DE1937241B - 3,5-Dioxopyrazolidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen Formel

O R

R, —CH = CH-N

I=O

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₃ einen gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest oder in 2,3-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet.

Das Halogenatom R₁ umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die Alkylreste umfassen unverzweigte und verzweigte Alkylreste.

Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für Alkylreste R₂ sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe. Besonders bevorzugt sind die n-Propyl-, η-Butyl-und n-AmyJgruppe.

Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren zur Herstellung der 3,5-Dioxopyrazolidinderivate d_er aligemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder

a) ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel R,-CH, -CH = N-NH-"

R₁ (II)

in der R₁ und R₃ die obige Bedeutung haben, oder b) ein N^Nj-Diacylphenylhydrazin der allgemeinen Formel

lat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid oder Kaliumamid bei Temperaturen von 80 bis 150°C kondensiert.

Als reaktionsfähige Derivate der Malonsäure der allgemeinen Formel IV kommen z. B. Alkylester, Säurehalogenide oder gemischte Säureanhydride in Frage. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Natriummethylat und Natriumäthylat. Die Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt verwendet, um die Umsetzung in kürzerer Zeit durchführen zu können.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet, indem man das Reaktionsgemisch mit wäßriger Mineralsäure ansäuert, danach mit einem Lösungsmittel extrahiert, den Extrakt zur Trockene eindampft und das rohe 3,5-Dioxopyrazolidinderivat z. B. durch Umkristallisation weiter reinigt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenylhydrazone der allgemeinen Formel II werden z. B. durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

R₃ — CH₇ — CH = O V

R₁-CH = CH-N

(III)

C=O C=O

R₂-HC

,COOH

^COOH

(IV)

in der R₃ die obige Bedeutung hat, mit dem entsprechenden Phenylhydrazin der allgemeinen Formel

R₄ R₄

in der R₁ und R₃ die obige Bedeutung haben und R₄ einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, mit einer Malonsäure der allgemeinen Formel

in der R₂ die obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure in einem Lösungsmittel und in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen Natriummethy-H₇N — NH

(VI)

in der R₁ die obige Bedeutung hat, oder dessen Salz hergestellt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten N_l5N₂-Diacylphenylhydrazine der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung von Phenylhydrazonen der allgemeinen Formel II mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ihrem reaktionsfähigen Derivat erhalten. Bei dieser Acylierung verschiebt sich die Hydrazon-Doppelbindung, und man erhält ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der aliphatischen Carbonsäure sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid und Acetylbromid. Besonders bevorzugt ist Essigsäureanhydrid.

Die Acylierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 140⁰C und vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bortrifiuorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid. Besonders bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.

Die _t Phenylhydrazine der allgemeinen Formel III lassen sich leicht isolieren, sie können jedoch auch unmittelbar mit der Malonsäure der allgemeinen Formel IV oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zur Umsetzung gebracht werden.

Die neuen 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen Formel I haben nicht nur eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirkung, sondern auch eine verhältnismäßig niedrige Toxizität. Bei oraler Verabreichung an Ratten und Mäusen in Dosen von über 200 mg/kg werden keine toxischen Symptome und okkulten BlumngsflJbeobachtet. Die antiphlogistische Aktivität dieser Verbindungen ist wesentlich höher als die von

l^-Diphenyl^S-dioxo^-n-butylpyrazolidin. Die therapeutischen Quotienten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wesentlich größer als die bekannter Arzneistoffe ähnlicher Wirkungsrichtung.

Die Ergebnisse phannakologischer Untersuchungen an einigen erfindungsgemäßen Verbindungen und an l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin sind
der nachstehenden Tabelle angegeben.

Verbindung

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin

l-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin... 1 -(p-Tolyl)-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazoIidin . l-(p-Tolyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-

pyrazolidin

l-(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-

3,5-dioxopyrazolidin

l-(p-Tolyl)-2-(2',3'-methylen-dioxystyrylH-n-butyl-

3,5-dioxopyrazolidin

Hemmung des Carrageenin-

ödems an der Rattenpfote,

ED_i0. p. o.. mg/kg

320
125

75

65

60

120

LD₅₀, Ratte
p. o., mg/kg

etwa 600
>500
>500

>500
>500
>500

LD₅₀/ED₅,

etwa 1,9
>4,0
>6/7

V 7,7
>8,3
>4,2

Es wurde ferner festgestellt, daß diese Verbindungen auch eine verhältnismäßig starke analgetische Wirkung, bestimmt nach der Methode von H a f f η e r, und antipyretische Wirkung im Pyrogentest zeigen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3 g Natriummetall werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 15 g Phenylacetaldehydphenylhydrazon sowie einer Lösung von 17 g n-Amylmalonsäurediäthylester in 150 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 100⁰C und 14 Stunden auf 140° C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung in Wasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit der organischen Lösung vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Man erhält das l-Phenyl-2-styryl-4-n-amyl-3,5-dioxopyrazolidin; F. 141 bis 142° C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 13 g des Produktes vom Schmelzpunkt 142 bis 143° C erhalten.

Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechenden Phenylacetaldehyd-phenylhydrazonen folgende Verbindungen hergestellt:

1 - Phenyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxopyrazolidin,

F. 166° C;
l-p-Tolyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazol-

idin, F. 138 bis 139°C;
l-p-Chlorphenyl-2-styryl-4-n-butyI-3,5-dioxo-

pyrazolidin, F. 147 bis 148° C; l-Phenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-

3,5-dioxopyrazolidin, F. 150 bis 15PC; l-p-Tolyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-

3,5-dioxopyrazolidin, F. 133 bis 134° C; l-p-Chlorphenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 127 bis 128° C.

55

60 Beispie 12

Eine Lösung von 2 g Natriummetall in 100 ml Äthanol wird mit einer Lösung von N^^-Diacetyl-N₂-styrylphenylhydrazin in Benzol, die wie unten angegeben hergestellt worden ist, sowie mit 14 g n-Butylmalonsäurediäthylester versetzt. Das Gemisch wird mit 100 ml Xylol versetzt und 10 Stunden auf 140° C erhitzt. Hierbei werden Benzol und Methanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und angesäuert. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Ausbeute 7,5 g 1 - Phenyl - 2 - styryl - 4 - η - butyl - 3,5 - dioxopyrazolidin; F. 166°C.

Die als Ausgangsmaterial benötigte Lösung von N₁,N₂-Diacetyl-N₂-styryl-phenylhydrazin wird auf folgende Weise hergestellt:

Ein Gemisch aus 15 g Phenylacetaldehyd-phenylhydrazon und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure in 100 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,3 g Natriumacetat versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Diese Benzollösung von N^^-Diacetyl-Nj-styrylphenylhydrazin wird zur Kondensation eingesetzt.

Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 2 werden aus den entsprechenden Nj^-Diacetyl-p-phenylhydrazonen folgende Verbindungen erhalten:

l-Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin,

F. 166°C;
l-p-Tolyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxopyrazol-

idin, F. 138 bis 139°C;
l-p-Chlorphenyl^-styryM-n-butyl-S^-dioxo-

pyrazolidin, F. 147 bis 148°C;
l-Phenyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-

3,5-dioxopyrazolidin, F. 150 bis 151°C;
1 -p-Tolyl-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-

3,5-dioxopyrazolidin, F. 133 bis 134° C;

l-p-Chlorphenyl-l-ip-methoxystyryl^-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin, F. 127 bis 128° C.

Claims (8)

Patentansprüche:

1. 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen

Formel

R, — CH = CH-N

IO

==O

(I)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₃ einen gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest oder in 2,3-Stellung durch eine Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet.

2.1- Phenyl-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.

3. l-(p-Tolyl)-2-styryl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.

4. 1 -(p-Tolyl)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.

5. l-(p-Chlorphenyi)-2-(p-methoxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.

6. l-(p-Tolyl)-2-(2',3'-methylendioxystyryl)-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel

R₃-CH₂-CH=N-NH

(II)

in der R₁ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder
b) ein N^^-Diacylphenylhydrazin der allgemeinen Formel

R₃-CH = CH-N

-N-

C=O C=O

R₄ R₄

(III)

in der R₁ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₄ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Malonsäure der allgemeinen Formel

HC

,COOH

^COOH

(IV)

in der R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure in einem Lösungsmittel und in Gegenwart mindestens stöchiometrischer Mengen Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid oder Kaliumamid bei Temperaturen von 80 bis 150⁰C kondensiert.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung

nach Anspruch 1 und übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.