DE2218221C3

DE2218221C3 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,43-trimethoxybenzyO-pyrimidin

Info

Publication number: DE2218221C3
Application number: DE2218221A
Authority: DE
Inventors: Barbara Chapel Hill N.C. Roth (V.St.A.)
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1971-04-16
Filing date: 1972-04-14
Publication date: 1979-02-01
Also published as: BE782154R; AR193078A1; AU4117772A; CS178140B2; GB1401612A; NO136046C; DK132221C; US3822264A; CS178105B2; SE7503993L; DE2218221A1; DE2265413C2; JPS5324433B1; NL7205046A; IE36289L; ES401796A2; SE405118B; AU468410B2; PL75399B3; IL39221A

Description

dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Diamino-6-methylthio-pyrimidin der Formel II

NH₁

SCH₃

mit N.N-Dimethyl-S^-dimethoxy^hydroxy-benzylamin der Formel III

H₃C

in Gegenwart von Natriummethoxid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von '00° bis 200°C unter Inertgasatmosphäre kondensiert, das erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methyithio-pyrimidin der Formel IV

zyl)-pyrimidin bekannt, bei welchem man aus /3-Anilinopropionitril und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd /f-Anilino«-3,4,5-trimeihoxybenzylacryInitril erhält und aus dieser Verbindung durch Umsatz mit Guanidinhydro-

, chlorid zum eingangs erwähnten Pyrimidinderivat OCH₃ gelangt Jedoch sind die Ausgangsverbindungen für

-I^ dieses Verfahren nicht immer in ausreichender Menge

zugänglich. Aus der GB-PS 11 28 234 ist ferner ein Verfahren bekannt, bei welchem man 2,4-Diaminopyri-

.„ midin mit 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminome-OCH₃ thyl)-phenol in Gegenwart einer Base umsetzt und das

erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyriminin methyliert Die Ausbeuten nach diesem Verfahren sind jedoch noch verbesserungsfähig.

is Es wurde nun gefunden, daß die Reaktion zwischen der Mannich-Base und dem 2,4-Diaminopyrimidin mit verbesserten Ausbeuten durchgeführt werden kann, wenn das 2,4-Diaminopyrimidin in 6-Stellung eine Methylthiogruppe aufweist.

jo Weiterhin wurde unerwarteterweise festgestellt, daß das erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyI)-6-methylthiopyrimidin mit Methyljodid unter Bildung des entsprechenden 4-Methoxyderivats im Vergleich zum 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin, das keinen 6-Methylthiosubstituenten aufweist, mit erheblich verbesserten Ausbeuten umgesetzt werden kann.

/]j[\ Die 6-MethyIthiogruppe kann durch Hydrogenolyse

leicht aus dem so erhaltenen 2,4-Diamino-5-(3,4,5-tri-

jo methoxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin entfernt wer-OCH₃ den.

Weiterhin werden die Mannich-Basen-Ausgangsmaterialien sehr leicht aus gut zugänglichen Verbindungen erhalten.

y-, Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel I

(H)

OCH₃

N=-

(IV)

OCH₃ (I)

SCH₃

OCH₃

mit Methyljodid unter basischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit der 6- bis 30fachen Gewichtsmenge Raney-Nickcl in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur entschwefelt.

bei weichern man 2,4-Diamino-6-methylthio-pyrimidin der Formel Il

NH₂

H₂N--

N-

(M)

SCH₃

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel I

mit N,N-Dimethyl-33-dimethoxy-4-hydroxy-benzylaminder Formel III

NH₂

OCH₃

H₃C

H₂N

CII₂

OCH, (I)

-I

-OH

(III)

OCII,

OCII₁

Aus der DE-OS 20 IO 166 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenin Gegenwart von Natriummethoxid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100° bis 20O⁰C unter Inertgasatmosphare kondensiert, das erhaltene

g % ψι ti

2,4-Diamino-5-(3£-dimethoxy-4-hydroxybenzy|)-6-methylthio-pyrimidin der Formel IV

NH₂

>
SCH₃

OCH₃
,^ζ >-0Η

OCH₃

(IV)

mit Methyljodid unter basischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit der 6- bis 30fachen Gewichtsmenge Raney-Nickel mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur entschwefelL

Das erfindungsgernäß erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, das auch unter der Bezeichnung Trimethoprim (US-PS 29 09 522) bekannt ist, weist ein breites antibakterielles Spektrum auf, das vieia grampositive Art£2 umfaßt, aber auch gegen Arten der Familie Proteus wirksam ist. In Gemeinschaft mit anderen 2,4-Diaminopyrimidinen ist es ein Konkurrent der FoI- und Folinsäuren in Mikroorganismen, die diese Nährstoffe benötigen, und es kann die Dihydrofolatreduktase in Streptococcus faecalis inhibieren. Wenn man die Verbindung zusammen mit Sulfonamiden verabfolgt, wird eine starke potenzierende Wirkung durch die nachfolgende Blockade des biochemischen Ablaufs, die zu der de novo Synthese von Coenzymen F führt, beobachtet Diese Potenzierung kann sowohl in vitro, als auch bei experimentellen Infektionen bei Mäusen bei Staphylococcus- una Proteus-Arten nachgewiesen werden.

Die Reaktion der MannLh-Base III mit dem Pyrimidin der Formel II kann in einem polaren (protonischen oder nicht protonischen) Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei dieses vorzugsweise einen Siedepunkt über 10O⁰C hat Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Äthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Wasser, Pentanol, Cyclohexanol und 0-Methoxyäthanol.

Das Lösungsmittel sollte vorzugsweise mit den Reaktionspartnern verträglich sein und nicht chemisch mit den Reaktionspartnern oder den Reaktionsprodukten reagieren. Die Reaktion wird bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 100° bis 200° C, vorzugsweise von 110° bis 160⁰C, durchgeführt.

Eine Inertgasatmosphläre, wie Stickstoff wird verwendet, um Verluste durch Oxidation der Reaktionspartner oder des Produkts, besonders der oxidationsempfindlichen Phenol-Mannich-Base und deren Reaktionsprodukt zu verringern.

Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Ein Reaktionsgemisch aus 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidin (6,3 g), N.N-Dimethyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzylamin (9,9 g) und Natriummethoxid (2,4 g) in Äthylenglykol (60 ml) wurde 4 Stunden lang unter Stickstoff erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Essigsäure neutralisiert. Nach Verdampfen eines Teils des Äthylenglykols wurde das Gemisch Jnehrere

ίο Tage lang stehengelassen, wobei ein Feststoff (1 (.,6 g) ausfiel. Weiterer Feststoff (0,8 g) wurde aus den Mutterlaugen dadurch erhalten, daß man diese in Wasser goß. Die Rohausbeute betrug 11,4 g (87,6% der Theorie, bezogen auf die Methylthioverbindung). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylglykol wurde eine analytische Probe von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin von hoher Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 225" bis 227° C erhalten.

Analyse für Cj₄H₁₈O₃SN₄:

Ber.: C 52,15%, H 5,63%, N 17,38%;
gef.: C 51,86%, H 5,72%, N 17,17%.

Zu einer Lösung des Rohproduktes (63 g) an vorstehender Verbindung in Dimethylsulfoxid (25 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid (1,05 g) in Dimethylsulfoxid (ΙΟκτΙ) zugegeben. Dann wurde Methyljodid (2,8 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der zurückbleibende Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhielt 6 g (913% der Theorie) 2,4-Diamino-5-(3,4_r5-trimethoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat unter Zusatz von Tierkohle und anschließendem Filtern durch ein Kieselgurpolster wurde eine analytische Probe von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 178° bis 179° C erhalten.

Analyse für Ci₅H₂₀O₃N₄S:

Ber.: C 53.55%, H 5,99%, N 16,65%, S 9,53%;
gef.: C 53,26%, H 6,00%, N 16,44%, S 10,08%.

Eine Mischung aus dem vorstehenden Rohprodukt (1 g), Äthanol (30 ml), Ammoniumhydroxid (1 ml) und so frisch aktiviertem Raney-Nickel (6 g) wurde erhitzt und 6 Stunden lang gerührt.

Das heiße Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt eine 54%ige Ausbeute an 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin; Schmelzpunkt 198° bis 200° C (aus Äthanol).

Claims

1
Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel I

NH₂

H,

(I)