DE2041831A1 - In Cystein und Isothiocyanat spaltbarer Dithiocarbaminsaeureester und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
In Cystein und Isothiocyanat spaltbarer Dithiocarbaminsaeureester und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
In Cystein und Isothiocyanat spaltbarer Dithiocarbaminsäureester
und Verfahren zu seiner Herstellung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein für die perorale Senf öl··
therapie brauchbares Mittel zu entwickeln»
Die bekannte gute antibakterielle und antimykotische Wirkung von
Senfölen konnte bisher für therapeutische Zwecke nur in beschränktem Maße genutzt werden, weil freies Senföl wegen seiner Schleimhautreizung
und schlechten Verträglichkeit eine therapeutisch ausreichende Dosierung nicht zuläßt, auch dann nicht, wenn ee zur Verhütung von
Geruchs- und Geschmacksbelästigungen und zur Schonung des Magens in Kapseln verabreicht wird.
Ebenso hat sich die perorale Anwendung von Senföl-Glykosiden, aus denen sich unter Einwirkung des Fermentes Myrosinase Senföl bildet,
oder von synthetischen sog. Senföl-Bildnern als nicht geeignet erwiesen, weil die Senföle nicht oder an ungeeigneter Stelle freigesetzt bzw·
im Stoffwechsel abgebaut werden, ohne die Wirkorte in der notwendigen Konzentration zu erreichen, und überdies bei der Freisetzung oftmals
auch schädliche Spaltprodukte gebildet werden·
Es wurde gefunden, daß Senföle an Acetylcystein gebunden ausgeschieden
werden, wobei durch Bindung der Isothiocyanatgruppe des Senföles mit der Sulfhydrylgruppe des Cysteine Dithiocarbaminsäureester entstehen·
Es ist weiter beobachtet worden, daß die antimikrobiell Wirkung der
Senföle durch Cystein inaktiviert werden kann, was ebenfalls auf Sulfhydrylgruppen-Bindung zurückzuführen ist und vom jeweiligen
P11-Wert und den Konzentrationsverhältnissen abhängt·
209809/1743
ORIGINAL INSPECTED
Andererseits ist auch bekannt, daß Sulfhydrylgruppentragende Fermente,
insbesondere Atmungs- und Verdauungsfermente, durch Senföle gebunden
und unwirksam werden können.
Schließlich ist vom Cystein sein Entgiftungsvermögen, sein Infektionsschutz
und seine antihepatotoxische Wirkung bekannt, was teils auf
seinem starken Reduktionsvermögen, teils auf seiner Sulfhydrylgruppe beruht.
Nach Vorstehendem könnte deshalb erwartet werden, daß Cystein angesichts seiner Affinität zu Senföl bei einer Senföl-Medikation
kompetitiv eine abschirmende und eine schützende Wirkung entfalten und das Auftreten von Heizungen und von Ferment-Inaktivierungen
verhüten wird·
In Verfolg der Erfindungsaufgabe wurde darum versucht, eine Senföl-Cystein-Kombination
zu entwickeln, welche bei peroraler Darreichung möglichst erst nach Magenpassage in seine beiden Wirkstoffe gespalten wird·
Die aus Senfölen und Cystein dargestellten Kombinationsprodukte erwiesen sich leider als ungeeignet, da cyclische Verbindungen entstanden
waren, welche im Organismus nicht in Senföl und Cystein spaltbar sind.
Überraschenderweise gelang es dann aber, die Ringschlußbildung zu verhüten und einen in gewünschter Weise spaltbaren Dithiocarbaminsäureester
zu erhalten, wozu die dann besonders für die Großherstellung sehr einfache Maßnahme genügte, die Reaktion in einem nahezu neutralen
p_-Bereich durchzuführen.
20Ö809/1743
«t/
Verwendet man für die Koppelung mit Cystein beispielsweise BenzylEenföl,
welches besonders gute antibakterielle und antimykotische Wirkung
aufweist, so ergibt sich nach dein erfindungsgemäßen, später näher
beschriebenem Herstellungsverfahren als Reaktionsprodukt N-Benayl-(
-aminopropionsäure)~dithiocarbaminsäureester der Formel
CH., — NH — C — S — CH„ — CH — COOH
2 Il 2I
S NH2
mit einem Schmelzbereich von I87 - 1900C.
Der Ester ist eine weiße, pulverige Substanz mit unbedeutendem, den
Dithioverbindungen eigenem Geruch und ist sehr schwer löslich in Wasser,
leichter löslich in verdünnter Salzsäure; in saurem Milieu bleibt der Ester stabil, in alkalischem spaltet er sich jedoch hydrolytisch in
seine beiden, im molaren Verhältnis 1 : 1 vorliegenden Komponenten Benzylsenföl und Cystein.
Diese Eigenschaften sind günstig für die Stabilität, die Verträglichkeit
und für die perorale Medikation.
Bei peroraler Darreichung des Esters erfolgt im Magen Auflösung und
Verteilung, aber keine Spaltung, also auch keine Möglichkeit zu einer Magenschleimhautreizung. Erst nach.dem Übertritt ins Duodenum beginnt '
die mit fortschreitender Alkalisierung, vorzugsweise im p„-Bereich von
6,5 bis 9»0, allmählich verlaufende hydrolytische Spaltung in Senföl
und Cystein.
Das Senföl wird im Duodenum und in den oberen Dünndarmabschnitten resorbiert. Das bei der Esterspaltung in äquimolarer Menge freigesetzte
Cystein bietet wegen seiner Affinität zu Senföl einen verläßlichen Schutz gegen Heizungen der Darmschleimhaut und gegen Wirkungsbeeinträchtigung
der Darmfermente durch Senföl.
200809/1743
Zu diesen für die praktische Anwendbarkeit der Senföltherapie bedeutsamen
Vorteilen der Cysteinpräsenz kommt noch die allgemein günstige Eigenwirkung des Cysteins und der weitere Vorteil hinzu, daß bei der
Therapie mit dem sich in Senföl und Cystein spaltenden Ester auch die
für die sphließliche Senfölausscheidung benötigten Gysteinbausteine
mitgeliefert werden und damit ein weitgehend ausgeglichener Cysteinhaushalt gewährleistet wird.
Der Cystein-Koraponente des Esters kommt also entscheidende Bedeutung zu,
daß eine perorale Senföltherapie mit gut wirksamer Dosierung ohne die Gefahr von Unverträglichkeiten, Nebenwirkungen oder sonstigen Risiken
betrieben werden kann·
Bei Spaltung des Esters in künstlichem Darmsaft von p„ 8,3 wurden im
Mittel 66 % der theoretischen Menge an Benzylsenföl gefunden, im natürlichem
Darmsaft von p„ 8,1 hjfc. Diese Werte entsprechen aber nicht den
Verhältnissen in vivo, da die Darmwand für Benzylsenföl leicht durchgängig ist, nicht dagegen die Wand eines Glasgefäßes. Der Befund, daß
am Ende eines zweistündigen Tierversuches freies Benzylsenföl im Darmlumen überhaupt nicht mehr nachweisbar ist, spricht für eine vollstänfe
dige Resorption.
Klinisch wurde der Ester in Dosen von 3 bis *f mal täglich 2 Dragees zu
je 60 mg Wirkstoff mit gutem Erfolg bei akuter und chronischer Pyelonephritis,
Cysto-Pyelitis, Cystitis, Urethritis, Epididymitis und gegen
Hefeinfektionen angewandt.
Bei vergleichenden klinischen Prüfungen auf Verträglichkeit wurde bei
31K) Patienten (darunter 50 Kinder und 60 Hautkranke) mit Infektionen
der Harnwege, chronischer und akuter Pyelonephritis sowie verschiedenartigen Affekten der männlichen Adnexe mit Begleitinfektion von
209809/17^3
9 Prüfern übereinstimmend weitaus bessere Verträglichkeit gegenüber
reinem, in magenresistenten Kapseln verabreichten Benzylsenföl festgestellt, obwohl die Dosis-Einheit mehr als verdoppelt war (von l*tauf
32. mg auf Benzylsenföl bezogen). Es wurden für eine Zeitdauer bis
zu mehreren Wochen von 2 mal täglich 1 DragSe (Kinder) bis zu 4 mal
2 DragSes zu 60 mg gegeben. Ee handelte sich um 290 Infektionen durch
bakterielle Erreger, um 50 durch Hefepilze.
Für die erfindungsgemäße Koppelung mit Cystein können verschiedene
Senföle verwendet werden. Wegen seines besonders breiten antibakteriellen und auch antimykotischen Wirkungsspektrums wurde Benzylsenföl ä
bevorzugt«. Es haben sich aber auch beispielsweise Phenyl-, Allyl- und
Butylsenföl als geeignet erwiesen.
Zur Verhütung der nicht gewünschten Ringschlußbildung ist, wie bereits
erwähnt, die Kopplungsreaktion in neutralem Milieu durchzuführen.
Es werden von Cystein eine wäßrige und vom Senföl im äquimolarera
Verhältnis eine 80% alkoholische Lösung hergestellt, beide Lösungen
unter Umrühren vereinigt und 2 bis 3 Tage unter gelegentlichem Rühren
bei Baumtemperatur stehengelassene Der ausgefallene Dithiocarbaminsäureester
wird abgenutscht, mit destilliertem Wasser und anschließend mit Alkohol auegewaschen und bei 50 - 60 C getrocknet.
Anstelle von Cystein kann mit Vorteil auch die 1,^5 fache Menge
L (+) - Cystein - Eydrochlorid - Monohydrat verwendet werden, wenn
diese Menge in der 3,5 fachen Menge Wasser, in dem vorher 6,6 %
Natriumhydroxid gelöst wurde, aufgelöst wird.
Die Verwendung des Hydrochloride hat wegen seiner guten Wasserlöslichkeit
für die großtechnische Herstellung den Vorteil, daß mit relativ kleinen Lösungsmittelansätzen gearbeitet werden kann· Außerdem erfolgt
die Umsetzung des Hydrochloride in Anwesenheit des Alkalihydroxids gleichsam in statu nascendi besonders glatt·
Beispiel 1, 1,52 kg (12,5 Mol) L(+)-Cystein werden in 52 1 destilliertem
Wasser gelöst und unter kräftigem Kühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,72 kg (11,5 Mol) rektifiziertem Benzylisothiocyanat
in kO 1 80 S&Lgem Methyl-äthyl-keton vergälltem Äthanol versetzt.
Nach 48stündigem Stehen bei Baumtemperatur unter gelegentlichem Umrühren
ist die Umsetzung nahezu vollständig.
Das allsgefallene Umsetzungsprodukt wird abgenutscht und zweimal zur
Entfernung nicht umgesetzten Cysteine mit destilliertem Wasser, anschließend zweimal mit Äthanol, um nicht umgesetztes Benzylisothiocyanat
zu entfernen, gewaschene Das Produkt wird im Vakuum-Trockenschrank bei
50 - 6O0C getrocknet·
Das gewonnene farblose Produkt, N-Benzyl-(«-aminopropionsäure)-dithiocarbaminsäureester,
kann aus mit Salzsäure schwach angesäuertem Wasser umkristallisiert werden.
Ausbeute ! 2,35 kg = 72,5 % d.Th.
Schmelzintervall: 18? - 190°
Schmelzintervall: 18? - 190°
Beispiel 2. 1,16 kg (6,6 Mol) l(+)-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat
(0,8 kg Cystein entsprechend) werden in k 1 destilliertem Wasser, in dem
vorher 0,26^ kg Natriumhydroxid gelöst worden sind, eingerührt.
0,990 kg (6,6 Mol) rektifiziertes Benzylisothiocyanat werden in 25 1
80 %igem, mit Methyl-äthyl-keton vergälltem Äthanol gelöst. Diese
äthanolische Benzylisothiocyanat-Lösung wird zu der wäßrigen Cystein-Lösung
unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Dabei fällt bereits das Reaktionsprodukt aus. Der Ansatz bleibt 2 bis 3 Tage unter
gelegentlichem Umrühren bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit ist die Umsetzung nahzu vollständig.
Das gebildete Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 beschrieben
weiterbehandelt.
Ausbeute : 1,8 kg * 83,5 % d.Th,
Schmelzintervall: I87 - 190°·
Schmelzintervall: I87 - 190°·
Beispiel 3. 6 kg N-Benzyl-Gx-aminopropionsäure)-dithiocarbaminsäureester
werden mit l8,75 kg Milchzucker und 0,25 kg Magnesiumstearat gemischt
und zu Komprimaten von 0,25g (Wirkstoffgehalt 60 mg) verpreßt.
Die Komprimate können als solche verwendet oder als Kern für die Herstellung
von DragSes unter Verwendung von 20 kg der üblichen Constituentien
weiterverarbeitet werden, so daß etwa 0,^5 g schwere DragSes
entstehen.
209309/1743
Claims (3)
- P a t e η t a η a ρ ι- ü eheIn Cystein und Isothiocyanat spaltbarer Dithiocarbaminsäareester der FormelR - NH - C - S - CH„ - CH - COOH, Il 2 ι S NH-in der R ein aliphatischer Rest, beispielsweise Butyl- oder Allyl-, oder ein aromatischer Rest, beispielsweise Phenyl- oder vorzugsweise Benzyl-, sein kann.
- 2. Verfahren zur Herstellung eines Dithiocarbaminsäureesters nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwecks Erzielung neutraler Reaktionsbedingungen von Cystein eine wäßrige und vom Isothiocyanat eine &0% alkoholische Lösung hergestellt, beide Lösungen im äquimolaren Verhältnis unter starkem Umrühren miteinander vermischt, zwei bis drei Tage unter gelegentlichem Umrühren bei Raumtemperatur stehen gelassen, werden und der ausgefallene Dithiocarbaminsäureester durch Abnutschen abgetrennt, mit destilliertem Wasser und anschließend mit Alkohol ausgewaschen und bei 50 bis 60 C getrocknet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadur.ch gekennzeichnet, daß anstelle von. Cystein die 1,^5 fache Menge L(+)-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat verwendet und in der 3»5 fachen Menge Wasser, in dem vorher 6,6?6 Natriumhydroxid gelöst wurde, aufgelöst wird.k. Mittel zur peroralen Behandlung von bakteriellen und mykotischen Affektionen von Ausscheidungssystemen, besonders der Harnwege, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 50 bis 100, vorzugsweise 60 mg eines Dithiocarbaminsäureesters nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthält und unter Zusatz der üblichen Constituentien als etwa 0,5 g schwere Tablette oder DragSe konfektioniert ist.2Ö9BQ9/17U
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