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DE3013346A1 - Dibenz(de,g)isochinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie deren verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen des zentralen nervensystems - Google Patents

Dibenz(de,g)isochinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie deren verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen des zentralen nervensystems

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DE3013346A1
DE3013346A1 DE19803013346 DE3013346A DE3013346A1 DE 3013346 A1 DE3013346 A1 DE 3013346A1 DE 19803013346 DE19803013346 DE 19803013346 DE 3013346 A DE3013346 A DE 3013346A DE 3013346 A1 DE3013346 A1 DE 3013346A1
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DE
Germany
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carbon atoms
group
radicals
radical
general formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19803013346
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English (en)
Inventor
Edgar Dr. 7811 St. Peter Fritschi
Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7801 Stegen Hartenstein
Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Satzinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Goedecke GmbH filed Critical Goedecke GmbH
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Priority to DE8181301271T priority patent/DE3165731D1/de
Priority to EP81301271A priority patent/EP0042659B1/de
Priority to AT81301271T priority patent/ATE9154T1/de
Priority to US06/251,000 priority patent/US4425350A/en
Priority to JP5006981A priority patent/JPS579763A/ja
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Beschreibung
Aus der DT-AS 27 57 281 ist eine oxidative Ringschlußreaktion von 7-Hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolinderivaten mittels Vanadiumoxy trichlorid bekannt geworden, die ohne Einführung einer Schutzgruppe am Stickstoff glatt und vollständig zum 1-Hydroxyaporphinsystem führt. Eine analoge Umsetzung von 4-Benzyl-tetrahydroisochinolin zum Dibenz-(de.g)isochinolin ist in Tetrahedron j}5_, S. 2555 - 2562 (1979) mit Vanadiumoxytrifluorid beschrieben. Diese führte zwar zu zwei Verbindungen entsprechender Struktur (Verbindungen 9a und 9b), jedoch konnten diese nur in schlechter Ausbeute aus einem Multikomponentenausgleich isoliert werden. Eine Verwendungsmöglichkeit der neuen Substanzklasse ist nicht beschrieben.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß man bei der Ringschlußreaktion von 4-Benzyl-tetrahydroisochinolinen dann erheblich reinere Produkte und entsprechend hohe Ausbeuten erzielen kann, wenn man statt Vanadiumoxytrifluorid Vanadiumoxytrichlorid einsetzt. Dieser Reaktionsverlauf war nicht zu erwarten, da die Durchführung der in Tetrahedron (loc. cit.) beschriebenen Reaktion trotz vielfacher Abwandlungen der Reaktionsbedingungen immer wieder zu schwarzen teerigen Multikomponentenmischungen führte. Eine Lösung des Problems konnte von den Autoren nicht angegeben werden.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Dibenz(de,g)isochinoline wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen und insbesondere eine gute neuroleptische Wirkung besitzen.
Sie sind daher besonders wertvoll bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie -z.B. Schizophrenie, Parkinsonismus oder von endogenen Depressionen.
130042/0 180
Auch dieser Befund ist überraschend, da verwandte 4-Benzylisochinoline (vgl. DT-PS 20 34 588, Spalte 8, Zeilen 54 - 57) als typische Spasmolytika ein völlig anderes Wirkungsprofil aufweisen und selbst bei beträchtlichen Dosen überhaupt keine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben (Spalte 11, Zeilen 9 - 15).
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I
N-R.
(D,
in welcher die Reste "R1, R-, R„, R4 und R-, die gleich oder verschieden sein können eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenoxy- oder Benzylgruppe bedeuten, wobei die Reste R1, R2, R3 und einer der Reste R4 und R5 auch ein Wasserstoffatom sein und zwei benachbarte Reste zu sammen eine Methylendioxygruppe bilden können und in
welcher Rc ein Wasserstoff atom, einen geradkettigen 0
oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder einen niederen Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen darstellt
13Ö042/Q1S0
«■ Q mm
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, mit Ausnahme von l-Hydroxy-Z.iMO-trimethoxy-5-methy 1-dibenz(de,g)isochinolin und 1,2,9,10-Tetramethoxy-5-methyl-dibenz(de,g)isochinolin.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
N - R6 (II),
in welcher die Reste R. bis RR die obengenannte Bedeutung haben, wobei jedoch R. und R5 nicht gleichzeitig ein Wasserstoff a torn sein darf und mindestens einer der Reste R- und R3 eine Hydroxylgruppe sein soll in Gegenwart einer starken Säure mit mindestens einer äquivalenten Menge Vanadiumoxytrichlorid oxidiert und gegebenenfalls in an sich-bekannter Weise N-acyliert und/oder O-methyliert.
130042/0180
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten des Zentralnervensystems.
Niedere Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkoxyreste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Reste mit 1-5, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atomen. Cycloalkylalkylreste sind bevorzugt Cycloalkylmethyl-Reste mit 4-7 Kohlenstoffatomen wie z.B. der Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl-Rest. Niedere Aralkylreste sind Phenylalkylreste mit - 10 Kohlenstoff-Atomen. Unter aliphatischen Carbonsäuren werden einbasische Säuren mit bis zu 5 Kohlenstoff-Atomen verstanden; araliphatische Säuren sind bevorzugt Phenylalkansäuren mit 8-11 Kohlenstoff-Atomen.
Das Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen, in welchen die Reste R. bis R5 eine Hydroxy-, Methoxy- Ethoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellen, wobei jeweils benachbarte orthoständige Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können wobei aber mindestens einer der Reste R1 und R„ eine Hydroxygruppe sein muß. Rg ist bevorzugt ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Allyl-, Dimethylallyl-, Methallyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Wasserstoff a torn am Ringstickstoff nicht substituiert ist, können in situ oder nachträglich nach an sich bekannten Methoden N-substituiert werden. Beispielsweise können sie durch Umsetzung mit einem reaktiven Alkylderivat wie z.B. Al lylbromid alkyliert werden. Durch Reaktion mit einem reaktiven Acylderivat erhält man die N-Acylderivate, die
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gegebenenfalls durch Reduktion, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, in substituierte Amine überführt werden können. Eine besonders vorteilhafte Variante zur Herstellung der N-Norverbindungen der allgemeinen Formel I (R_ = H) besteht darin, daß man für die Cyclisierung 4-Benzylhydroxy-tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel II verwendet, die am Stickstoffatom geeignete, nach erfolgter Reaktion leicht abspaltbare Schutzgruppen tragen. Bevorzugte Schutzgruppen sind die Trifluoracetylgruppe und die Benzylgruppe.
Die erfindungsgemäßen phenolischen Dibenz(de,g)isochinoline können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden O-methyliert werden. Geeignete Methylierungsmittel sind z.B. Diazomethan, Methyljodid, Dimethylsulfat, die unter bekannten Bedingungen zur Reaktion gebracht werden. Eine besonders bevorzugte Ausführungsvariante ist die Methylierung mit Phenyltrimethylammoniumhydroxid gemäß DT-OS 27 57 335.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Hydroxy-4-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate der allgemeinen Formel II in einem gegenüber den Bedingungen der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel gelöst und für den Fall, daß R„ keinen Acylrest darstellen soll, in Gegenwart5 von mindestens einem Äquivalent, zweckmäßig einem Überschuß einer starken Säure bei Raumtemperatur bis -70 0C, bevorzugt bei -5 bis -20 0G, mit einer mindestens äuivalenten, vorzugsweise einer überschüssigen Menge an Vanadiumoxytrichlorid versetzt.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich vor allem chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff.
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Geeignete Säuren sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Perchlorsäure und starke organische Säuren, welche gegebenenfalls auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Vanadiumoxytrichlorid wird zweckmäßig in einem Molverhältnis von 1- 3, vorzugsweise 1.3 bis 2.5 pro Mol Tetrahydroisochinolin, gegebenenfalls in einem chemisch inerten Lösungsmittel, zur Lösung des Tetrahydroisochinolins zugegeben.
Dabei tritt eine Verfärbung des Reaktionsgemisches nach dunkelgründunkelblau auf. Die dünnschichtchromatographische Verfolgung der Reaktion zeigt, daß die oxidative Cyclisierung nach etwa 5 bis 45 Minuten praktisch quantitativ erfolgt ist. Zur Isolierung der Reaktionsprodukte wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Alkalisch-Steilen mit Ammoniak oder Natriumcarbonat, bzw. Natriumbicarbonat verteilt. Die übliche Aufarbeitung des Extraktes liefert dann das Rohprodukt, das durch Kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt wird, Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Aufarbeitung bei Verwendung von Trifluoressigsäure. Bei dieser Verfahrensvariante lassen sich die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I, sofern sie über ein basisches Stickstoffatom verfügen und R„ keinen Acylrest darstellen soll, direkt als in der Regel gut kristallisierende Salze der Trifluoressigsäure in reiner Form isolieren und reinigen. Dazu wird das Reaktionsgemisch nach Abziehen von Trifluoressigsäure und gegebenenfalls des Lösungsmittels in Wasser aufgenommen und mit Chloroform, in dem die Trifluoracetate überraschenderweise gut löslich sind, extrahiert. Dieses Vorgehen-erlaubt eine besonders einfache Abtrennung der Produkte von den Vanadiumsalzen, während unter basischen Bedingungen die Bildung von Niederschlägen aus Vanadiumsalzen die Verteilung und Isolierung erheblich erschwert.
130042/0180
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Benzyl-hydroxytetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel II können aus den in der Literatur beschriebenen oder in analoger Weise zu den in der Literatur angegebenen Beispielen herstellbaren 4-Benzylisochinolinen (J. Org. Chem. JK) 1965), 2459; Advances Heterocyclic Chemistry, Vol. 14, S. 279 ff (1979) durch Hydrierung und/oder Reduktion erhalten werden. Beispielsweise können die 4-Benzylisochinoline in das Methojodid überführt und anschließend mit Natriumborhydrid zu Tetrahydroisochinolinen reduziert werden.
Die 4-Benzyl-N-nortetrahydroisochinoline werden z.B. durch Reduktion der 4-Benzylisochinoline in an sich bekannter Weise mit Zink/Salzsäure gewonnen.
Da die als Ausgangsmaterialien dienenden 4-Benzyl-hydroxytetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel II ein chirales Zentrum besitzen, können sie entweder als Enantiomere oder als Enantiomerengemische eingesetzt werden.
Die erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I überführt man zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze.
Die Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure in Frage. Bevorzugt sind diejenigen der Trifluoressigsäure.
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- 14 Pharmakologie
Im Tierversuch haben die Verbindungen der Erfindung bei niedriger Toxizität eine dosisabhängige vorwiegend neuroleptische Wirkung auf das Zentralnervensystem gezeigt.
1. Akute Toxizität
Die LDgQ bei der männlichen Maus liegt zwischen 600 und 1200 mg/kg bei intragastraler Verabreichung:
Beispiel Nr. LD-Q-Werte in mg/kg
8 800
9 ca. 1200
10 ca. 1200
7 ca. 600
2. Verhaltenstest. Ratte, modifiziert nach Irwin
Beispiel Nr. Verhalten bei:
8 300 mg/kg: Sedation, herabgesetzter
Muskeltonus, Ptosis, Katatonie
und Senkung der Körpertemperatur
9 150 mg/kg: Sedation, Katatonie, Senkung der
Körpertemperatur
300 mg/kg: Verstärkung der Symptome
10 150 mg/kg: Sedation, herabgesetzter Muskel
tonus, Katatonie, Senkung der
Körpertemperatur
7 150 mg/kg: Sedation, Ptosis, Katatonie,
Senkung der Körpertemperatur
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3. Verlängerung der Evipan-Natrium-Narkose
Beispiel Nr. Dosis Verlängerung der
Schlafzeit in %
8 50 64
9 50
100		 339
417
10 50
100		 268
347
7 50
100		 147
324
4. Alphalyse
Die alphalytische Aktivität wurde bei Hunden für Bei spiel 8 und Beispiel 9 untersucht. Für beide Substanzen ist ab 1 mg/kg, i.V. eine deutliche alphalytische Wirkung nachweisbar. Für Beispiel 8 konnte die Wirkung auch nach intraduodenaler Verabreichung bestätigt werden.
130042/0180
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zu Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Die enteral verabreichten Einzeldösen liegen im Bereich von etwa 2 bis 200 mg. Parenteral werden etwa 1 bis 50 mg gegeben.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Herstellungsverfahrens für die erfindungsgemäßen Substanzen.
130042/0180
Beispiel 1
(i)-5,6,6a,7-Tetrahydro-3-hydroxy-2-methoxy-9,10-methylendioxy-5-methyI-4H-dibenz(de,g)isochinolin
8,2 g (25,05 mmol) (±)-8-Hydroxy-7-methoxy-2-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in einem Gemisch von 80 ml absolutem Methylenchlorid und 80 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -10 0C unter Feuchtigkeitsausschluß in einer Inertgasatmosphäre mit einer Lösung von 2,46 ml (4,53 g, 26.12 mmol) Vanadiumoxytrichlorid in 80 ml absolutem Methylenchlorid unter Rühren innerhalb von 10 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich momentan dunkelblau unter Bildung eines Niederschlags. Nach Beendigung der Zugabe läßt man 10 Minuten bei -10 0C, danach 30 Minuten bei O0C rühren, kühlt erneut auf -10 0C und läßt zur Vervollständigung der Reaktion nochmals eine Lösung von 0,9 ml (1,66 g, 9,56 mmol) Vanadinoxytrichlorid in 16 ml absolutem Methylenchlorid zutropfen. Danach wird das Gemisch noch 30 Minuten bei 0 C rühren gelassen. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch im Wasserstrahlvakuum auf ca. 1/3 seines Volumens konzentriert und dann in Eiswasser gegossen. Beim Versetzen mit Chloroform beginnt das Produkt in Form des Trifluoracetats auszukristallisieren.
Man erhält 8,1 g (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-3-hydroxy-2-methoxy-9,10-methylendioxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin Trifluoracetat. Nach Aufarbeiten des Chloroformextrakts und Kristallisation des Rückstands aus Chloroform erhält man weitere 2,55 g des Trifluoracetats.
Gesamtausbeute: 10,65 g (96,8 % d.Th.) Schmp. 227 - 237 0C
130042/0180
Beispiel
it )-5,6,6a, 7-Tetrahydro-3-hydroxy-2,9, lO-trimethoxy-5-methyl-4H-dibenz(de, g)isochinolin
1 g (2,91 rnmol) (±)-8-Hydroxy-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxybenzyl}-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird unter Kühlen in einem Gemisch von IO ml Trifluoressigsäure und 10 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung läßt man unter Rühren bei -10 0C in einer Inertgasatmosphäre die Lösung von 0,3 ml (0.55 g 3,19 mmol) Vanadiumoxytrichlorid in 10 ml absolutem Methylenchlorid zutropfen. Man läßt das tiefblaue Reaktionsgemisch 10 Minuten bei -10 C, 3O Minuten bei 0 °C rühren und gibt dann bei -10 0C eine weitere Portion von Vanadiumoxytrichlorid (0.11 ml, 0.2 g, 1.17 mmol) in 2 ml absolutem Methylenchlorid zu. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur kommen, dampft es im Vakuum auf ca. 1/3 seines Volumens ein und verteilt das Konzentrat zwischen Eiswasser und Chloroform.
Übliche Aufarbeitung und Kristallisation aus Chloroform/Ether ergeben 752 mg (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-3-hydroxy-2,9,10-trimethoxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin in Form des Trifluoracetats.
Ausbeute: 56,7 % d.Th.
Durch Behandeln mit Ammoniak erhält man die freie Base vom Schmp. 195 - 206 0C.
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Beispiel 3
(ί )-5,6, 6a, 7-Tetrahydro-l-hydroxy-2,9, lQ-trimethoxy-5-methy 1-4H-dibenz(de,g)isochinolin
10 g (29.12 mmol) (±)-6-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden bei 0 °C unter Feuchtigkeitsausschluß in Trifluoressigsäure gelöst. Man kühlt die Lösung in einer Inertgasatmosphäre auf -10 C ab und läßt unter Rühren innerhalb von IO Minuten die Lösung von 6 ml Vanadiumoxytrichlorid (11.04 g, 63.7 mmol) in 60 ml absolutem Methylenchlorid zutropfen, wobei momentan eine tief dunkelblaue Färbung auftritt. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 10 Minuten bei -10 0C nachrühren. Die DC-Analyse (Kieselgel, Chloroform/Methanol 9:1) zeigt, daß nahezu alles Ausgangsmaterial umgesetzt ist und das Reaktionsprodukt im wesentlichen einen Hauptfleck darstellt. Man dampft das Reaktionsprodukt bei Raumtemperatur im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und extrahiert erschöpfend mit Chloroform.
Nach Aufarbeitung und Kristallisation (Chloroform-Ether) erhält man 11.05 g (83,3 % d.Th.) (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l-hydroxy-2,9,10-trimethoxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin in Form des kristallinen Trifluoracetate als Rohprodukt.
Schmp.: 196 - 210 0C
■130042/0180
30133A6
Beispiel 4
(± )-5-Trif luoracetyl-5,6,6a, 7-tetrahydro-l-hydroxy-2,9,10-trimethoxy-4H-dibenz(de,g)isochinolin
15.7 g (36.9 mmol) (i)-N-Trifluoracetyl-6-hydroxy-7-methoxy-4-(3t4-dimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 145 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und unter Kühlung mit Eiswasser und unter Feuchtigkeitsausschluß mit 145 ml Trifluoressigsäure versetzt. Zu dieser Lösung läßt man bei -10 C unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre eine Lösung von 2.8 ml (5.15 g, 29.73 mmol) Vanadiumoxytrichlorid in 65 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten zutropfen. Nach 30 Minuten erfolgt eine weitere Zugabe von 2.8 ml Vanadiumoxytrichlorid in 65 ml absolutem Methylenchlorid. Man läßt das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch noch 10 Minuten bei -10 0C rühren. Nach DC-Analyse (Kieselgel, Chloroform/Methanol 9:1) ist das Ausgangsmaterial vollständig cyclisiert. Man konzentriert das Gemisch am Rotationsverdampfer im Vakuum bei Raumtemperatur auf ca. 1/3 seines urprünglichen Volumens und verteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid. Nach Aufarbeitung der Extrakte und Kristallisation des Rohprodukts aus Aceton erhält man (± )-5-Trifluoracetyl-5,6,6a, 7-Tetrahydro-l-hydroxy-2,9-10-trimethoxy-4H-dibenz(de,g)isochinolin in praktisch quantitativer Ausbeute.
Schmp. 210 - 217 °C
Das als Ausgangsprodukt verwendete (-J-N-Trifluoracetyl-e-hydroxy-7-rnethoxy-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-l", 2,3,4-tetrahydroisochinolin wird wie folgt hergestellt:
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10 g 6-Hydroxy-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxybenzyl3-isochinolin (Tetrahedron jJ5_ 2555, 2559) werden mit einem Gemisch von 100 ml konzentrierter Salzsäure und 750 ml Wasser versetzt. Man erhitzt zum Rückfluß und fügt zu der klaren Lösung 30.4 g Zinkstaub portionsweise zu. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten. Danach werden erneut 100 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und nochmals die gleiche Menge Zinkstaub. Nach 20 Stunden Rückfluß wird gegebenenfalls (DC-Kontrolle auf Ausgangsmaterial) derselbe Prozess wiederholt. Man filtriert von den Zinksalzen ab und wäscht mit Wasser nach. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak unter Eiskühlung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dabei fällt ein Teil des Reaktionsprodukts kristallin aus, das mit dem nach Eindampfen des Methylenchloridextrakts erhaltenen festen Material vereinigt wird.
Ausbeute: ns lOO %
21.15 g des so erhaltenen (±)-6-Hydroxy-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 200 ml Pyridin aufgenommen und bei 0 C unter Feuchtigkeitsausschluß mit 36.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise versetzt. Man läßt das Gemisch 1 Stunde bei 0 0C und 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Danach gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden nacheinander mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 300 ml Methanol aufgenommen und .zu einer Suspension von 32 g Natriumbikarbonat in 156 ml Wasser gegeben. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und verteilt danach zwischen Wasser und Methylenchlorid.
Übliche Aufarbeitung liefert 25.55 g (93,6 %) (±)-N-Trifluoracetyl-6-hydroxy-7-methoxy-4-(3,4-dimethoxybenzyl )-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin als braunen, DC-einheitlichen Sirup, der ohne weitere Reinigung in die Cyclisierungsreaktion eingesetzt werden kann.
130042/0180
Beispiel 5
( - )-5,6, 6a, 7-Tetr ahydro-1,9-dihy droxy-2, lO-dimethoxy-5-methyl-4H-dibenz( de, g) isochinolin
1 g (3 mmol) (i)-6-Hydroxy-7-methoxy-4-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird unter Eiskühlung in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -IO 0C mit einer Lösung von 0,42 ml (0.77 g, 4.5 mmol) Vanadiumoxytrichlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von 1 Minute versetzt. Man läßt das Gemisch 3 Stunden bei -10 C reagieren, konzentriert im Vakuum auf ca. 1/3 des Volumens und verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser.
Übliche Aufarbeitung und Kristallisation aus Aceton/Ether liefern (± )-5,6, 6a, 7-Tetr ahydro-1,9-dihydroxy-2, lO-dimethoxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin in Form des Trifluoracetats vom Schmp. 208 - 215 0C in 60 - 70 %iger Ausbeute.
Hydrochlorid: Schmp. > 300 ° (Zers.) (Methanol/Chloroform)
130042/0180
- 23 Beispiel 6
(- )-5,6,6a, 7-Tetrahydro-3,9-dihydroxy-2, lO-dimethoxy-5-methy 1-4H-dibenz(de,g)isochinolin
1 g (3 mmol) (±)-8-Hydroxy-7-methoxy-4-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Schmp. 175 187 0C ) wird unter Kühlen in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -IO 0C in einer Inertgasatmosphäre mit einer Lösung von 0,42 ml (0.77 g, 4.5 mmol) Vanadiumoxytrichlorid in
15 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach 10 Minuten engt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur im Vakuum auf ca. 1/3 des Volumens ein und verteilt zwischen Eiswasser und Methylenchlorid. Nach Aufarbeitung und Kristallisation aus
Chloroform erhält man 1.1 g (83 % d.Th.) {- )-5,6,6a,7-Tetrahydro-3,9-dihy droxy-2, lO-dimethoxy-5-methyl-4H-dibenz (de, g) isochinolin in Form des Trifluoracetats.
Schmp. > 300 0C
Aus dem Trifluoracetat erhält man durch Behandeln mit Ammoniak und Kristallisation aus Methanol die freie Base vom Schmp.
114 - 130 0C.
130042/0180
; —_ ϊ ■ 3Q13346
- 24 Beispiel 7
isochinolin
9.7 g (ij-S-
trimethoxy-4-dibenz(de,g)isochinolin (Beispiel 4) werden in 300 ml eines Gemisches von Toluol und Dimethylformamid (9:1) gelöst und auf 100 °C erwärmt. Dazu läßt man innerhalb von ca. 10 Minuten 15 ml einer 1N-Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol unter kräftigem Rühren und gleichzeitigem, zügigem Abdestillieren von Methanol/Toluol-Azeotrop zutropfen. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch erhitzt, bis die Temperatur des übergehenden Destillats etwa 111 0C erreicht hat. Man erwärmt noch 1 Stunde unter Rückfluß. Ist nach DC-Analyse noch Ausgangsmaterial vorhanden, wird eine weitere Portion Methylierlauge zugegeben und wieder wie oben beschrieben verfahren. Zur Isolierung des Produkts wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Verteilung zwischen Wasser und Methylenchlorid und üblicher Aufarbeitung erhält man (i)-N-Trifluoracetyl-5,6,6a,7-tetrahydro-1,2,9f10-tetramethoxy-4H-dibenz(de,g)isochinolin in Form eines öligen Rohprodukts, das ohne weitere Reinigung in 226 ml einer 1N-Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol aufgenommen und bei ca. 5 C innerhalb von 2 Stunden portionsweise mit 2.8 g Natriumborhydrid versetzt wird. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren, versetzt mit 100 ml Aceton, dampft im Vakuum ein und verteilt deji Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid.
Nach Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Eluens erhält man (±)-5,6,6a-,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetratnethoxy-4H-dibenz(de,g)isochinolin. die aus ethanolischer Salzsäure in Form des Hydrochlorids kristallisiert wird.
Schmp. 245 - 249 0C
13 0 042/0180
Beispiel 8
ί ±)-5,6, 6a, 7-Tetrahydro-l ,2,9, lO-tetramethoxy-S-methyl-^H-dibenz-(de,g)isochinolin
2.2 g (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l-hydroxy-2,9,10-trimethoxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin»Trifluoracetat (Beispiel 3) werden in 110 ml eines Gemisches von Toluol und Dimethylformamid (9:1) gelöst und analog zu dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit Phenyltrimethylammoniumhydroxid methyliert. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt direkt oder nach vorheriger Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Eluens, durch Behandeln mit ethanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt.
Kristallisation aus Ethanol/Ether liefert (±)-5,6,6a,7-Tetrahydrol,2,9,lO-tetramethoxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin in Form des gelblichen Hydrochlorids vom Schmp. 212 225 °C.
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Beispiel 9
(ί )-5,6, 6a, 7-Tetrahydro-2,3-methoxy-9, lO-methylendioxy-5-methyl-4H-dibenz( de, g) isochinolin
10.65 g (±)-5,6, 6a, 7-Tetrahydro-3-hydroxy-2-methoxy-9,10-methylendioxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin-Trifluoracetat (Beispiel 1} werden in 500 ml eines Gemisches von Toluol und Dimethylformamid (9:1) gelöst und nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit Phenyltrimethylammoniumhydroxid methyliert. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Methylierung (Überwachung mit DC) im Vakuum eingedampft.
Nach Verteilung zwischen Wasser und Methylenchlorid und Aufarbeitung der organischen Phase und Kristallisation aus Methanol/Chloroform erhält man (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-2,3-methoxy-9,10-methylendioxy-5-methyl-4H-dibenz-(de,g)isochinolin in Form cremefarbener Kristalle vom Schmp. 169 - 172 C.
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-■j»-"
Beispiel 10
(ί)-5,6,6a, 7-Tetrahy dro-2,3,9, lO-tetramethoxy-S-methyl^H-dibenz-(de,g)isochinolin
9.1 g (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-3-hydroxy-2,9,10-trimethoxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin (Beispiel 2) werden analog zu Beispiel 7 in Toluol/Dimethylformamid mit Phenyltrimethylammoniumhydroxid umgesetzt. Nach Beendigung der Methylierung wird wie in Beispiel 7 aufgearbeitet.
Durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Chloroform + 1% Triethylamin) und Kristallisation aus Chloroform-Ether erhält man (± )-5,6,6a, 7-Tetrahydro-2,3,9, lO-tetramethoxy-5-methyl-4H-dibenz(de,g)isochinolin in Form beiger Kristalle vom Schmp. 170 - 177 °C.
130042/0180

Claims (14)

  1. Gödecke AG 1000 Berlin 10 Salzufer
    Dibenz(detg)isochinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung,
    diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der
    Bekämpfung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
    Patentansprüche 1.} Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D,
    R5
    in welcher die Reste FL, R3, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder
    13D042/Ö180
    13346
    eine Phenoxy- oder Benzylgruppe bedeuten, wobei die Reste R-, R_, R_ und einer der Reste R. und R- auch ein Wasserstoffatom sein und zwei benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können und in welcher R„ ein Wasserstoff atom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder einen niederen Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen darstellt
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, mit Ausnahme von l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxy-5-methy 1-dibenz (de, g) isochinolin und 1,2,9,10-Tetr amethoxy-5-methy 1-dibenz (de, g) isochinolin.
  2. 2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R„, Rq, R. und R5 eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Benzylgruppe bedeuten, wobei die Reste R-, R», R, und einer der Reste R4 und R5 auch ein Wasserstoff atom sein und zwei benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können und in welcher Re ein Wasserstoffatom oder einen
    geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopropylmethyl- Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethylrest oder Cyclohexylmethylrest, einen Alkoxycarbonylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder Phenethylrest oder den Acylrest einer einbasigen alipathischen Säure mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einer Phenylalkansäure mit 8 11 Kohlenstoffatomen darstellt.
    130042/0180
  3. 3.) Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R3 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe, R_ eine Methoxygruppe, R. und R1. eine Methoxygruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe oder R. und R- zusammen eine Methylendioxygruppe und R_ ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Trifluoracety !gruppe bedeuten.
  4. 4.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    N - R6
    (ID,
    in welcher die Reste R1 bis Rß die obengenannte Bedeutung haben, wobei jedoch R. und R5 nicht gleichzeitig ein W asser stoff a torn sein darf und mindestens einer der Reste R und R3 eine Hydroxylgruppe sein soll in Gegenwart einer starken Säure mit mindestens einer äquivalenten Menge Vanadiumoxytrichlorid oxidiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise N-acyliert und/oder O-methyliert.
    130042/0180
  5. 5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in weicher die Reste FL bis R- eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellen, wobei jeweils benachbarte orthoständige Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können und mindestens einer der Reste R1 und R„ eine Hydroxygruppe sein muß.
  6. 6.) Verfahren gemäß Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in welcher R„ ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Allyl-, Dimethylallyl-, Methallyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder eine Ethoxycarbonylgruppe darstellt.
  7. 7.) Verfahren gemäß Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, deren Stickstoffatom eine nach erfolgter Reaktion leicht abspaltbare Schutzgruppe trägt.
  8. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzgruppe eine Trifluoracetylgruppe oder eine Benzylgruppe eingesetzt wird.
    130042/0180
  9. 9.) Verfahren gemäß Anspruch 4-8, dadurch gekennzeichnet, daß als O-Methylierungsmittel Phenyltrimethylammoniumhydroxid verwendet wird.
  10. 10.) Verfahren gemäß Anspruch 4-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei -5 °C bis -20 C durchgeführt wird.
  11. 11.) Verfahren gemäß Anspruch 4 - 10, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel ein chlorierter Kohlenwasserstoff eingesetzt wird.
  12. 12.) Verfahren gemäß Anspruch 4-11, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung der Verbindungen I in reiner Form über die Salzn der Trifluoressigsäure vorgenommen wird.
  13. 13.) Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    (D,
    130042/0180
    in welcher die Reste R1, R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein kennen eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenoxy- oder Benzylgruppe bedeuten, wobei die Reste R1, R-, R„ und einer der Reste R. und Rc auch
    1 2 3 4 5
    ein Wasserstoffatom sein und zwei benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können und in welcher Rß ein Wasserstoff atom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest oder einen niederen Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen darstellt
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls Hilfs- und Zusatzstoffe .
  14. 14.) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 13 bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems .
    130042/0180
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