DE1935027A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5-azacytosinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5-azacytosinenInfo
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Description
PATENTANWALT
9. Juli 1969 Anwo-Akte; 75/155
PATENTANMELDUNG
Anmelder; Ceskoslovenskö akademie ved., Praha
Titel; Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5~azacytosinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von i-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I
*ö
1 2
in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl mit
3 4
1-4 Kohlinstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden,
1-4 Kohlinstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden,
009 8 23/1924
Wasserstoffatome, Alkyle mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyle
bedeuten.
In der tschechoslowakischen Patentanmeldung Nr. PV 3399-68 werden zwei Substanzen des vorerwähnten Typs beschrieben, und
zwar das 1-ß-D-Ribofuranosyl-4—amino-'!,2-dihydro-1,3j5-triazin-2-on
/ das 5-Azacytidin / und das i-^-Desoxy-ß-D-ribofuranosyl/
-4-amino-1/2-dihydro-l/3,5-triazin-2-on / das 5-Aza-2' -desoxycytidin/,
die bedeutsame biologische Wirkungen aufweisen. Vom Standpunkte der praktischen Benutzbarkeit dieser beiden Substanzen
ist insbesondere ihre hohe antileukämische Wirksamkeit von Bedeutung. Auch einige weitere Verbindungen dieses Typs werden
biologisch aktiv sein.
Die Herstellung von i-Glykosyi-5-azacytosinen bildet den Gegenstand
der deutschen Patentschriften Nr. 1 244 740, 1 245 384,
und der tschechoslowakischen Patentanmeldung PV 3399-68, Ausgangsstoffe
sind in diesen Fällen Peracylglykosylisocyanate, die durch Addition von O-Alkylisoharnstoffen, S-Alkylisothioharnstoffen
oder Guanidinen in die entsprechenden Derivate des Isobiurets, des Isothiobiurets oder des Guanylharnstoffe überführt
werden. Diese Intermediäre liefern sodann mit Orthoestern aliphatischer Säuren die zugehörigen Alkoxy-, Alkylthio- oder
Aminotriazinone, die durch Transesterifikation - im Falle von Alkoxy- oder Alkyl^hiotriazinonen auch durch Aminierung - in
die entsprechenden i-Glykosyl-5-azacytosine umgesetzt werden.
Alkylthiotriazinone werden mit Vorteil in Aminotriazinone über die zugehörigen Alkoxytriazinone umgewandelt. Ein Nachteil der
vorangeführten Vorgänge ist deren beträchtliche Langwierigkeit.
009823/1824
Im Laufe weiterer Forschungsarbeiten an diesen Verbindungen
stellten wir nunmehr fest, daß es möglich ist, Peracylglykosylisocyanate in die entsprechenden i-Peracylglykosjil-5-azacytosine auf einen wesentlich kürzeren Wege, und zwar durch Reaktion mit Acylguanidinen zu überführen. Vorübergehend entstehen bei diesem Vorgang N-Perqcylglykosyl-N'-acylguanidine, die ohne Isolierung cyklisiert werden. Die Entfernung der Schuztgruppen wird sodann in der üblichen Weise, d. i. durch Ammonolyse oder Alkoholyse vorgenommen.
stellten wir nunmehr fest, daß es möglich ist, Peracylglykosylisocyanate in die entsprechenden i-Peracylglykosjil-5-azacytosine auf einen wesentlich kürzeren Wege, und zwar durch Reaktion mit Acylguanidinen zu überführen. Vorübergehend entstehen bei diesem Vorgang N-Perqcylglykosyl-N'-acylguanidine, die ohne Isolierung cyklisiert werden. Die Entfernung der Schuztgruppen wird sodann in der üblichen Weise, d. i. durch Ammonolyse oder Alkoholyse vorgenommen.
Das Kennzeichen der gegenständlichen Erfindung eines Herstellungsverfahrens
von l-Glykosyl-5-qzacytosinen der allgemeinen Formel
I
1 2
in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden,
Wasserstoffatome, Alkyle mit l*-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyle
bedeuten, ist, daß auf ein Peracylglykosylisocyanat der
allgemeinen Formel II
allgemeinen Formel II
R5 - N = C = O
II
in welcher R ein Peracylglykosyl ist, in einem inerten Lösungsmittel
mit einem Acylguanidin der allgemeinen Formel III
NH R3
r" _ CO - NH - C - N III
2 3 4
Wo "R , R und R das gleiche bedeuten wie in der Formel I,
eingewirkt wird und das gewonnene i-Peracylglykosyl-5-azacytosin
der allgemeinen Formel IV
IV
2 3 4
wo R , R und R das gleiche bedeuten wie in der Formel I und
5
R das gleiche wie in der Formel II ist, einer Alkoholyse, mit Vorteil einer Methanolyse, oder einer Ammonolyse, mit Vorteil mit Ammoniak in Methanol, unterworfen wird,.
R das gleiche wie in der Formel II ist, einer Alkoholyse, mit Vorteil einer Methanolyse, oder einer Ammonolyse, mit Vorteil mit Ammoniak in Methanol, unterworfen wird,.
Ein weiteres Merkmal der gegenständlichen Erfindung ist, daß als inertes Lösungsmittel Acetonitril, Dimethylformamid oder
Dimethylsulfoxyd in Gegenwart eines Trocknungsmittels, mit Vorteil eines Molekularsiebs, benutzt wird.
009823/ 192
Schließlich ist die Erfindung auch dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholyse bei Zimmertemperatur mit Alkalimetallalkoxyden
in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil mit Natriummethoxyd in Methanol, und die Ammonolyse mit Ammoniak
in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, durchgeführt wird«
Im weiteren wird die gegenständliche Erfindung an einigen Durchführungsbeispielen näher erläutert, ohne sich hierbei
auf diese beschränken zu wollen.
2',3',5'-Tri-0-benzoyl-5-azacytidin
Zu einer Suspension aus 0#87 g Formylguanidin in 40 ml trockenen
Acetonitrils werden 5 g eines Molekularsiebs / Potasit 3 / zugegeben und weiters unter magnetischer Umrührung eine Lösung
von 5,5 g rohen 2,3,5-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosylisocyanats
in 20 ml trockenen Acetonitrils zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und schließlich 30
Minuten bis zum Siedepunkt erhitzt. Das Gemisch wird abgefiltert, im Vakuum abgedampft und nach Auflösung in Chloroform auf eine
Kieselgelsäule / 2oo g / aufgetragen. Die Säule wird zur Beseitigung von Verunreinigungen mit 8oo ml eines Benzol-Äthylacetatgemisches
/ 1:1 / durchwaschen und das Produkt mit 1000 ml Äthylacetat
eluiert. Nach Abdampfung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rest aus 10 ml Benzol umkristallisiert. Man gewinnt
2,22 g, d.i. 40# an 2',3*,5'-Tri~0-benzoyl-5-azacytidin; das
Produkt durchläuft bei 135-140 C eine Umwandlung und schmilzt
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bei 179-182 C. Nach Rekristallisation aus Äthylalkohol schmilzt
das Produkt bei 185 - 187 C ohne vorgehende Veränderungen.
5-Azacytidin
Zu einer Suspension aus 0,556 g 2',3',5*-Tri-0-benzoyl-5-azacytidin
in 4 ml absoluten Methanols wird 1 ml einer 1 η NaOChL-
-Lösung zugesetzt und das Gemisch bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz
umgerührt / Röhre mit Kaliumhydroxid / ; die Lösung wird sodann 20 Minuten bei Zimmertemperatur / das Produkt beginnt
im Laufe von 5 Minuten auszuscheiden / und noch weitere 3 Stunden bei -5 C belassen. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,235 g, d.i. 96t3%
an 5-Azacytidin; Smp. 231-232°C / Zersetzung/.
Eine Suspension aus 0,556 g 2',3', 5'-Tri-0-benzoyl-5-azacytidin
in 4 ml einer 10^-igen Lösung trockenen Ammoniaks in absolutem
Methanol wird in einem verschlossenen Kolben vorerst unter häu-
o figer Umrührung und sodann über Nacht bei -5 C belassen. Das
Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,228 g, d.i. 93,4$ an 5-Azacytidin;
Smp. 229-230°C / Zersetzung /.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von i-Glykosyl-5-azacytosinen der
allgemeinen Formel I
1 2
in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl mit
3 4
1-4 Kohlenstoffatomen und R und R", gleich oder verschieden, Wasserstoff atome, Alkyle mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralky-Ie bedeuten,
1-4 Kohlenstoffatomen und R und R", gleich oder verschieden, Wasserstoff atome, Alkyle mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralky-Ie bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß auf ein Peracylglykosylisocyanat der allgemeinen Formel II
R5 - N = C = 0 II
in welcher R ein Peracylglykosyl ist, in einem inerten Lösungsmittel
ext einem Acylguanidin der allgemeinen Formel III
r /
- CO _ NH - C -
III
009823/ 1924
in welcher R , R und R die gleiche Bedeutung haben wie in der
Formel I, eingewirkt wird und das gewonnene 1-Peraeylglykosyi-
-5-azacytosin der allgemeinen Formel IV
IV
2 3 4 5
in welcher R , R und R das gleiche wie in der Formel I und R
das gleiche wie in der Formel II bedeuten, einer Alkoholyse, mit Vorteil einer Methanolyse, oder eir^eir Ammonolyse, mit Vorteil mit
Ammoniak in Methanol, unterworfen wird*
2. Herstellungsverfahren gemäß Punkt lr gekennzeichnet dadurch, daß
das inerte Lösungsmittel Acetonitril, Dimethylforamid oder Dirne thylsulfoxyd
ist und der Vorgang in Anwesenheit ein« Trocknungs mittels, mit Vorteil eines Molekularsiebs, verläuft.
3. Herstellungsverfahren gemäß Punkt lt gekennzeichnet dadurch, daß
die Alkoholyse bei Zimmertemperaturen mit Alkalimetallalkoxyden in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil mittels
Natriummethoxyd in Methanol, durchgeführt wird.
4. Herstellungsverfahren gemäß Punkt 1f gekennzeichnet dadurch, daß
die Ämmonolyse mit Ammoniak in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen
mit Vorteil in Methanol vorgenommen wird.
009823/1924
TATENTANWALT
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| NL6907961A (de) | 1970-05-14 |
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