die aus dem Natriumsulfonat
in an sich bekannter Weise erhalten werden, 1,58 g 7-/E-N-(2-Hydroxy-3»5-dichlorbenzoyl
)-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure und 0,68 g Natriumbicarbonat werden zu einem Gemisch aus
60 ml Phosphatpuffer (p„ 6,4) und 18 ml Aceton, dessen p„-Wert
auf 6,2 bis 6,4 mit 2n Chlorwasserstoffsäure eingestellt wurde,
zugegeben. Man rührt bei 63 bis 650C während 11 Stunden,
wäscht mit Äthylacetat und stellt den ρττ-Wert mit Chlorwasserstoff säure auf 1 bis 2 ein. Dann wird mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Man
erhält 0,6 g des Mononatriumsalzes von 7-/E~N-(2-Hydroxy-3»5-dichlorbenzoyl
)-2-phenylglycinamido.7-3- ( 5-sulf onatacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl
)-3-cephem-4-carbonsäure.
N.M.R.
5DMSO-(I6-D2O, mj : 3.5, 3.7 C2H, AB , J=16Hz),
3.74 (2H, s), 4.14,4.4 (2H, ABn, J=16Hz), 5.05 (IH, d,
J=6Hz), 5.7 (IH, d, J=6Hz), 5.76 (IH, s), 7.24 - 7.8
(5H, m), 7.7 (IH, d, J=2Hz), 8.16 (IH, d, J=2Hz)
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- we. -
B e i s ρ i el 51
Zu einer wässrigen Lösung aus 300 ml von 4,4 g 7-/D-N-C 2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl
)-2-phenylglycinamido_7-cephalosporansäure und 2,0 g Natriumbicarbonat gibt man 1,9 g 3-(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)-propionsäure
und rührt unter Erhitzen während 4,5 Stunden. Die Lösung wird abgekühlt, mit 100 ml
Äthylacetat zweimal gewaschen und dann wird der p„-Wert mit
10 #iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Der Niederschlag
wird abfiltriert, mit Wasser und Äthylacetat nacheinander gewaschen. Man erhält 2,8 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-/5-(3-carboxypropionamido)-1,3
»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.
N.M.R.
6CD11OD1. Λ : 2.75 (4H, s), 3.44, 3.64 (2H, AB , J= 18Hz),
3 (ppm) H
■ 4.10, 4. 30 (2H, ABq, J=12Hz)~ : .
4.92 (IH, d, J=SHz), ' |
5.68 (IH, d, J=5Hz), 5.75 (IH,s), j
6.80 (IH, d, J=9Hz), 7.1 - 7.5 j (6H, m), 7.78 (IH, d, J=3Hz)
Beispiel 52
Eine Lösung aus 235 mg 1-Methylpiperazin in 5 ml Methylenchlorid
wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 1,6 g 7-/E-N-(2-Hydroxy-5-chlorsulfonylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
50 ml Methylenchlorid und 2,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren und Kühlen mit Eis im Verlauf von 10 Minuten gegeben.
Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei
vermindertem Druck werden Äthylacetat und Wasser zu dem Rück-
709851/0784
stand zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthylacetat und Wasser gewaschen. Man erhält 1,6 g 7-/D-N-{2-Hydroxy-5-(4—me
thyl-1-piperazinyl sulfonyl )-benzoyl}-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)~3-cephem-4-carbonsäure.
Pp. 190 bis 195°C (Zers.).
N.M.R. ;
6CCD3)2CO-DCA(ppn) : 3.08 (3H, s), 3.0 - 4.0 (8H, m) ,
3.75 (2H, s), 4.08 (3H, s),
4.42 (2H, s), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 5.90 (IH, d, J=5Hz),
6.05 (IH, s), 7.4 - 7.8 (6H, m),
7.96 (IH, dd, J=8Hz, 4Hz),
8.50 (IH, d, J=4Hz)
Beispiel 55
3,3 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid werden zu einem Gemisch
aus 1,20 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(
5-aminomethyl-1,3 »^-thiadiazol-2-ylthiomethyl )~
3-cephein-4~carbonsäure und 40 ml Acetonitril unter Rühren und
Kühlen mit Eis gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Zu der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,38 g
Äthylchlorsulfonylacetat in 2 ml Acetonitril und rührt unter Kühlen mit Eis während einer Stunde. Die Lösung wird bei vermindertem
Druck konzentriert und Äthylacetat und Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt
und die restliche wässrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat schicht und der Extrakt werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert. Man
709851 /0784
erhält 1,3 g eines schwach grünen Pulvers aus 7-/D-N-(2-Hydroxy-3
* 5-dichlorbenzoyl )-2-phenylglycinamidq7-3-(5-äthoxycarbonylmesylaminomethyl-1,3,4—thiadiazol-2-ylthiome
thyl )-3-cephem-4— carbonsäure.
N.M. K.
6DMSO-d6-D2O(ppm): 3.47 - 3.8 (2H, m) , 4.3 (2H, s) ,
4.2 - 4.5 (2H, mj, 4.67 (2H, s),
5.05 ClH, d, J=6.5 Hz), 5.77
(IH, d, J=6.5 Hz), 5.8 (IH, s),
7.2 - 7.65 (5H, η) , 7.7 (IH, d, J=2Hz), 8.2 (IH, d, J=2Hz)
Bei sp i e 1
5*
1,1 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-äthoxycarbonylmesylaininomethyl-1,3,4--thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3~cephem-4~carbonsäure
und 0,3^g Natriumbicarbonat
werden zu 20 ml Wasser gegeben und die Losung wird bei 50°C 10 Stunden gerührt. Zwischendurch, nämlich nach 3-stundigem
und 5-stündigem Rühren, werden jeweils 0,1 g Natriumbicarbonat zu der Losung zugegeben. Der Pg-Wert der entstehenden
Lösung wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt. Sann wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit Diäthyläther pulverisiert und man erhält 0,35 g 7-ZD-N-( 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl )-2-phenylglycinamido7-3-( 5-carboxymesylaminomethyl-113,4—thiadiazol-2-ylthiomethyl
)-3-cephem-4-carbonsäure. Fp. 164 bis 1720C (Zers.).
709851/0784
-76 -
N.M.R.
6DMSO-(I6-D2O(ppra) : 3.5 - 3.8 (2H, η), 4.23 (2H, s) ,
4.4 - 4.7 (2Η, breites), 4.65 (2Η, s), 5.12 (IH, d, J=4Hz),
5.8 (IH, d, J=4Hz), 5.87 (IH, s),
7.3 - 7.65 (5H, in), 7.75 (IH, d, J-2Hz), 8.2 (IH, d, J=2Hz)
Beispiel 55
1,02 g 7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidq/-3-(5-aminomethyl-1,
3Λ- thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
werden zu einem Gemisch aus einer 5 %igen wässrigen Lösung aus 50 ml Natriumbicarbonat und 20 ml Aceton
gegeben. Die Lösung wird unter Kühlen mit einem Gemisch aus Salz und Eis gerührt. 3 g ChlorsulfonylacetylChlorid werden
bei 5 bis 100C im Verlauf von 50 Minuten tropfenweise zu der
Lösung gegeben. Der ρττ-Wert der Lösung wird während der ganzen
Zeit durch Zugabe einer wässrigen 1n Lösung aus Natriumhydroxid bei 7 bis 8 gehalten. Nach dem Abdestillieren des Acetons
bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. 10 g Natriumchlorid
werden in dem Filtrat gelöst. Der pH-Wert, wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt und dann läßt man unter
Kühlen eine Stunde stehen. Die Lösung wird zentrifugiert und die abgetrennte kolloide Substanz wird durch Absaugen abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,9 g des Mononatriumsalzes von 7-/B-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidc7-3-(5-sulfonatoacetamidomethyl-1,3»^-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Fp. 179 bis 19O°C (Zers.).
709851/0784
N.M.R.
breit* s), 4.2 - 4.6 (2H, ro), . 4.8 (2H, s), 5.2 (IH, d, J=5Hz),
5.85 (IH, d, J=SHz), 5.95 (IH, s), 7.45 - 7.75 (5H, m),
7.85 (IH, d, J=2Hz), 8.25 (IH, d, J=2Hz)
Beispiel 56
2,6 g des Formiats von 7-(D-2-Fhenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3*4—thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure
werden in 50 ml Wasser unter Kühlen mit Eis suspendiert. Mit 5 %iger
wässriger Bfatriumbicarbonatlösung wird der pjr-Wert der Suspension
auf 6,8 eingestellt. Zu der Suspension gibt man tropfenweise 1,07 g 2,5-Dioxo-4-phenyl-1,3-dioxoran im Verlauf von
10 Minuten, wobei der pH-Wert der Lösung mit 5 %iger wässriger
Lösung von Natriumbicarbonat bei 6,6 bis 6,8 gehalten wird. Die Lösung wird eine Stunde unter Kühlen mit Eis gerührt und dann
wird der p„-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,3 g 7-/D-N-(D-Mandeloyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3,^-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Ausbeute 75,6 %. Pp. 135 bis 1380C (Zers.).
I.R.
-1
ν W
709851/0784
N.M.R.
(2H, AB-q, J=15Hz), 4.05 (3H, s), 4.2, 4.55
(2H, AB-q, J»14Hz), 5.02 (IH, d, J=5Hz), 5.2 (IH,s),
5.75 (IH, s), 5.8 (IH, d) , 7.15 - 7.9 (1OH, m)
Beispiel 57
1,04- g Fhosphorpentachlorid werden zu einer Lösung von 1,38 g
2-Dichloracetoxyimino-2-phenylessigsäure /syn-Isomer7 in 25 ml
Methylenchlorid unter Kühlen mit Eis gegeben und dann wird 15 Minuten gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
bei vermindertem Druck werden zu dem, das Säurechlorid enthaltenden, Rückstand 10 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung
wird zu einer Lösung von 2,6 g des Formiats von 7-(D-2-Fhenylglycinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4—
carbonsäure und 4,0 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
in 50 ml Methylenchlorid bei -200C gegeben. Das Gemisch wird
2 Stunden bei -25 bis -30°C gerührt und anschließend 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Abdestillation des
Methylenchlorids bei vermindertem Druck wird der Rückstand in einer wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung
wird mit Ithylacetat geschüttelt und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Mit 10 %iger Chlorwasserstoff säure wird der
pH-Wert auf 3 bis 4 eingestellt. Dann wird mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Mag-
709851/0784
nesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann bei
vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 1,4- g eines Pulvers
aus 7-/B-N-( 2-Hydroxyindno-2-phenylacetyl )·-2-phenylglycinamido7-3-(5-ϊBethyl-1
»3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure
/kja-Iaomer/. Ausbeute 4-5 %. Das Produkt wird aus einer
geringen Menge Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 850 mg des reinen Produktes. Pp. 130 bis 133°C.
I.R.
ν NuJo1* : 1770 cm"1
max
N.M.R.
«DMSO-d,, . : 2.84 (2H, s), 3.63 (2H, breit/s),
ο (ppm)
4.25,4.62 (2H, AB-q, J=14Hz) , |
I 5.1 (IH, d, J=5Hz), 5.7 - 6.02 j
(2H, m), 7.35 - 7.8 (10H, m)
Beis-piel 58
Zu einer Suspension von 2,0 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-cephalosporansäure,
1,2 g Natriumbicarbonat und 40 ml Wasser gibt man tropfenweise eine Lösung von 2,5 g des Triäthylaminsalzes
von Äthyl-(2-phenyl-2-sul&acetoxy)-formiatin 30 ml Aceton unter
Rühren und Eiskühlen im Verlauf von 5 Minuten. Das Gemisch
wird dann bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Nach der Entfernung von unlöslichem Material durch Abfiltrieren wird
das Aceton bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Bückstand wird mit Natriumchlorid gesättigt und nacheinander bei pH 8,
3 und pw 1 mit n-Butanol extrahiert. Die Extrakte, die man
709851/0784
bei pjj 3 und pH 1 erhält, werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck konzentriert. Nach der Zugabe von Diäthyläther zu dem Rückstand wird der Niederschlag abfiltriert,
mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,5 bzw· 0,7 g Pulver. Diese Pulver werden vereinigt. 1,2 g des Pulvers werden
in Wasser gelost. Mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird
der PjT-Wert auf 1 eingestellt. (Das Gesamtvolumen beträgt etwa
20 ml). Die Lösung wird der Säulenchromatographie an "Amberite
XAD-2" (Warenzeichen, hergestellt von Rohm & Haas Co.) unterworfen.
400 ml Wasser, 300 ml 20 %iges wässriges Methanol, 400 ml 50 %iges wässriges Methanol und 200 ml Methanol werden
nacheinander durch die Säule geleitet. Jedes Eluat wird durch
Dünnschichtchromatographie geprüft. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und bei 40°C
und bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert.
Das Konzentrat wird lyophilisiert. Man erhält ein weißes Pulver aus 0,7 g 7-/D-N-(DL-2-Phenyl-2-sulf-oacetyl)-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
Fp. 88°C (Farbänderung), 2500C (Zers.).
I.R.
'1
ν UaJ01* : 1770 to 1790 (breit) cm
N.M.R.
6DMS0-d6( j : 2.0 (3H, s) , 3.47 (2H, breit's},
4.4 - 5.1 (4H, m), 5.4 - 6.0 (2H, m),
7.0 - 7.7 (1OH, m)
Beispiel 59
Zu einer Lösung von 3 »75 S 7-(D-2-Phenylglycinamido)-cephalos-
709851/0784
272Λ073
poransäure und 2,36 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und
50 ml Aceton gibt man tropfenweise eine Lösung aus 3,53 g D-2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetylchlorid
in 10 ml Aceton unter Rühren und Kuhlen im Eis im Verlauf von 20 Minuten. Die Losung wird bei der gleichen Temperatur eine
Stunde gerührt. Das unlösliche Material wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in einem Gemisch aus 200 ml Ithylacetat,
10 ml Aceton und 100 ml Wasser gelöst. Nach dem guten Schütteln wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und die wässrige Schicht
wird dreimal mit einem Gemisch aus 200 ml Ithylacetat und 10 ml Aceton extrahiert. Der Extrakt und die Äthylacetatschicht werden vereinigt, mit 50 ml Wasser dreimal gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3,9 g farbloses Pulver
7-/D-N-{ D-2- (2,2,2-Trichloräthoxyc arb onyl amino ) - 2-phenyl ac et ylj 2-phenylglycinamido7-cephalospoΓansäure.
I.R.
Nujol* . 1798 cm-l
max
max
N.M.R.
•6DMSO-d6( . : 1.97 (3H, s) , 3.3, 3.54 (2H, AB-q,
J=18Hz), 4.71, 4.8 (2H, AB-q, J=16Hz),
4.75 (2H, s), 4.94 (IH, d, J=5Hz) , 5.46 (IH, s), 5.6 (IH, s), 5.6 (IH,
d, J=5Hz), 7.26 - 7.55 (1OH, m)
B e i s ρ i e 1 60
2,85 g 7r/D-N-iD-2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetyl]-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure,
hergestellt ge-
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mä3 Beispiel 59, werden in 28 ml N,N-Dimethylformamid gelöst.
2,5 n: Essigsäure und 2,85 g Zinkpulver werden zu der Lösung
un-er Kühlen mit Eis zugegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen temperatur eine Stunde gerührt. Nach der Entfernung des
Zin>p"3lvers durch Filtration wird Diäthyläther zu dem Filtrat
zugegeben. Das ausgefallene Pulver wird abfiltriert und mit
H-O ml Aceton gewaschen. Man erhält 2,46 g eines schwach gelben
Pulvers aus 7-ZD-N-(D-2-Phenylglycyl)-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
Das Produkt wird in 50 ml Wasser suspendiert und ά^αη wird der p^-Wert mit einer 5 %igen wässrigen Lösung
aus n-^triumbicarbonat auf 7,8 bis 8,0 eingestellt. Nachdem
Schwefelwasserstoff durch die Lösung durchgeblasen wurde, wird der Leerschuß an Schwefelwasserstoff durch Einleiten von Stickstof
Z/AB entfernt. Der pH~Wert der Lösung wird mit 5 %iger wässriger
Natriumbicarbonatlösung auf 7,8 bis 8 eingestellt. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Der pH~Wert des Filtrats
wird ^iit 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf 5 bis 6 eingestellt.
Man l-'ißt das FiItraI in einem Kühlschrank stehen. Die unlösliche
3-abstanz wird abfiltriert. Das Filtrat wird der Säulenchromatogvapkie
an "Amberite XAD-2" (Warenzeichen, hergestellt von
Rohm yA Haas Co.) unterworfen. Man eluiert nacheinander mit Wasser,
PO %igem wässrigen Methanol und Methanol. Das Methanoleluat
v/ird bei vermindertem Druck konzentriert und Äthanol wird zu deza Rückstand zugegeben. Die Äthanollösung wird bei verminderte»
Druck konzentriert. Man erhält das reine Produkt. Fp. 270 bis ?75°C (Zers.).
I.R.
vNujol* .
max
max
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N.M.R.
«DMSO-dg (_ >
: 2.0 C3H, s), 3.1, 3.38 C2H, AB-q,
J=17Hz), 3.96 (3H, s), 4.7, 4.9
C2H, AB-q, J=ISHz), 4.78 (IH, d,
J=SHz), 5.04 ClH, s), S.47
d, J=SHz), 5.64 ClH, s),
7.44 - 7.64 ClOH, m)
Beispiel 61
Eine Losung aus 1,68 g 2-(2-Hydroxyphenyl)-essigsä'ure in 10 ml
Thionylchlorid wird bei 60°C 1,5 Stunden gerührt. Überschüssiges
Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der das Säurechlorid enthaltende Rückstand wird in 10 ml trockenem
Aceton gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 2,5 g 7-(D-2-Ifrenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 1,26 g Natriumbicarbonat, 70 ml Aceton und 70 ml Wasser unter Rühren und Kühlen mit Eis
gegeben. Wahrend dieser Zeit wird der pg-Wert der Lösung durch Zugabe einer 5 #igen Lösung aus Natriumbicarbonat bei 7,5 gehalten.
Nachdem die Lösung bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt wurde, wird das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird Äthylacetat zugegeben* Der pH-Wert wird mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf
2 eingestellt und dann wird ausreichend gerührt. Die Äthylacetatschicht
wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. 15 ml Aceton und eine geringe Menge an Diäthyläther
werden zu dem Rückstand zugegeben und dann wird 30 Minuten ge-
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rührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und man erhält 2,3 g
7-/D-N-{2- ( 2-Hydroxyphenoxy )-ac etyl^ -2-phenylglyc inamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure*
Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an 1,65 g Aktivkohle gereinigt. Fp. 130 bis 1350C (Zers.).
I.R.
-1
ν -^ : 1780 cm
N.M.R.
6DMSO-d6 , j : 3.63 (2H, -breit·s), 3.93 (3tt, s),
4.25 (2H, breites), 4.6 (2H, s),
5.0 (IH, d, J=5Hz), 5.6 - 5.85 (2H,
m), 6.75 - 6.9 (4H, m), 7.3 - 7.5
(5H, m)
Beispiel 62
Eine Losung aus 1,44 g 2-(2-Benzoyl-4-chlorphenoxy)-essigsäure
in 7 ml Thionylchlorid wird am Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt und der Überschuß an Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck
abdestilliert. Der das Säurechlorid enthaltende Rückstand wird in 20 ml trockenem Aceton gelöst und tropfenweise zu einer Lösung
aus 1,88 g 7-/5-2-(3-Mesylaminophenyl)-glycinamidq/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl
)-3-cephem-4-carbonsäure und 840 mg Natriumbicarbonat in 120 ml Wasser und 120 ml Aceton
bei 2 bis 3 C im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Der pg-Wert
der Lösung wird durch Zugabe von einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung
bei 7»0 bis 7,5 gehalten. Die Lösung wird
bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt und dann wird der powert auf 6 bis 7 eingestellt. Das Aceton wird bei ver-
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mindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther
gewaschen. Äthylacetat wird zu dem Rückstand zugegeben und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure wird der pH-Wert auf
3 eingestellt. Nach dem guten Schütteln wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, es wird mit einer gesättigten wässrigen
Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wird bei vermindertem Druck eingedampft. Zu
dem Rückstand wird Diäthyläther zugegeben. Man rührt eine Stunde. Der Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 1,75 g
7-/D-N-£ 2-( 2-Benzoyl-4-chlorphenoxy)-acetyl ] -2-( 3-mesylaminophenyl)-glycinamidq7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.
I.R.
-1
ν J^ : 1780 cm
N.M.R.
6DMSO-d6+D2O £ . : 3.0 (3H, s), 3.65 (2H, breit s),
4.0 (3H, s), 4.36 (2H, breit s), 4.63 (2H, s), 5.02 (IH, d,
JMHz), 5.57 (IH, s), 5.74 (IH, d, J=4Hz), 7.08 - 7.9
(12H, m)
Beispiel 63
Eine Lösung von 4-,7^- g 2-(2-Hydroxy-3,5-dichlorphenoxy)-essigsäure
in 30 ml Thionylchlorid wird bei 50 bis 600C 2,5 Stunden
gerührt. Der Überschuß an Thionylchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der das Säurechlorid enthaltende Rückstand
wird in 20 ml trockenem Aceton gelöst und tropfenweise zu einer Lösung aus 5»O7 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure
und 2,52 g Na-
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/100
triumbicarbonat in 150 ml Aceton und 100 ml Wasser unter Rühren
und Kühlen mit Eis gegeben. Dabei hält man den p„-Wert der Lösung bei 7 bis 7,5 durch Zugabe einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung.
Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt und Aceton wird bei vermindertem
Druck abdestilliert. Nach der Zugabe von Äthylacetat zu dem Rückstand wird die Lösung gut geschüttelt. Die wässrige Schicht
wird abgetrennt, Äthylacetat wird zu der wässrigen Lösung zugegeben und dann wird der p„-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoff
säure auf 3 eingestellt. Nach dem ausreichenden Schütteln wird die Diäthylacetatschicht abgetrennt, nacheinander mit
Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert, abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen.
Man erhält 3,8 g 7-/D-N-{2-(2-Hydroxy-3,5-dichlorphenoxy)-acetyl}-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Dieses Produkt wird in Äthylacetat gelöst und der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen.
Man erhält ein Pulver, das in destilliertem Aceton gelöst und durch Säulenchromatographie an Aktivkohle gereinigt
wird.
Fp. 175 bis 1770C (Zers.)
Fp. 175 bis 1770C (Zers.)
I.R.
-1
ν JMOl : 1778 c,
N.M.R.
S Aceton-d6+D20(ppm) : 3,58, 3,83 (2H, AB-q), 4,02
(3H, s), 4,37 (2H, breit s),
4,83 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=6Hz), 5,82 (1H, d, J=6Hz),
5,93 (1H, s), 7,03 - 7,08 (2H, m), 7,32 - 7,67 (5H, m)
709851/0784
ΑΟΛ
B e i 8 ρ i e 1 64-
5»0 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-cephalosporansäure werden in
einer Losung von 3*15 g Natriumbicarbonat und 75 ml Aceton und
150 B»l Wasser gelost. 3,38 g 2-(2-Formylphenoxy)-essigsäure
werden andererseits in Thionylchlorid gelöst und eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird bei
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in trockenem Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise zu
der oben hergestellten Lösung unter Rühren bei 0 bis -50C im
Verlauf von 30 Hinuten gegeben und das Gemisch wird bei der
gleichen Temperatur 2,5 Stunden gerührt. Die unlösliche Substanz wird abfiltriert und das Piltrat wird bei vermindertem
Druck konzentriert. Der p^-Wert des Konzentrats wird auf 1 bis 2 eingestellt und dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wird bei vermindertem Druck konzentriert und man erhält 3 g Pulver. 1,4 g des Pulvers werden in 16 ml Aceton gelost
und 20 ml Wasser werden zu der Lösung zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und man erhält 1,08 g 7-/D-N-[2-(2-Formylphenoxy)-acetyl]
-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
Pp. 181 bis 1820C (Zers.).
I.R.
: 1783 cm"1
N.M. R.
«DMSO-d6 . j : 2.0 (3H, s), 3.5 (2H, breit s),
4.67, 5.0 (2H, AB-q, J=14Hz), 4.82 (2H, s), 5.02 (IH, d, J=5Hz),
5.57 - 5.85 (2H, m), 6.9 - 7.8 (9H, m), 10.3 (IH, s)
709851/0784
Eine Lösung von 0,3 g o-Nitrocinnamoylchlorid in 10 ml trockenem
Aceton wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-cephalosporansäure
und 0,4· g Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 4 bis 5°C im
Verlauf von 20 Minuten gegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und anschließend bei Zimmertemperatur
2 Stunden gerührt. Nach der Abdestillation des Acetons
bei vermindertem Druck werden 200 ml Äthylacetat und 200ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Der pff-Wert der Lösung wird mit
10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Das unlösliche
Material wird abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wird von dem Filtrat abgetrennt und bei vermindertem Druck konzentriert.
Man erhält 0,5 g 7-/D-N-(o-Nitrocinnamoyl)-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure.
Das Produkt wird durch Maschen mit 360 mg Äthylacetat gereinigt. Fp. 198 bis 203°C (Zers.).
I.R.
V JJ«i01* : 1780
N.M.R.
6DMS0-d
2.02 (3H, s), 3.47 (2H, breit 's), 4.63, 5.0 C2H, AB-q, J=18Hz),
5.03 (IH, d, J=SHz), 5.6 - 5.S (2H, m), 6.94 (IH, d, J«18Hz),
7.2 - 8.1 (9H, m), 7.75 (IH, d,
J=18Hz)
709851/0784
Herstellung der Ausgangsverbindung:
(1) Eine Lösung aus 13,5 g N-Methyl-N-phenylsalicylamid, 10 g Äthylbromacetat und 8,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 90 ml
Ν,Ν-Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur 7 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wird zu Wasser gegeben und mit
Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 10 %igen wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid und Wasser nacheinander
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 18,23 g öliges Äthyl-2-/2-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-phenoxy7-acetat.
I.E.
(2) 18,23 g des so erhaltenen Äthyl-2-Z2-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-phenoxy7-acetat
werden zu 2 Teilen einer 10 %igen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol und einem Teil Wasser
gegeben und die Lösung wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt und über Nacht stehen gelassen. Nach dem Konzentrieren
der Lösung bei vermindertem Druck wird Äthylacetat zu dem Konzentrat
zugegeben. Nach dem ausreichenden Schütteln wird die wässrige Lösung abgetrennt, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Man erhält 13,21 g Kristalle aus 2-/2-(N-Me thyl-N-phenylcarbamoyl)-phenoxv7-essigsäure.
Fp. 148°C.
I.B.
27°° bis 2500, 1740, 1610, 1580 cm"1
709851/0784
Herstellung der gewünschten Verbindung:
5,25 g der so erhaltenen 2-/2- (N-Me thy 1-N-pheny Ic arbamoyl)-phenoxy/-es3>igsäure
werden in einem Gemisch aus 10 ml Thionylchlorid und einem Tropfen N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der
Lösung gibt aan trockenes Benzol und rührt unter Erhitzen am Rückfluß eise Stunde. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels
bei vermindertem Druck wird Benzol zu dem Rückstand zugegeben und dann wird bei vermindertem Druck eingedampft. Der
das Säurechlorid enthaltende Rückstand wird in 30 ml trockenem Aceton gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-cephalosporansäure
und 3»1 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser und 25 ml Aceton unter Rühren und Kühlen
im Eisbad gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Dann wird Wasser zu der Lösung zugegeben
und der p„-Wert wird auf 2 eingestellt und es wird mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit Diiithyläther pulverisiert und abfiltriert. Man erhält 5,8 g 7-/D-ri-/2-£2-(N-Methyl-N-phenylcarbamoyl)-phenoxy}-acetyl7
2-phenylglyc inamidq7-cephalosporan säure.
I.R.
%1 Nujol* . 3300^ 178S) 1730>
1710> 1670j 1630 cm-l
N.M.R.
6DMS0~d6 (ppm) : 2.08 (3H, s), 3.39 (3H, s) ,
3.55 (2H, breit-s), 4.51 (2H,
broad s), 4.82 (2H, AB-q, J=14Hz),
5.05 (IH, d, J=5Hz), 5.6 - 6.0 (2H, m), 6.73 - 7.70 (14H, m) ,
8.40 (IH, d, J=8Hz), 9.45 (IH, j
d, J=8Hz) I
709851/0784
ΛΟζ
Beispie 1 67
Ein Gemisch aus 2,15 ß 2-(2-Benzoyl-4~chlorphenoxy)-essigsäure,
10 ml Thionylchlorid, 10 ml Benzol und einem Tropfen N,N-Dimethylformamid
wird bei 70°C 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der das
Säurechlorid enthaltende Rückstand wird in Aceton gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 2,0 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-cephalosporansäure
und 1,33 g Natriumbicarbonat in 30 ml Aceton und 60 ml Wasser unter Rühren und Kühlen mit Eis im Verlauf
von 30 Minuten gegeben. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur
während 2 Stunden wird zu der Losung Äthylacetat gegeben, der Pg-Wert wird mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter
Eiskühlen auf 2 eingestellt und die unlösliche Verbindung wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Ithylacetat zweimal extrahiert
und die Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Losung aus Natriumchlorid und Wasser nacheinander gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert. Man
erhält 1,7 g 7-/B-N-{2-(2-Benzoyl-4-chlorphenoxy)-acetylj-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
Pp. 117°C (Zers.).
I.R.
v Nujol* .
max
max
1695, 1640 cm"1
N.M.R.
6DMSO-d6 r * : 2.10 (3H, s), 3.61 (2H, breit s),
5.01 (2H, q, J=14Hz), 5.18 d, J=5Hz), 4.81 (2H, s),
5.7 - 6.3 (2H, n), 7.3 - 8.2 8H, m), 8.34 (IH, d, J=8Hz),
9.28 (IH, d, J=8Hz)
709851/0784
406
Herstellung der Ausgangsverbindung:
(1) 10 g 2-Hydroxy-5-chlor-4-nitΓodiphenylketon, 5,85 g Methylchloracetat,
7,5 g Kaliumcarbonat und 200 mg Kaliumiodid werden werden zu 150 ml trockenem Aceton gegeben und am Rückfluß 3,5
Stunden erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Aceton wird von dem Filtrat bei vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit einer 5 %igen wässrigen Lösung aus 100 ml Natriumhydroxid geschüttelt.
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und man
erhält 11,7 g 2-A-Chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-phenoxy7-acetat.
I.R.
(2) 35 ml einer 1n wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid werden
zu einer Lösung von 11,5 g 2-/1UChIor-2-(4—nitrobenzoyl)-phenoxy7-acetat
in 60 ml Dioxan gegeben und bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Dioxan wird bei vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen. Mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure wird der p„-Wert auf 1 eingestellt
und dann wird mit jeweils 400 ml und 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa
100 ml eingedampft. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 10,1 g 2-/z»-Chlor-2-(4~nitrobenzoyl ^phenoxyessigsäure.
709851 /0784
I.R.
ν NuJo1* : 1750, 1740, 1640 cm"1
max
V.M.R.
+ NaHCO3( . : 4.47 (2H, s), 6.9 - 7.6
(3H, m), 7.84, 8.16 (2H, AB-q, J=IOHz, 20Hz)
(3) 800 mg 10 %iges Palladium auf Kohle werden zu 2,52 g einer
Lösung aus 2-/1V-Chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-phenoxy7-essigsäure
in 2,5 ml Essigsäure und 60 ml Dioxan gegeben. 55^ ml Wasserstoffgas
werden dann in dem Gemisch bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck absorbiert. Nach der Entfernung der unlöslichen
Substanz durch Filtration wird das Lösungsmittel von dem FiItrat bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
zu einer Lösung aus 3»2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser
und 50 ml Aceton gegeben. 2,36 g Bromacetylchlorid werden zu
der Lösung unter Rühren bei 0 bis 50C im Verlauf von 15 Minuten
zugegeben. Bei der Zugabe wird der p„-Wert der Lösung bei 7»0 bis 7»5 gehalten. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur
eine Stunde gerührt. Das Aceton wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen.
Der Pg-Wert wird mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt
und dann wird mit je 70 ml und 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml konzentriert und dann in einem Kühlschrank über Nacht stehen
gelassen. Man erhält 1,28 g 2-/z»—Chlor-2-(4—bromacetamidobenzoyl)-phenoxy/-essigsäure.
709851/0784
/tos
I.R.
Herstellung der gewünschten Verbindung:
1,2 g 2-/5-Chlor-2-(4-bromacetamidobenzoyl)-phenoxy_7-essigsäure
werden zu 12 ml Thionylchlorid gegeben und am Rückfluß eine Stunde erhitzt. Bei vermindertem Druck wird Thionylchlorid
abdestilliert und der das Säurechlorid enthaltende Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst und tropfenweise zu einer Lösung
von 1,25 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-cephalosporansäure und
840 mg Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser, 70 ml Aceton unter
Kühlen mit Eis gegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Während dieser Zeit wird der pH-Wert
der Lösung bei 7»5 durch Zugabe von einer 5 %igen wässrigen
Lösung aus Natriumbicarbonat gehalten. 150 ml Wasser und
150 ml Äthylacetat werden zu der entstehenden Lösung gegeben und dann wird der Pg-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure
auf 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit 70 ml Äthylacetat extrahiert und der
Extrakt und die Äthylacetatschicht werden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther kristallisiert und abfiltriert. Man erhält 1,82 g 7-/Τ)-Χ-2-{4-αι1οτ-2-(ι*-^τοια-acetamidobenzoyl)-phenoxyj-acetyl-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
I.R.
1680, 1650 cm""1
709851/0784
40 V
B e i s ρ i e 1 69
Eine Lösung aus 1,63 g 7-/Β-Ν-/2-[2-(4~Bromacetamidobenzoyl)-4-clilorplienoxy}-acetyl7-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure,
hergestellt gemäß Beispiel 68, 280 mg Mercaptoessigsäure und . 670 ng Natriumbicarbonat in 4-0 ml Wasser und 15 al Aceton wird
bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Die entstehende Losung wird zu 50 ml Eis-Wasser gegeben und dann werden 70 ml Äthyl acetat
zu der Losung zugegeben. Der p„-Wert wird mit 10 %iger
Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Nachdem man gut geschüttelt
hat, wird die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die
wässrige Schicht wird mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert und der Extrakt wird mit der Äthylacetatschicht vereinigt, mit einer
gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert und ahfiltriert. Man erhält 1,58 g 7-/D-N-/2-["2-(4-Carboxymethylthioacetamidobenzoyl
)-4~chlorphenoxyJ -acetyl/^-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel: Äthylacetat (7) +
Essigsäure (1)) gereinigt. Fp. 136 bis 1470C (Zers.).
I. R.
ν Nu5o1* : 1760 to 1770 cm"1
N.M. R*
β Aceton "^6 +D2O.. : 2.05 (3H, s), 3.26 - 3.75
(6H, ra), 4.68 (2H, s),
4.81, 5.06 (2H, AB-q, J=16Hz),
5.06 (IH, d, J=5Hz), 5.62
(IH, s), 5.8 (IH, d, J=5Hz), 7.2 - 7.9 (9H, m)
709851 /078A
Beispiel 70
Eine Lösung aus 580 mg 7-/D-N-(o-Nitrocinnamoyl)-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure,
hergestellt gemäß Beispiel 65, 170 mg Natriumbicarbonat und 140 mg 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol
in 50 ml Phosphatpuffer (pg 6,4) und 25 ml Aceton wird
bei 60 C 10 Stunden gerührt. Das Aceton wird bei vermindertem Druck abdestilliert und 100 ml Wasser werden zu dem Rückstand
zugegeben. Es wird mit Ithylacetat gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird der p„ auf 4 bis 5 eingestellt und
dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert
und man erhält 330 mg 7-/D-N-(o-Nitrocinnaxaoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird mit Diäthyläther gewaschen und in 4 ml Aceton gelöst. Eine Lösung von 1,3 El Natrium-2-äthylhexanoat
in Aceton wird zu der Lösung gegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält ein schwach
braunes Pulver des reinen Produktes. Fp. 169 bis 1800C (Zers.).
I.R.
ν
ν
N.M.R.
6DMS0-d6+D20 £ * : 3.5 (2H, breit s), 3.88
(3H, s), 4.25 (2H, breit s),
4.86 (IH, d„ J-SHz), S.43
(IH, d, J=SHr), 5.75 (IH, s),
6.87 (IH, d, J=18Hz), 7.6. (IH, d, J=ISHz) ,
7.1 - 8.0 (9H, m)
709851/0784
Beispiel 71
Eine Lösung aus 3 g 7-ZD-N-/2-{2-N-Methyl-N-phenylcarbamoyl)-phenoxyj
-acetyl/^-phenylglycinamidgZ-cephalosporansaure,
0158 g i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol und 0,76 g Natriumbicarbonat
in 100 ml Wasser und 50 ml Aceton wird bei 65 bis 70°C 6 Stunden gerührt, wobei während dieser Zeit der p„-Wert der
Lösung bei 7 bis 7»2 gehalten wird. Nach der Entfernung des
unlöslichen Materials durch Abfiltrieren gibt man zu dem FiI-trat Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 300 ml, behandelt
mit Aktivkohle, stellt den Pg-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoff
säure auf 2,0 unter Kühlen ein und extrahiert dann mit Ithylacetat. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und
einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird mit einer geringen Menge Äthylacetat kristallisiert und filtriert und man erhält 0,69 g
7-/D-N-/2-{2-(N-Methyl-N-phenylcarbamoyl )-phenoxy] -acetyl7-2-phenylglycinamidq7-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure.
I.R.
ν NuJo1* : 3300, 1780, 1700, 1670, 1630 cm'1.
N.M.R.
6DMSO-d6 ( j : 3.35 (3H, s), 3.92 (3H, s),
3.57 (2H, breit s), 4.2 - 4.55 (4H, m), 5.03 (IH, d, J=5Hz),
5.55 - 5.92 (2H, m), 6.65 - 7.70 (14Hm), 8.40 (IH, d, J=8Hz),
9.45 (IH, d, J=8Hz)
709851/0784
Herstellung des Ausgangsproduktes:
Eine berechnete Menge an Wasserstoffgas wird von einer Lösung
aus 5*0 g 2-A-Chlor-2-(4-nitrobenzoyl)-phenoxy7-essigsäure
hergestellt, wie bei der Herstellung der Ausgangsprodukte (1) und (2) von Beispiel 68 beschrieben, 1,5 g 10 %igem Palladium
auf Kohle in 100 ml Dioxan bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck absorbiert. Nach Entfernung der unlöslichen Substanz
durch Filtration wird das Filtrat zu einer Lösung aus 3,4 g Natriunibicarbonat in 100 ml Wasser gegeben. Zu der Lösung gibt
man tropfenweise eine Lösung aus 2,54 g Chloracetylchlorid in 2 ml trockenem Aceton unter Rühren bei 0 bis 5°C, wobei der
der Lösung bei 7»0 bis 7»5 gehalten wird. Die Lösung
wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Das Dioxan wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird mit Äthylacetat gewaschen, der pH-Wert wird mit 10 %iger
Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt und dann wird jeweils
mit 150 ml und 50 ml Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wird
mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und man erhält 4,4 g 2-ßr-Chlor-2-(4-chloracetamidoben-
I.E.
vNu£Ol* . 33OQ1 1770, 1680, 1645, 1620, 1600 cm"1
I&cLjC
Herstellung der gewünschten Verbindung:
960 mg 2-/4-Chlor-2-(4-chloracetamidobenzoyl)-phenöxy/-essigsäure,
hergestellt wie oben beschrieben, werden zu 10 ml Thionylchlorid gegeben. Man erhitzt eine Stunde am Rückfluß und
dampft dann bei vermindertem Druck ein. Der das Säurechlorid enthaltende Rückstand wird in 5 ml trockenem Aceton gelöst und
709851/0784
zu einer Lösung von 1 g 7-/l)-2-Phenylglycinamidq7-cephalosporansäure
und 630 Big Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und 50 ml
Aceton bei 0 bis 5° C im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt,
wobei der Pg-Wert der Lösung bei 7»0 bis 7>5 gehalten wird.
Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und
100 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat werden zu der Lösung zugegeben,
deren p^-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf
2 eingestellt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und
die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert.
Der Extrakt und die Äthylacetat schicht werden, vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen
und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert. Man erhält 1,34 g
7-^!Ml-2-{4-Chlor-2-(4-chloracetamidobenzoyl)-phenoxy}-acetyl-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
I.B.
: 3400, 3380, 1790, 1740, 1710, 1675, 1655 cnf1
Beispiel 73
Eine Lösung aus 1,15 g 7-/D-N-2-{4-Chlor-2-(4-chloracetamidobenzoyl)
-phenoxy] -acetyl^-phenylglycinamidoZ-cephalosporansäure,
0,21 g Mercaptoessigsäure und 510 mg Natriumbicarbonat in 15 ml Aceton und 30 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur 3»5
Stunden gerührt. Das Aceton wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Pg-Wert des Rückstands wird mit 10 #iger
Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Dann wird mit je 100 ml
und 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther pulverisiert und
abfiltriert. Man erhält 1,0 g 7-ZD-N-2-{4-Chlor-2-(4-carboxy-
709851/0784
methylthioacetamidobenzoyl)-phenoxy]-acetyl-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.
Eine Lösung aus 0,975 g 2-(2-Carbamoylphenoxy)-essigsäure, 0,5 g Triäthylamin und 3 Tropfen Ν,Ν-Dimethylbenzylamin in
25 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,68 g Isobutylchlorformiat in 50 ml Methylenchlorid bei
-15 bis -10°C gegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 40 Minuten gerührt. Zu der Lösung gibt man auf einmal
eine Lösung von 2,3 g 7-(D-2-Fhenylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
4,0 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 50 ml Methylenchlorid bei -300C. Die Lösung wird bei -30 bis -200C eine Stunde, bei -20
bis -100C 1,5 Stunden und dann bei O0C eine Stunde nacheinander
gerührt. Danach wird die entstehende Lösung bei vermindertem Druck konzentriert. Äthylacetat und eine wässrige Lösung aus
Natriumbicarbonat (50 ml) werden zu dem Rückstand zugegeben und dann wird ausreichend geschüttelt. Das unlösliche Material
wird abfiltriert und zu einem Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert der Suspension wird mit 10 %iger Chlorwassers
to ff säure auf 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und dann konzentriert. Man erhält 1,10 g 7-/B-N-(2-Carbamoylphenoxyac
etyl) -2-phenyl glyc in amido_7-3- (1 -methyl -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird durch Waschen mit einer geringen Menge an Diäthyläther gereinigt.
Pp. 120 bis 125°C (Zers.).
I.R.
: 3300, 1780, 1700 (Schulter), 1650 cm"1
709851/0784
N.M. R.
4.28 C2H, s), 4.85 (2H, s),
5.02 ClH, d, J=5Hz),
5.15 (IH, d, J=5Hz),
5.25 (IH, s), 6.9 - 8.0 (9H, m)
Beispiel 75
Eine Lösung aus 570 mg 2-/2-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenoxy7-essigsäure,
0,2 g Triäthylamin und 3 Tropfen Ν,Ν-Dimethylbenzylamin in 10 ml Methylenchlorid wird tropfenweise
zu einer Lösung von 272 mg Isobutylchlorformiat in Methylenchlorid bei -15 bis -1O°C zugegeben. Bei der gleichen
Temperatur wird 4-5 Minuten gerührt. Zu der Lösung gibt man auf einmal eine Lösung aus 921 mg 7-(D-2-I>henylglycinamido)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 1,6 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 20 ml Methylenchlorid bei -350C Die Lösung wird bei -30 bis -200C eine Stunde,
bei -100C eine Stunde und dann bei O0C eine Stunde nacheinander
gerührt. Die entstehende Lösung wird bei vermindertem Druck konzentriert.
Äthylacetat und Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben. Mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure wird der pH-Wert
auf 1 eingestellt. Nach dem ausreichenden Schütteln wird die Äthylacetatschicht abgetrennt. Eine wässrige Lösung aus Natriumbicarbonat
wird zu der Lösung zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zu einem Gemisch aus Wasser und
Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert wird mit 10 %iger Chlorwasserstoff
säure auf 1 eingestellt. Es wird ausreichend geschüttelt.
709851/0784
Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck
konzentriert. Man erhält 1,045 g 7-/D-N-{2-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl
)-phenoxyacetyl| ^-phenylglycinamidq/·^-
(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure.
N.M.R.
δ Aceton, -d6+D2O , ,: 1.38 (9H, s), 3.67 (2H, s),
3.95 (3H, s), 4.30 (2H, s),
3.48 (2H, s), 4.00 (2H, s),
5.02 (IH, d, J=5Hz),
5.80 (IH, d, J=5Hz),
5.82 (IH, s), 6.9 - 7.6
(SH, in) Beispiel 76
1»73 g 7-/D-N-f2-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenoxyacetyl]-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
werden zu 17 ml Ameisensäure gegeben. Bei Zimmertemperatur wird eine Stunde gerührt. 50 ml
Diäthyläther werden zu der entstehenden Lösung zugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält
1,42 g 7-/D-N-(2-Aminomethylphenoxyacetyl)-2-phenylglycinamidoJ7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das Produkt wird in Acetonitril suspendiert. 2 Tropfen Wasser werden zu der Lösung zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle
werden abfiltriert. Man erhält das reine Produkt. Fp. 160 bis 170°C (Zers.).
I.R.
: 3300,
709851/0784
N.M.R.
4.32 (4H, s), 5.00 (2H, s), 5.04 (IH, d, J=5Hz),
6.75 (IH, s), 6.77 (IH, d, J=5Hz), 7.0 - 7.7 (9H, m)
709851/078A
Claims (3)
- Patentansprüche
τ. Verbindung der FormelworinR Wasserstoff, Hydroxy oder niedrig-Alkansulfonamido bedeutet ,E Halogen, Hydroxy, Carboxy, SuIfο, Nitro, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkanoyloxy, niedrig-Alkanoylthio oder niedrig-Alkansulfonamido bedeutet, wobei jeder der Substituenten immer in der ortho-Stellung des Benzolrings gebunden ist,R^ und R 3e gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxy, Cyano, Amino, SuIfο, Halosulfonyl, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkanamido, niedrig-Alkylsulfamoyl, Arylsulfamoyl oder 4-niedrig-Alkylpiperazin-1-sulfonyl bedeuten,R-* Wasserstoff, niedrig-Alkanoyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, wobei der heterocyclische Molekülteil substituiert sein kann mit niedrig-Alkyl, Aminoniedrig-alkyl, Acylamino oder Acylamino-niedrig-alkyl, und709851/0784ORIGINAL INSPECTEDX Carbonyl, Sulfonyl oder Methylen bedeutet, H1, E2, R5 und R4 je Wasserstoff bedeuten,R^ niedrig-Alkanoyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, worin der heterocyclische Molekülteil mit niedrig-Alkyl substituiert sein kann, undX niedrig-Alkylencarbonyl bedeutet, wobei der niedrige Alkylenmolekülteil substituiert ist mit Hydroxy, Amino, SuIfο, Hydroxyimino oder Acylamino, oderR Wasserstoff oder niedrig-Alkansulfonamido bedeutet,ο
R Hydroxy, Amino-niedrig-alkyl, geschütztes Amino-niedrigalkyl, Nitro oder Acyl bedeutet,R-' und R je gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino-niedrig-alkyl, geschütztes Amino-niedrig-alkyl, Nitro oder Acyl bedeuten,R-* niedrig-Alkanoyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, worin der heterocyclische Molekulteil mit niedrig-Alkyl substituiert sein kann, undX niedrig-Alkenylencarbonyl oder O-niedrig-Alkencarbonyl bedeutet, vorausgesetzt, daß wenn R Nitro bedeutet, R^ und R je gleich oder unterschiedlich Wasserstoff oder Halogen bedeuten, X niedrig-Alkylencarbonyl bedeutet,oder ihre Derivate an der Carboxygruppe oder ihre nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, worinWassers
deutet,R Wasserstoff, Hydroxy oder niedrig-Alkansulfonamido be-R2 Halogen, Hydroxy, Carboxy, SuIfο, Nitro, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkanoyloxy, niedrig-Alkanoylthio oder niedrig-Alkansulfonamido bedeutet, wobei jeder70985 1 /0784- 105 -der Substituenten an die ortho-Stellung des Benzolrings gebunden ist,R* und R je gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxy, Cyano, Amino, SuIfο, Halosulfonyl, niedrig-Alkanoyl, niedrig-Alkanamido, niedrig-Alkylsulfamoyl, Arylsulfamoyl oder 4—niedrig-Alkylpiperazin-1-sulf onyl bedeuten,R* Wasserstoff, niedrig-Alkanoyloxy oder heterocyclisch-Thio bedeutet, wobei der heterocyclische Molekülteil substituiert sein kann durch niedrig-Alkyl, Amino-niedrig-alkyl, Acylamino oder Acylamino-niedrig-alkyl, undX Carbonyl, Sulfonyl oder Methylen bedeutet. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X Carbonyl bedeutet.4-. Verbindung nach Anspruch 3» worin R^ niedrig-Alkanoyloxy bedeutet.5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R Wasserstoff,R2 Hydroxy,Halogen, undWasserstHalogenR Wasserstoff oderbedeutet.6. Verbindung nach Anspruch 5: 7-Z^-N-C2-Hydroxy-3»5-dichlorbenzoyl )-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure .7. Verbindung nach Anspruch 5: 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl )-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure ·8. Verbindung nach Anspruch 3» worin R Wasserstoff bedeutet und R^ eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, wobei der heterocyclische Molekülteil substituiert sein kann mit709851/0784- 106 -niedrig-Alkyl, Amino-niedrig-alkyl, Acylamino oder Acylamino-niedrig-alkyl.9- Verbindung nach Anspruch 8, worin R^ eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe bedeutet, die 1 bis 4- Stickstoffatome enthält, und worin der heterocyclische Molekülteil mit niedrig-Alkyl substituiert sein kann.IO. Verbindung nach Anspruch 9, worin R^ 1-niedrig-Alkyl-1H-tetrazol-5-ylthio bedeutet.1. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/B-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) ^-cephem-A-carbonsäure.2. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/D-IT-(2-Hydroxy-3,5-dichlor-benzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. - 3. Verbindung nach Anspruch 10: 7-Z^-N-C2-Hydroxy-5-nitrobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.4·. Verbindung nach Anspruch 10: 7-Z^-N-(2-Eydroxy-5-sulfamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-niethyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.5. Verbindung nach Anspruch 10: 7-ZD-N-(2-Hydroxy-5-acetylbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.6. Verbindung nach Anspruch 10: 7~Z^-N-(2-Hydroxy-4-chlor-5-cyanobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.709851/0784-10T-17« Verbindung nach Anspruch 10: 7-ZB-N-(2-Hydroxy-4-chlor-5-carbamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.18. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/D-N-(2-Hydroxy-4—chlor-5-sulfamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.19- Verbindung, nach Anspruch 10: 7-/B-N-(2-Hydroxy-315-dinitrobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.20. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/l5-lT-(2,5-Dihydroxybenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1 -methyl-IH-tetrazol-5-yl thiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure .21. Verbindung nach Anspruch 10: 7-ZB-N-(2-Hydroxy-5-methylsulfamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.22. Verbindung nach Anspruch 10: 7~^-N-(2-Hydroxy-5-phenylsulfamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.23. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/5-N-Z2-Hydroxy-5-(N,N-diäthylsulfamoyl)-benzoyl7-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.24. Verbindung nach Anspruch 10.: 7-/B-N-(2-Hydroxy-5-chlorsulfonylbenzoyl )-2-phenylglycinamido7-3-( 1 -me thyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.25. Verbindung nach Anspruch 10: Dinatrium-7-/l)-N-(2-hydroxy-5-sulfobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i«methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4~ carboxylat.7098B1/078426. Verbindung nach Anspruch 10: 7-ZB-N-(2-Hydroxy-4-chlorbenzoyl )-2-phenylglycinamidq7-3-( i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)^-cephem-^J—carbonsäure . ·27. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/D-N-(2,4-Dihydroxybenzoyl)· 2-phenylglycinamidQ7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure.28. Verbindung nach Anspruch 10: 7-^P-^-C 2-Hydroxy-4—mesylaminobenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(1-iuethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-i»—carbonsäure.29. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/5-N-(2-Hydroxy-4~acetamido-benzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.30. Verbindung nach Anspruch 10: 7-Z^-N-(2,6-Dihydroxybenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure·31. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/D-H-(2-Acetoxy-4—acetamidobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-n»ethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.32. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/I>-N-(2-Hitro-5-chlorbenzoyl )-2-phenylglycinamido7-3- (1-mettiyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cepheia-/i—carbonsäure.33- Verbindung nach Anspruch 10: 7-ZP-N-(2-Acetylthiobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-( 1 -me thyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.34. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/D-N-(2-Methoxybenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.709PB1 /0784- UB9 -35· Verbindung nach Anspruch 10: 7-/D-N-(2-Chlorbenzoyl)-2-phenylglyc inamido7-3- (1 -methyl -1 H-t et razo 1-5-yl thiome thyl) 3-cephem-4-carbonsäure.36. Verbindung nach Anspruch 10: 7-/D-N-(2-Methylthiobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthioittethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.37· Verbindung nach Anspruch 10: 7-/D-N-(2-Chlorbenzoyl)-2-phenylglycinainido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.38. Verbindung nach Anspruch 10: 7-ZD-N-/2-Hydroxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)-benzoyl7-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.39· Verbindung nach Anspruch 8, worin Έτ eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe, die 1 bis Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, bedeutet und worin der heterocyclische Molekülteil substituiert sein kann mit niedrig-Alkyl, Amino-niedrig-alkyl, Acylamino oder Acylamino-niedrig-alkyl.4-0. Verbindung nach Anspruch 39» worin IK Thiadiazolylthiov das substituiert sein kann mit niedrig-Alkyl, Amino-niedrigalkyl, Acylamino oder Acylamino-niedrig-alkyl, bedeutet.41. Verbindung nach Anspruch 40: 7-/D-N-(2-Hydroxy-4-aminobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.42. Verbindung nach Anspruch 40: 7-/I)-N-Salicyloyl-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-i,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-c ephem-4-carbonsäure.709851/0784- VK) -43. Verbindung nach Anspruch 40: 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-acetamidobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.44. Verbindung nach Anspruch 4Oi 7-/I)-N-(2-Hydroxy-5-sulfamoylbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.45. Verbindung nach Anspruch 40: 7-/D-N-(2-Hydroxy-5-chlorben-> zoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.46. Verbindung nach Anspruch 40: 7-/I)-N-(2-Acetoxy-5-acetamidobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.47. Verbindung nach Anspruch 40: 7-Zi-N-(2-Mesylaminobenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-niethyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.48. Verbindung nach Anspruch 40: 7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(5-aminomethyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.49. Verbindung nach Anspruch 40: Natrium-7-/D-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-sulfonatoacetami- do-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carboxylat.50. Verbindung nach Anspruch 40: 7-/I>-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidQ7-3-Z5-(3-carboxypropionamido)-1,3i4-thiadiazol-2-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure.51. Verbindung nach Anspruch 40: 7-/D-N-(2-Hydroxy-3»5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-äthoxycarbonylmesylaminomethyl-1,3 i4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.709851/078452. Verbindung nach Ansprach 40: 7-ZD-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamidq7-3-( 5-carboxymesylandnoinethyl-1,3 f /l~thiadia2ol-2~ylthioinethyl)-3-cephein-4-carbonsäure .53· Verbindung nach Anspruch 40: Natrium-7-ZB-N-(2-hydroxy-3,5-dichlorbenzoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-sulfonatoacetamidomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.54. Verbindung nach Anspruch 3» worin R Hydroxy oder niedrig-Alkansulfonamido bedeutet,R^ eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, bedeutet, wobei der heterocyclische Molekülteil mit niedrig-Alkyl substituiert sein kann.55. Verbindung nach Anspruch 54: 7-/TJ-N-(2-Hydroxy-5-chlorben-2oyl)-2-(4-hydroxyphenyl )-glycinamidq7-3-( 1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure.56. Verbindung nach Anspruch 54: 7-/^-N-Salicyloyl-2-(3-mesylaminophenyl)-glycinaaiido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure.57. Verbindung nach Anspruch 54: 7-/D-N-(2-Carboxybenzoyl)-2-( 3-mesylaminophenyl)-glycinamido7-3-( 1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4—carbonsäure.58. Verbindung nach Anspruch 2, worin X Sulfonyl bedeutet.59· Verbindung nach Anspruch 58, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,ρ
R Hydroxy bedeutet,R^ und R je Halogen bedeuten, undR-* eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische709851/0784Thiogruppe, die 1 bis 4 Kohl en stoff atome enthält, bedeutet, wobei der heterocyclische Molekülteil mit niedrig-Alkyl substituiert sein kann.60. Verbindung nach Anspruch 59: 7-ZD-N-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbe'nzolsulf onyl )-2-phenylglycinamido7-3-( 1-meth.yl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4—carbonsäure.61. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z Methylen bedeutet.62. Verbindung nach Anspruch 61, worin R niedrig-Alkansulfonamido und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.63· Verbindung nach Anspruch 62: 7-/D-N-(2-Hydroxybenzyl)-2-( 3-me syl aminophenyl)-gl yc inamido7-3-me thyl-3-c ephem-4-carbonsäure .64. Verbindung nach Anspruch 61, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet,R^ eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe bedeutet und 1 bis 4 Stickstoffatome oder 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wobei der heterocyclische Molekülteil durch niedrig-Alkyl substituiert sein kann.65. Verbindung nach Anspruch 64: 7-/B-N-(2-Chlorbenzyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.66. Verbindung nach Anspruch 64: 7-Z^-N-C 2-Carboxybenzyl )-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.67. Verbindung nach Anspruch 64: 7-/D-N-(2-Methoxybenzyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)709851/07843-cephem-4-carbonsäure.68. Verbindung nach Anspruch 64: 7-/D-N-(2,4-Dichlorbenzyl) 2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.69. Verbindung nach Anspruch 64: Dinatrium-7-ZI)-N-(2-sulfobenzyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carboxylat.70. Verbindung nach Anspruch 64: 7-/D-N-(2-Hydroxybenzyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.71. Verbindung nach Anspruch 64: 7-/D-N-(2-Hydroxybenzyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(1 -methyl-^H-tetrazol-iJ-ylthiomethyl )-3-c ephem-4-c arb ons äure.72. Verbindung nach Anspruch 64: 7-/^-N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzyl)-2-phenylglycinamidq7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.73· Verbindung nach Anspruch 1, worin R , R y R^ und R je Wasserstoff bedeuten,B? niedrig-Alkanoyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, wobei der heterocyclische Molekülteil mit niedrig-Alkyl substituiert sein kann, undX niedrig-Alkylencarbonyl bedeutet, wobei der niedrig-Alkyl en-Molekülteil mit Hydroxy, Amino, SuIfο, Hydroxyimino oder Acylamino substituiert sein kann.74. Verbindung nach Anspruch 73, worin R^ niedrig-Alkanoyloxy bedeutet.709851/0784-VA-Λ*> 272Α07375- Verbindung nach Anspruch 74: 7-/D-N-(DL-2-Fhenyl-2-sulfoacetyl)-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure.76. Verbindung nach Anspruch 74: 7-/I)-N-(D-2-(2,2i2-Trichloräthoxycarbonyl amino )-2-phenyl ac etyl) -^-phenylglycinamido?- cephalosporansäure.77· Verbindung nach Anspruch 74: 7-/D-N-(D-2-Fhenylglycyl)-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure.78. Verbindung nach Anspruch 73, worin R^ eine ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, bedeutet, wobei der heterocyclische Molekülteil substituiert sein kann mit niedrig-Alkyl.79. Verbindung nach Anspruch 78: 7-/D-N-(D-Mandeloyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.80. Verbindung nach Anspruch 78: 7-/D-N-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetyl)-2-phenylglycinamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.81. Verbindung nach Anspruch 1, worin E Wasserstoff oderniedrig-Alkansulfonamido bedeutet,2
E Hydroxy, Amino-niedrig-alkyl, geschütztes Amino-niedrigalkyl, Nitro oder Acyl bedeutet,3 4
E-^ und B je gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino-niedrig-alkyl, geschütztes Aminoniedrig-alkyl, Nitro oder Acyl bedeuten,Ή/ niedrig-Alkanoyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, wobei der heterocyclische Molekülteil substituiert sein kann mit niedrig-Alkyl, und709851/0784X niedrig-Alkenylencarbonyl oder O-niedrig-Alkylencarbonyl bedeutet,ο τ. Zlvorausgesetzt, daß wenn R Nitro und Ir und R je gleich oder unterschiedlich Wasserstoff oder Halogen bedeuten, X niedrig-Alkylencarbonyl bedeutet.82. Verbindung nach Anspruch 81, worin R^ niedrig-Alkanoyloxy bedeutet.83· Verbindung nach Anspruch 82, worin X O-niedrig-Alkylencarbonyl bedeutet.84. Verbindung nach Anspruch 83» worin R ein Wasser stoff atom bedeutet.85· Verbindung nach Anspruch 84: 7-/D-N-/2-(2-Formylphenoxy)-acetyl7-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure.86. Verbindung nach Anspruch 84: 7-ZD-N-/2-/2-(N-Methyl-N-phenylcarb amoyl) -phenoxy^-ac et jX7- 2-phenylglyc inamido7-c ephalo sporen säur e.87. Verbindung nach Anspruch 84: 7-/jD-N-/2-(2-Benzoyl-4-chlorphenoxy)-acetyl/-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure.88. Verbindung nach Anspruch 84: 7-/D-N-2-/4-Chlor-2-(4-bromac e t amidobenz oyl)-phenoxx7-ac e tyl - 2-phen yl glyc inamido7-cephalosporansäure.89· Verbindung nach Anspruch 84: 7-/D-N-/2-Z2-(4-Carboxymethylthioac e tamidobenzoyl)-^-chlorphsnoxjZ-ac et yl7-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure.90. Verbindung nach Anspruch 84: 7-ZI)-N-2-Z4-Chlor-2-(4-chlorac etamidobenzoyl)-phenoxyy-ac etyl-2-phenyl glyc inamido7-709851/0784cephalosporansäure.91. Verbindung nach Anspruch 84: 7-/D-N-2-/4-Chlor-2-(4-carboxymethylthioacetamidobenzoyl)-phenoxy7-acetyl-2-phenylglycinamidq7-cephalosporansäure.92. Verbindung nach Anspruch 82, worin X niedrig-Alkenylencarbonyl bedeutet.93· Verbindung nach Anspruch 92: 7-Z5-N-(o-Nitrocinnamoyl)-2-phenylglycinamido7-cephalosporansäure.94. Verbindung nach Anspruch 81, worin R^ eine 5- his 6-gliedrige heterocyclische Thiogruppe bedeutet, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wobei der heterocyclische Molekülteil substituiert sein kann mit niedrig-Alkyl.95· Verbindung nach Anspruch 94, worin X O-niedrig-Alkylencarbonyl bedeutet.96. Verbindung nach Anspruch 95: 7-/S-N-Z2-(2-Hydroxyphenoxy)-acetyl7-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.97. Verbindung nach Anspruch 95: 7-Z5-N-/2-(2-Hydroxy-3,5-dichlorphenoxy)-acetyl7-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.98. Verbindung nach Anspruch 95: 7-/5-N-/2-/2-(N-Methyl-N-phenylcarbamoyl)-phenoxy7-acety]t7-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.99. Verbindung nach Anspruch 95: 7-Z5-N-(2-Carbamoylphenoxyacetyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-709851/07842 7 2 A 0 7 3ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.100. Verbindung nach Anspruch 95: 7-/£Ö-N-/2-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenoxyacetyt7-2-phenylglycinamidQ7- 3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.101. Verbindung nach Anspruch 95: 7-ZD-N-(2-Aminomethylphenoxyacetyl)-2-phenylglycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure.102. Verbindung nach Anspruch 95: 7-ZD-N-Z2-(2-Benzoyl-A-chlorphenoxy)-acetyl/-2-( 3-mesylaminophenyl) -glycinamido7-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.103. Verbindung nach Anspruch 94* worin X niedrig-Alkenylencarbonyl bedeutet.104. Verbindung nach Anspruch 103: 7-Zp-N-(o-Nitrocinnamoyl)-2-phenylglycinamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.105. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 104 oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen nicht toxischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.106. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren Salze bei der Bekämpfung von durch Bakterien verursachten Erkrankungen.709851/0784
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