DE1695702C3

DE1695702C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-carboxy-3-indolylessigsäuren

Info

Publication number: DE1695702C3
Application number: DE1695702A
Authority: DE
Inventors: Masaru Osaka Nakao; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-03-15
Filing date: 1967-03-15
Publication date: 1974-01-17
Also published as: US3544563A; DE1695702B2; GB1153954A; US3754004A; DE1695702A1; US3869472A; FR1514661A

Description

in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Äthoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R-, eine 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, Styryl-, p-Chlorstyryl-, p-Methoxystyryl-, p-Methylstyryl- oder 1,3-Pentadienylgruppe ist, dadurch ge ken n zeichnet, daß man ein N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II

Aus der USA-Patentschrift 2 701 250 ist es bekannt, Indolylessigsäureverbindungen der allgemeinen Forme)

CH₂-COOH

CH,

R₁

N-NH,

C = O

(H)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz, mit u-Ketoglutarsüure bei Temperaturen von 50 bis 20O⁰C kondensiert.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acyl-P.-carboxy-S-indolylessigsäuren.

Indolhomologe können nach E. Fischer durch Erhitzen der Phenylhydrazone von Aldehyden oder Ketonen mit Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid hergestellt werden; vgl. P. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 10. Auflage, 1948, S. 823. Die Herstellung von Acylderivaten des Indols ist in einer Ubersichtsarbeit von W. C. S u m ρ t e r und F. M. M i 11 e r in dem Buch »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole System«, Interscience Publishers, Inc., New York, 1954, S. 44 bis 47, beschrieben. 1-Acetylindol wird mit verdünntem Alkali in der Wanne zu Indol verseift. Aus 1,3-Diacetylindol entsteht beim Kochen mit Wasser oder verdünntem Alkali 3-Acetylindol. Der Acylrest in der 1-Stellung des Indols ist mit Säure oder Alkali hydrolytisch so leicht abspaltbar, daß es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindole unmittelbar aus den entsprechenden N_rAcylnhenvlhvdrazonen nach F i s c h e r herzustellen.

3° in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, durch

Umsetzen von Lävulinsäure mit dem entsprechenden Phenylhydrazin oder dessen Hydrochlorid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure herzustellen. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Erhitzen

des Gemisches durchgeführt. Der zunächst entstandene Indolylessigsäureester wird nach erfolgter Reinigung in bekannter Weise zur freien Säure verseift.

1 - Acyl - 3 - indolylessigsäureverbindungen können nach dem in der USA.-Patentschrift 3 161 654 beschriebenen Verfahren folgendermaßen hergestellt werden:

Zunächst wird ein Phenylhydrazin z. B. mit einem Lävuünsäureester oder -amid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegen-

wart einer Mineralsäure oder Lewis-Säure als Katalysator bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht. Aus dem intermediär gebildeten Phenylhydrazon entsteht die entsprechende 3-lndolylessigsäureverbindung. Diese wird in den 3-Indolylessigsäurebenzylester umgewandelt, der auch unmittelbar bei Verwendung von Lävulinsäurebenzylester entsteht. Hierauf wird der Benzylester in der 1-Stellung des Indols acyliert und die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylessigsaureverbindungen, die in der USA.-Patentschrilt 3 161 654 beschrieben ist, besteht darin, aus der freien 3-Indolylessigsäure durch Umsetzen mit Dicyclohexylcarbodiimid das entsprechende Anhydrid herzustellen, dieses durch Umsetzen mit tert.-Butanol in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid zum 3-Indolylessigsäure-tert.-butvlcster zu verestern, diesen mit Natriumhydrid in Dimethyl-

formamid bei tiefen Temperaturen in das entsprechende Ni'triumderivat zu verwandeln und anschließend mit einem Carbonsäurehalogenid zu acylieren. Hierauf wird der erhaltene l-Acyl-3-indolylessiasäurelcrt.-butylester durch Erhitzen auf 210C in Gegenwart von porösen Tonscherben zur freien Säure zersetzt.

Eine der wertvollsten Verbindungen, die in der USA.-Patentschrift 3 161654 beschrieben ist, die 1 - ρ - Chlorbenzoy 1 - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indoly 1-essigsäure (Indomethacin), wird ausgehend von p-Mcthoxyphenylhydrazin und Lävulinsäure in einer Gesamtausbeute von etwa 9% der Theorie nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten

CH₃O

NH-Ml.. IK i < II.

CH₃O

CH₁COOH

1) Dicyciohexylcarbodümid

79%
CH₂ — COO — tert.-QH,

2) tert.-Butanol 65%

CH₃O

37,5%

H CH₃ CH₂ — COO — tert.-CiH, CH₃O

CH₁COOH

45%

Suvorov et al., J. Gen. Chem. U.S.S.R., Bd. 28 (1958), S. 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer aus dem entsprechenden Phenylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhydrid die Abspaltung des N_rAcylresles aus dem intermediär gebildeten Ν,-Acylphenylhydrazon sei.

Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man l-Acyl-2-carboxy-3-indolylessigsäuren in guten Ausbeuten unmittelbar durch Erhitzen der entsprechenden N_rAcy!phenylhydrazine mit «-Ketoglutarsäure erhält.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-Z-carboxy-S-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel 1

CH₂COOH

(D

in der R₁ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Äthoxy- oder Alkylgruppe mil I bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ eine 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, Styryl-, p-Chlorstyryl-, p-Methoxystyryl-, p-Methylstyryl- oder 1,3-Pentadienylgruppe ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein N¹-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel 11

N-NH₂
R₁ C=O
R,

(H)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz, mit u-Ketoglutarsäure bei Temperaturen von 50 bis 200° C kondensiert.

Die verfahrensgemäß eingesetzten N'-Acylphenylhydrazine können nach dem in der belgischen Patentschrift 679 678 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure, Alkohole, wie Methanol, sowie unpolare Lösungsmittel, wie Cyclohexan. Ferner können Dimethylformamid und andere polare Lösungsmittel verwendet werden. In einigen Fällen wird die Kondensationsreaktion in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, eines Metallhalogenids, pulverisiertem Schwermetall, Borfluorid, Polyphosphorsäure oder einem Kalionenharzaustauschcr durchgeführt.

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Die Kondensationsreaktion wird zwischen 50 und 200 C. vorzugsweise zwischen 65 und 150 C durchgeführt, und im allgemeinen ist sie innerhalb kurzer Zeit beendet. Wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, erhält man 'ins Reaktionsprodukt gewöhnlich unmittelbar in kristalliner Form. Sofern keine Kristalle erhalten werden, wird das Reaktionsgemisch eingeengt oder mit einem Lösungsmittel, wie wäßriger Essigsäure, Wasser oder Petroläther versetzt, worauf das Produkt kristallin ausfällt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur einfach durchzuführen, sondern es verläuft in hoher Ausbeute und ist deshalb auch zur technischen Herstellung der Produkte besonders geeignet.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I s^;nd nicht nur neu, sondern auf Grund ihrer antiphlogistischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung sowie ihrer Wirkung auf den Cholesterinblutspiegel besonders wertvolle Arzneimittel. Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antiphlogistisch wirkenden Verbindungen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

8,3 g N¹ - Nicotinoyl - N¹ - (p - methoxy phenyl) - hydrazin-hydrochlorid und 5 g a-Ketoglutarsäuren werden in 10 ml Essigsäure 1 Stunde unter Rühren auf 80° C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit wäßriger Essigsäure und dann mit Äther gewaschen. Es werden 5,2 g 1 - Nicotinoyl - 2-carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure vom Schmp. 175 bis 176° C erhalten. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:

Berechnet ... C 61,02, H 3,98, N 7,91;
gefunden .... C 61,56, H 4,08, N 7,44.

Beispiel 2

9,1 g N^l-(p-Chlorbenzoyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 5,1 g a-Ketoglutarsäure werden in 10 ml Essigsäure etwa 10 Minuten unter Rühren auf 70 bis 75°C erwärmt. Hierbei scheidet sich eine große Menge an Kristallen ab. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten auf 73°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Anschließend werden die Kristalle abfiltriert, zunächst mit 10 ml und dann mit 20 ml 50%iger wäßriger Essigsäure gewaschen und getrocknet. Es werden 6,7 g Hp-Chlorbenzoy!)-2-carboxy 5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Schmp. 203.5 ois 205⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Dioxan schmilzt die reine Verbindung bei 223" C. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Vierte:

Berechnet ... C 58,85, H 3,63, N 3,61. Cl 9.13;
gefunden .... C 59,01, H 3,58, N 3,84. Cl 8,80.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 10 g N'-Sorboyl-NMp-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 6 g «-Ketoglutarsäure und 20 g Essigsäure wird 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt; die aus-

zo geschiedenen KristaJle werden abfiltriert und zweimal aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert. Es werden 3,7 g 1 - Sorboyl - 2 ■· carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure vom Schmp. 236 bis 237° C erhalten. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:

Berechnet . .. C 62,97, H 4,99, N 4,08;
gefunden .... C 62,31, H 4,81, N 4,52.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 16,0 g N¹ -Cinnamoyl-N¹ -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 8,7 g a-Ketoglutarsäure und 30 g Essigsäure werden 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser versetzt und im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es werden 16 g rohe 1-Cinnamoyl-2 - carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure vom Schmp. 234 bis 235⁰C erhalten. Die rohen Kristalle

werden aus einer Mischung von Dioxan und Wasser umkristallisiert. Es werden 11 g reine Verbindung erhalten. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:

Berechnet ... C66,41, H4,52, N3,69;
gefunden .... C 65,62, H 4,51, N 4,03.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-2-carbüxy-.Vindoiylessigsäuren der allgemeinen Formel I

CHXOOH

i l l

N COOH C=O

(Ii