[go: up one dir, main page]

DE1926045C3 - 2-Brom-oc-ergokryptin - Google Patents

2-Brom-oc-ergokryptin

Info

Publication number
DE1926045C3
DE1926045C3 DE1926045A DE1926045A DE1926045C3 DE 1926045 C3 DE1926045 C3 DE 1926045C3 DE 1926045 A DE1926045 A DE 1926045A DE 1926045 A DE1926045 A DE 1926045A DE 1926045 C3 DE1926045 C3 DE 1926045C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
bromo
ergocryptine
ergokryptin
ergocryptin
acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1926045A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1926045B2 (de
DE1926045A1 (de
Inventor
Edward Dr. 4102 Binningen Flueckiger
Albert Dr. Hofmann
Franz Dr. Troxler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE1926045A1 publication Critical patent/DE1926045A1/de
Publication of DE1926045B2 publication Critical patent/DE1926045B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1926045C3 publication Critical patent/DE1926045C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 2-Brom-a-ergokryptin der Formel I, seine Salze mit Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die eine der genannten Verbindungen und übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.
Erfindungsgemäß gelangt man zu 2-Brom-a-ergokryptin der Formel I und seinen Salzen mit Säuren, indem man Ergokryptin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einem am Stickstoffatom halogenierten Amid oder Imid einer aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäure oder einem Brom-Dioxan-Komplex bromiert und das so erhaltene 2-Brom-a-ergokryptin gegebenenfalls anschließend mit Säuren in seine Salze überführt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man Ergokryptin in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel löst und mit z. B. N-Bromphthalimid, N-Bromsuccinimid oder N-Bromcaprolactam (1 bis 3 Mol) oder einen Brom-Dioxankomplex (0,5 Mol Br?) umsetzt.
Die Bromierung wird vorzugsweise in einem inerten polaren Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 10 und 80" vorgenommen.
Die Reinigung des so erhaltenen rohen 2-Brom-ix-ergokryptins erfolgt nach bekannten Methoden, /.. B.
durch Chromatographie und/oder Umkristallisation.
2-Brom-a-ergokryptin ist eine bei Zimmertemperatur kristalline Substanz, die mit organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristal-
-> line Salze bildet Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder organische Säuren wie Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure etc. verwendet werden.
ίο 2-Brom-a-ergokryptin hemmt die Sekretion von luteotropem Hormon (Prolactin) und damit verbundener physiologischer oder pathologischer Zustände; hierzu gehören beispielsweise Lactationshemmung sowie die Hemmung von Mamma-Carcinomen.
li 2-Brom-a-ergokryptin unterscheidet sich von ähnlichen Vertretern der Ergotoxingruppe, z. B. a-Ergokryptin oder Ergocornin, erstens durch eine bessere Wirkung, zweitens durch eine größere Spezifität der Wirkung und drittens durch eine bessere Verträglichkeit.
2-Brom-a-ergokryptin ist demnach in der Humanmedizin als spezifischer Prolactinhemmer, u. a. in der Gynäkologie als Lactationshcmmer.bei der Behandlung von Mamma-Carcinomen, von Galactorrhöen, von
2ri Mastitis und von Mastodynicn verwendbar.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 2 bis 20 mg.
Prolactin ist ein Peptidhormon, das von der Adenohypophyse sekretiert wird. Die Isolierung und Reinigung von Prolactin ist sehr kompliziert.
ίο Die bei der Ratte durch Ergotalkaloide bewirkte Nidationshemmung ist für die prolactinhemmendc Wirkung dieser Ergot-Verbindungen repräsentativ (siehe u.a. Acta Endocrinologica, 27 [1958J 99-109 sowie 41 [19621321 -335).
Γι EDio-Werte für die Nidalionshemmung bei der Ratte geben Auskunft über die Wirkungshöhe eines Prolactinhemmers.
Die SpezifiHt der prolactinhemmenden Wirkung kann durch das Verhältnis
ED50 für Ovulationshemmung (mg/kg; Ratte)
ED50 für Impiantationshemmung (mg/kg; Ratte)
ausgedrückt werden.
4r> Im folgenden wird die Aktivität, die Spezifität. Toxizität und Verträglichkeit von 2-Brom-a-ergokryptin mit der bekannter Prolactinhemmer verglichen.
1. Implantationshemmcnde Wirkung bei der Ratte
r)0 Für die Dauer von 19 Tagen werden 2 fertile Rattenweibchen (Kontroll- und Versuchstier) mit je einem erfahrenen Rattenmännchen in einem Käfig zusammengesetzt. Am 5, 10. und 15. Versuchstag erhalten die Weibchen das Prüfpräparat bzw. dessen
Vi Lösungsmittel subeutan injiziert. Bei der Autopsie am 19. Tag werden die Uterushörner bei Lupenbetrachtung auf Implantationen und Resorptionen kontrolliert. |cdc Dosisgruppe besteht aus 11 Versuchstieren und ebenso vielen Kontrollen. Für die Auswertung des Versuches
W) wird die Implantation bei den Kontrolltieren = 100% gesetzt und die implantationshemmendc Wirkung bei den Versuchstieren in Prozent ausgedrückt. Diese Versuche werden mit verschiedenen Dosen wiederholt, um die Dosis-Wirkv.ngsbezichung zu sichern und eine
hr, EDvi zu bestimmen.
Die EDw-Werte wurden nach der Probitmethodc von Litchficld und Wilcoxon, |. Pharmacol., 96 (1949), 99, berechnet.
Tabelle I Tabelle H
Substanz"
Implantationshemmende
Wirkung bei der Ratte
ED50 mg/kg
Ergocornin 2,7
a-Ergokryptin 1,15
2-Brom-a-ergokryptin 0,75
in
2. Spezifität der prolactinhemmenden Wirkung
Es ist bekannt, daß Ergocornin den spontanen Eisprung zyklierender Ratten und den ihm zugrunde liegenden Proöstrus hemmt.
Die ED™-Werte dieser ovulationshemmenden Wirkung bei der Ratle wurde für Ergocornin. Λ-Ergokryptin und 2-Brom-ix-ergokryptin bestimmt und konnte wie folgt festgelegt werden: Für Ergocornin 1,7 mg/kg, für rc-Ergokryptin 1,7 mg/kg und für 2-Brom-^-ergokryptin 20 mg/kg.
Aus diesen Daten geht hervor, daß 2-Broni-<\-ergokryptin bei adultcn Ratten eine sehr schwach ausgeprägte ovulationsheinmende Wirkung aufweist.
Ein Maß für die Spezifität der pmlactinhemmcnden Wirkung obiger Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle Il angeführt.
15 Substanz
Spezifität = ED50 Ovulationshemmung
ED50 Implantationshemmung
Ergocornin
ff-Ergokryptin 2-Brom-ff-ergokryptin
LZ
2,7
1,7
1,15
20
0,75
^4 = 0,6
= 26,7
Aus dieser Tabelle gehl hervor, daß für 2-BiOm-A-Cigokryptin die ED-,o für Ovuhitionshemmung mehr als das 25fache der ED-,,, für lmplaniationshcmmung beträgt.
Aus den obigen Tabellen I und Il geht hervor, daß 2-Brom^-ergokryptin eine ausgeprägtere und spezifischere prolactinhemmendc Wirkung aufweist als die Vergleichssubsianzcn Λ-Ergokrypiin und Ergocornin.
Die bei adulten Ratten durch 2-Brom-in-ergokryptin bewirkten Veränderungen der Serum-Prolaclin- und Scruni-LH-Wcrte (LH = luieinisierendcs Hormon) wurden auch direkt — mit Hilfe von RIV (Radioimmunversuchen) — benimmt.
Tabelle III Kontrollen
(NaCl phys ) 		2-Brom-a-ergokryptin mg/kg s.
1,5 10 		267
(± 276)
***		 C.
20 		100
1098
(± 267)		 1020
(± 884)
n.s.		 2,9
(± 1,3)
***		 225
(± 392)
***		 371
(±571)
*
LH
ng/ml		 114
(± 35)		 9,0
(± 7,6)
***		 2,8
(± 0,9)
***		 3,0
(± 0,7)
♦**
Prolactin
ng/ml
Statistik: Student I Test
n.s. (nicht signifikant) = /> = 0,5 ρ = 0,05 ρ = 0,001
/j = Probabilität; Literatur: Lindner A. Statistische Methoden, Band 3, Birkäuser Verlag Basel, Stuttgart, 1964
Die spezifische prolactinhemmende Wirkung von 2-Brom-<x-ergokryptin geht auch aus dieser Tabelle III hervor.
3. Verträglichkeit
a) Akute Toxizität
Die Bestimmung der LD™ (Dosis für 50% Letalität) bei oraler und intravenöser Verabreichung wurde an Kaninchen durchgeführt. Die Beobachtungszeit nach der einmaligen Applikation der Substanz erstreckte sich über 7 Tage. Die Resultate sind aus Tabelle IV ersichtlich, wo auch Vergleichsdatcn von ix-Ergokryptin und Lrsocornin enthalten sind.
bO
Tabelle IV LD50 mg/kg
Kaninchen
oral		 i.v.
Präparat 1000 12,0
0,95
0,9
2-Brom-a-ergokryptin
a-Ergokryptin
Ergocornin
b) Emetische Wirkung
Wache Hunde reagieren auf parenteral verabreichte Mutterkornalkaloide in einem gewissen Dosenbereich
mit Erbrechen; dies ist als Ausdruck einer zentralnervösen Wirkung dieser Peptidalkaloide zu interpretieren. Dieses Erbrechen läßt sich durch langsame i.v. Verabreichung von Ergotamin mit einer ED50 von 2,5 μg/kg auslösen. a-Ergokryptin und Ergocornin weisen eine ähnliche Aktivität auf; die LD50 beträgt für a-Ergokryptin 2,6 Hg/kg und für Ergocornin 3,0 μg/kg. 2-Brom-a-ergokryptin ist zwar ebenfalls emetisch wirksam: Die ED50 beträgt jedoch 7,5 μg/kg. 2-Brom-aergokryptin ist somit 2,5mal weniger emetisch wirksam als Ergocornin, 2,8mal weniger emetisch wirksam als a-Ergokiyptin und 3mal weniger emetisch wirksam als Ergotamin.
Auch die gefäßtonisierende Wirkung von 2-Brom-«- ergokyrptin, im Vergleich mit derjenigen von bekannten natürlichen oder partialsynthetisch zugänglichen MuI-terkornalkaloiden, ist schwach.
2-Brom-a-ergokryptin kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird dieses mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure,
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-,Glucoselösungen,
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle,
für Suppositorien:
natürliche oder gehärtete Öle, Wachse.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermitller. Süß- und Farbstoffe und Aromantien enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
2-Broni-a-ergokryptin
In eine auf 60° erwärmte, gerührte Lösung von 9,2 g Ergokryptin in 180 ml absolutem Dioxan wird im Dunkeln innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 3,4 g N-Bromsuccinimid in 60 ml absolutem Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und am Rotationsverdampfer bis zur sirupartigen Konsistenz bei einer Badtemperatur von 50° eingeengt. Man verdünnt anschließend mit 300 ml Methylenchlorid, überschichtet im Scheidetrichter mit ca. 200 ml 2 N-Natriumcarboiiitlösung und schüttelt gut durch. Die wäßrige Phase wird noch dteimal mit je 100 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der verbleibende braune Schaum wird an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität 11—1II mit 0,2% Äthanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung unmittelbar nach einem etwas rascher wandernden Nebenfleck eluieri wird. Die letzten Fraktionen enthalten neben der Titelverbindung noch wechselnde Mengen an Aus-Eangsmaterial, die als Mischfraktionen direkt einer Nachbromierung nach der oben beschriebenen Methode unterworfen werden können. Man vereinigt die Reinfraktionen und kristallisiert aus Methylathylketon/ Isopropyläther;
F. 215-18° (Zersetzung), [a] 1S= -195° (c = -195": c = 1, Methylenchlorid); Ausbeate: 52% der Theorie.
Papierchromatographische Identifikation
Stationäre Phase:
25% Formamid
Mobile Phase:
Äther/Tetrachlorkohlenstoff (1 :1)
RF-Werte:
2-Brom-«-ergokryptin 0,88
a-Ergokryptin 0,70
Methansulfonat
Aus Methylathylketon, F. 192-96° (Zersetzung). [λ] ο0= +95° (c=1. Methanol : Methylenchlorid =1:1).
Beispiel 2
2-Brom-a-ergokryptin
Man vereinigt eine Lösung von 9,2 g Ergokryptin in 200 ml absolutem Dioxan mil einer Lösung von 5,1 g N-Brom-caprolactam in 300 ml Dioxan und rührt das resultierende dunkle Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen des Reaktionsgcmisches wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Der verbleibende Schaum wird an der 50fachcn Menge Kieselgel mit 3% Äthanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel Chromatographien. Die Titelverbindung wird dabei sofort rein erhalten. Die physikalischen Daten stimmen mit den in Beispiel 1 angegebenen überein; Ausbeute: etwa 75% nach Kristallisation aus Methylathylketon.
Beispiel 3
2-Brom-a-crgokryptin
Man vereinigt eine Lösung von 92,5 mg Ergokryptin in 2 ml absolutem Dioxan mit einer Lösung von 43,4 mg N-Brom-phlhalimid in 2 ml Dioxan und rührt das
4-, resultierende dunkle Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen des Reaklionsgemisches wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Der verbleibende Schaum wird an der 50fachen Menge Kieselgel mit 3% Äthanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wird dabei sofort rein erhalten. Die physikalischen Daten stimmen mit den in Beispiel 1 angegebenen überein; Ausbeute: 60% der Theorie.
Beispiel 4
2-Brom-a-ergokryptin
Man vereinigt eine Lösung von 922 mg Ergokryptin in 18 ml absolutem Dioxan mit einer Lösung von 0,04 ml
bo Br2 in 6 ml Dioxan und rührt das resultierende dunkle Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wird wie in Beispie! 1 aufgearbeitet. Der verbleibende Schaum wird an der 50fachen Menge Kieselgel mit 3% Äthanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wird dabei sofort rein erhalten. Die physikalischen Daten stimmen mit den in Beispiel 1 angegebenen überein; Ausbeute: 57% derTheorie.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1.2-Brom-a-ergokryptin der Formel
    CH3 CH3
    HC ΟΗΓ
    und seine Salze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ergokryptin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einem am Stickstoffatom halogenierten Amid oder Imid einer aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäure oder einem Brom-Dioxan-Komplex bromiert und das so erhaltene 2-Brom-«-ergokryptin gegebenenfalls anschließend mit Säuren in seine Salze überführt.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
DE1926045A 1968-05-31 1969-05-22 2-Brom-oc-ergokryptin Expired DE1926045C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH816868A CH507249A (de) 1968-05-31 1968-05-31 Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1926045A1 DE1926045A1 (de) 1969-12-04
DE1926045B2 DE1926045B2 (de) 1978-01-12
DE1926045C3 true DE1926045C3 (de) 1978-09-21

Family

ID=4336202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1926045A Expired DE1926045C3 (de) 1968-05-31 1969-05-22 2-Brom-oc-ergokryptin

Country Status (19)

Country Link
US (2) US3752814A (de)
AT (1) AT301765B (de)
BE (1) BE733799A (de)
BR (1) BR6909341D0 (de)
CA (1) CA953720A (de)
CH (1) CH507249A (de)
CS (1) CS163736B2 (de)
CY (1) CY780A (de)
DE (1) DE1926045C3 (de)
DK (1) DK124884B (de)
FI (1) FI49035C (de)
FR (1) FR2009737A1 (de)
GB (1) GB1257841A (de)
IT (1) IT7827515A0 (de)
MY (1) MY7500028A (de)
NL (1) NL151374B (de)
PL (1) PL80058B1 (de)
SE (1) SE341854B (de)
YU (1) YU33970B (de)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920664A (en) * 1972-07-21 1975-11-18 Lilly Co Eli D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds
US4199579A (en) * 1975-03-14 1980-04-22 Siphar S. A. Carbamates of 2-haloergolines and 2-haloergolenes and process for the preparation thereof
US4054660A (en) * 1975-04-14 1977-10-18 Eli Lilly And Company Method of inhibiting prolactin
CH619468A5 (de) * 1976-01-12 1980-09-30 Sandoz Ag
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
YU39786B (en) * 1976-12-23 1985-04-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing 2-bromo-alfa-ergocriptine
IT1192260B (it) * 1977-07-05 1988-03-31 Simes Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi
YU216177A (en) * 1977-09-09 1984-02-29 Rudolf Rucman Process for preparing 2-bromo ergosine
IT1158162B (it) * 1977-12-22 1987-02-18 Sandoz Ag Composizioni farmaceutiche a base di derivati dell'ergolena e dell'ergolina
YU39849B (en) * 1978-09-26 1985-04-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing 2-bromo-ergolene and 2-bromo-ergoline compounds
DE3020895A1 (de) * 1979-06-12 1980-12-18 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese ergopeptinderivate enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen
DE3216870A1 (de) * 1982-05-03 1983-11-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung
DE3216869A1 (de) * 1982-05-03 1983-11-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung
JPS606815A (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 Mitsutoyo Mfg Co Ltd 微動送り装置
DE3340025C2 (de) * 1983-11-03 1986-01-09 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen
CH666406A5 (de) * 1984-02-29 1988-07-29 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln, welche bromokriptinmesylat als pharmakologischen wirkstoff enthalten.
HU193317B (en) * 1985-06-12 1987-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin
US4659715A (en) * 1986-03-07 1987-04-21 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method of inhibiting body fat stores
DE3722383A1 (de) * 1986-07-14 1988-01-28 Sandoz Ag Neue verwendung von bromocriptin
US5668155A (en) * 1988-05-10 1997-09-16 The General Hospital Corporation Administration of pirenzepine, methyl scopolamine and other muscarinic receptor antagonists for treatment of lipid metabolism disorders
US5700800A (en) * 1988-05-10 1997-12-23 Ergo Science Incorporated Methods for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates with a prolactin stimulatory compound
US6004972A (en) * 1988-05-10 1999-12-21 The Board Of Supervisiors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Therapeutic process for the treatment of the pathologies of type II diabetes
US5468755A (en) * 1988-05-10 1995-11-21 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Therapeutic process for the treatment of the pathologies of Type II diabetes
US5344832A (en) * 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
US5006526A (en) * 1988-10-17 1991-04-09 Louisiana State University Method of treating a vertebrate animal to reduce plasma triglycerides and cholesterol levels and to alleviate and prevent atherosclerosis
ES2077675T3 (es) * 1989-03-10 1995-12-01 Endorecherche Inc Terapia combinada para el tratamiento de enfermedades sensibles a los estrogenos.
CA2030174C (en) * 1990-01-10 1996-12-24 Anthony H. Cincotta Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates
US5416090A (en) * 1991-01-31 1995-05-16 Eli Lilly And Company Method of treating inflammation
IL112106A0 (en) * 1993-12-22 1995-03-15 Ergo Science Inc Accelerated release composition containing bromocriptine
US5817751A (en) * 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
US5792748A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 The General Hospital Corporation Method for inhibiting neoplastic disease in mammals
EP0910365B1 (de) * 1996-05-01 2003-06-25 The General Hospital Corporation doing business as Massachusetts General Hospital Wachstumshemmung und abtoetung solider tumore unter verwendung eines prolaktin-modulators und eines photosensitizers
US20010016582A1 (en) 1997-04-28 2001-08-23 Anthony H. Cincotta Method and composition for the treatment of lipid and glucose metabolism disorders
US5874589A (en) * 1997-07-18 1999-02-23 Glaxo Wellcome, Inc. Methods for synthesizing diverse collections of tetramic acids and derivatives thereof
US7771746B2 (en) * 1999-12-03 2010-08-10 Polichem Sa Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof
US6548484B1 (en) 2000-04-12 2003-04-15 International Medical Innovations, Inc. Pharmaceutical dopamine glycoconjugate compositions and methods of their preparation
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
US8283312B2 (en) * 2005-02-04 2012-10-09 The Research Foundation Of State University Of New York Compositions and methods for modulating body weight and treating obesity-related disorders
WO2006099877A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Atef Mohammed Mostafa Darwish Rectal and vaginal suppositories containing bioadhesive bromocriptine and poloxamer
US20080269233A1 (en) * 2005-08-04 2008-10-30 Mark David Andrews Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
SG185849A1 (en) * 2006-02-23 2012-12-28 Pfizer Ltd Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
US20080182851A1 (en) * 2006-11-20 2008-07-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2009037542A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
JP5328244B2 (ja) * 2008-07-07 2013-10-30 株式会社ニュージェン・ファーマ 筋萎縮性側索硬化症治療剤
DK2326638T5 (da) * 2008-08-06 2014-01-13 Pfizer Ltd Diazepin- og diazocan-forbindelser som mc4-agonister
TWI537274B (zh) 2011-03-14 2016-06-11 橘生藥品工業股份有限公司 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
US9585885B2 (en) 2012-12-10 2017-03-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyrido[2,3-g]quinazolines as dopamine D2 receptor agonists
CN120713906A (zh) * 2016-04-20 2025-09-30 维罗技术有限责任公司 用于治疗代谢失调的组合物和方法
WO2019004321A1 (ja) 2017-06-28 2019-01-03 国立大学法人京都大学 アルツハイマー病の予防及び／又は治療剤
US11510921B2 (en) 2017-10-18 2022-11-29 Veroscience Llc Bromocriptine formulations
WO2021061818A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Veroscience Llc Method for inducing tumor regression

Also Published As

Publication number Publication date
FR2009737A1 (de) 1970-02-06
AT301765B (de) 1972-09-25
SE341854B (de) 1972-01-17
BR6909341D0 (pt) 1973-02-08
FI49035C (fi) 1975-03-10
DK124884B (da) 1972-12-04
BE733799A (de) 1969-12-01
US3752814A (en) 1973-08-14
IT7827515A0 (it) 1978-09-11
PL80058B1 (de) 1975-08-30
CH507249A (de) 1971-05-15
MY7500028A (en) 1975-12-31
YU33970B (en) 1978-09-08
CS163736B2 (de) 1975-11-07
FI49035B (de) 1974-12-02
NL6907038A (de) 1969-12-02
DE1926045B2 (de) 1978-01-12
GB1257841A (de) 1971-12-22
CY780A (en) 1975-03-01
US3752888A (en) 1973-08-14
YU133669A (en) 1978-02-28
DE1926045A1 (de) 1969-12-04
NL151374B (nl) 1976-11-15
CA953720A (en) 1974-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1926045C3 (de) 2-Brom-oc-ergokryptin
DE2238540C3 (de) N-(D-6-Methyl-8-isoergoün-I-yl)-N&#39;, N&#39;-diäthylharnstoff, dessen Salze, deren Herstellung sowie Arzneimittel
DD206379A5 (de) Verfahren zur herstellung von ergopeptinderivaten
EP0001115A2 (de) 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel
DD235259A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-11-[[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]carbonyl]-6 h-dibenz[b,e]azepin-6-on und dessen salzen
DE1914571C3 (de) L-SHydroxy-e-oxomorphinan-Verbindungen
DE2237592C2 (de) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3103372A1 (de) Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2633889C2 (de) Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2124640A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Dihydrolysergsäure, Dihydroisolysergsäure und Dihydrolysergsäure- und Dihydroisolysergsäurederivaten sowie Dihydrolysergsäure- und Dihydroisolysergsäurederivate und ihre Verwendung
EP0086416A2 (de) Corynanthein-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1931081A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2601473A1 (de) 2,3-dihydroergoline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2166662C3 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2557792A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
EP0003286B1 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2607570A1 (de) Triazolobenzocycloalkylthiadiazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3619617A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-brom-(alpha)-ergokryptin
CH641167A5 (en) N-Cyano-N&#39;-(2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-N&#39;&#39;-alkyny l guanidines
DE1468283C (de)
DE2633890A1 (de) Neue 7-amino-6,7-dihydro- eckige klammer auf 5h eckige klammer zu -benzocyclohepten-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2935684A1 (de) 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE1545708C (de) N- eckige Klammer auf 3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl eckige Klammer zu -N,N-dimethylformamidin und seine Salze
DE2429755A1 (de) Nitroimidazolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
AT360665B (de) Verfahren zur herstellung neuer hetero- cyclischer verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)