DE1543966C

DE1543966C - Thiamphenikol Derivat und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1543966C
Authority: DE
Inventors: Uberto Mailand Teotino (Italien)
Original assignee: Whitefin Holdings S A , Lugano (Schweiz)
Publication date: 1971-09-16

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Thiamphenikol-Derivat der Formel

NHCOCHCl₂

H₃C-SO₂-

-CH-CH-CH₂-O—CO—CH₂-NH₃®

OH

d-threo CH,SH

OOC—CH

NHCOCH₁

und ein Verfahren zu dessen Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise d-threo 1 -(p-Methylsulfonylphenyl^-dichtoracetamido-3-aminoacetoxy-l-propanol mit N-Acetyl-1-cystein in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels umgesetzt wird.

Die neue Verbindung ist besonders wertvoll in der Therapie aller klinischen Fälle, bei denen dicke und zähe Sekrete auftreten, zur Behandlung von infektiösen Prozessen oder zur Verhinderung des Auftretens solcher Prozesse.

Es ist bekannt, daß Acetylcystein ein therapeutisches Mittel mit ausgezeichneter mucolytischer (schleimlösender) Wirksamkeit ist, das besonders zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Atmungsorgane, die mit dem Auftreten eines zähen Sekrets verbunden sind, geeignet ist, obwohl gegen die Verwendung dieses Mittels wegen seines unangenehmen Schwefelgeruchs teilweise eine Voreingenommenheit besteht. Es gibt jedoch viele Fälle, bei denen das Auftreten von zähen Sekreten mit infektiösen Prozessen verbunden ist. In solchen Fällen wird die lokale Behandlung mit antibakteriellen Mitteln durch den Schleim behindert, während andererseits die Behandlung mit einem schleimlösenden Mittel den infektiösen Prozeß nicht zum Stillstand bringt. Es wäre daher wünschenswert, die lokale Behandlung gleichzeitig mit einem schleimlösenden Mittel und mit einem Chemotherapeutikum, das einen großen Wirkungsbereich hat, durchzuführen. Eine solche Behandlung ist aber weitgehendst mit Acetylcystein aus folgenden Gründen nicht möglich: Das Penicillin und das Bacitracin werden durch Acetylcystein inaktiviert (The Journal of Pediatrics, 62, 35, 1963), das Streptomycin kann in Form eines Aerosols nicht verwendet werden, da die Gefahr besteht, daß lokale Reaktionen und Empfindlichkeiten auftreten (Allergie?) (New England J. Med.,237, S. 683 bis 692, 1947; J.A.M.A, 138, S. 640 und 641, 1948); Chloramphenikol kann, da es wasserunlöslich ist (Merck Index, 7. Auflage, S. 234), nicht verwendet werden, während seine wasserlöslichen Derivate, wie z. B. das Natriumsalz des Monobernsteinsäureesters, einen unerträglichen bitteren Geschmack haben; die Tetracycline können ihrerseits wegen ihrer Reizwirkung, die sie auf die Gewebe, mit denen sie in Berührung kommen, ausüben, nicht verwendet werden.

Der einzige mögliche Weg zur gleichzeitigen Behandlung mit Acetylcystein und mit einem Chemotherapeutikum war also, Acetylcystein mit chemotherapeutischen Mitteln mit begrenztem Spektrum zu kombinieren.

Die neue Verbindung, die wasserlöslich, geruch- und geschmacklos ist, zeigt eine stärkere schleimlösende und antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Krankheitserregern, die Erkrankungen der Atmungsorgane hervorrufen, als das Thiamphenikol, und andererseits keine der oben angeführten unangenehmen Eigenschaften besitzt.

Ferner weist die Verbindung der Erfindung den unangenehmen Schwefelgeruch, der dem Acetylcystein eigen ist, nicht auf Diese Verbindung besitzt daher alle therapeutischen und organolektischen Erfordernisse, die sie zur lokalen Behandlung, insbesondere zur Anwendung in Aerosolform, von jenen Erkrankungen der Atmungsorgane, bei denen gleichzeitig Infektionsherde, und Bildung von zähem Schleim auftreten, geeignet macht.

Die neue Verbindung kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden: 6,4 g d-threo l-(p-Methylsulfonylphenyl) - 2 - dichlor - acetamido - 3 - amino - acetoxy-1-propylalkohol und 2,5 g N-Acetyl-1 -cystein wurden in 350 ml trockenem Methylalkohol gelöst. Diese Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml wasserfreiem Methylalkohol und 150 ml wasserfreiem Äthyläther aufgenommen und filtriert. Der Rückstand wurde nochmals mit einer geringen Menge Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es ergaben sich 7,20 g der Verbindung.

45 Analyse: Gefunden berechnet N 7,29, Cl 12,3, S 11,12;
N 7,35, Cl 12,3, S 11,03.

Das Produkt fiel als weißes mikrokristallines Pulver an und war geruch- und geschmacklos.

Es enthielt 61,5% Thiamphenikol und 28,31% Acetylcystein. Das Molekulargewicht ist 576,49; der Schmelzpunkt (unter Zersetzung) 158 bis 160⁰C. In Wasser ist es auch bei Raumtemperatur größtenteils löslich, in Methylalkohol löst es sich nur beim Siedepunkt des Alkohols. Die 10%ige wäßrige Lösung hat einen pH von 4,6.

Claims

Patentansprüche: 1. Thiamphenikol-Derivat der Formel

NHCOCHCl₂
H₃C-SO₂-Z^-CH-CH-CH₂-O-CO-Ch₂-NH₃-

QH

d-threo

CH, SH

OOC—CH

NHCOCH₃
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise d-threo !-(p-Methylsulfonylpheny^-l-dichloracetamido-S-aminoacetoxy-l-propanol mit N-Acetyl-1-cystein in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels umgesetzt wird.