DE1926045A1 - Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen VerbindungInfo
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Description
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Dr. V, in . : rzik
r- P. We»:.λ «. χ. O.
Sandoz AG; Frankfurt/M., den 22^5.1969
I3asel / Schweiz Gase 10^2905 SK/Pr.
Verfahren zur Herstellung einer neuen'heterocyclischen
Verbindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-.stellung
von 2-Brom-a-ergokryptin (Formel I) und seiner Salze mit organischen oder anorganischen Säuren»
Erfindungsgemäss gelangt man zu 2-Brom-a-ergokryptin (Formel
I) und. seinen Saureadditionssalzen,' indem man Ergokryptin
in einem unter den Reaktionsbedingungen Inerten Lösungsmittel mit einem milden Bromierungsmittel, wie
N-Bromphthalimid, N-Bromsuceinimid o.der N-Bromeapro Iac tarn
bromiert/ das so erhaltene 2-Brom-a-ergokryptin auf an sich
bekannte V/eise reinigt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgeraässen Verfahrens
besteht darin, dass man Ergokryptin in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel löst und mit einem milden
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Bremierungsmittel in einem bei der Reaktion liierten Lösungsmittel versetzt. Als Bromierungsmittel eignen sich
in erster Linie die am Stickstoff halogenierten Amide oder
Imide aliphatiseher oder aromatischer Carbon- ©der Sulfonsäuren, wie z.B. N-Bromphthalimid, N-Bromsuccinimid oder
N-Bromcaprolactam (1 bis 3 Mol) oder ein Brom-Dioxanköniplcx
(0,5 Mol Br2).
Die Bromierung wird vorzugsweise in einem inerten, polaren
Lösungsmittel, wie Dioxan, Acetonitril oder Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen 10° und 80° vorgenommen.
Die Reinigung des so erhaltenen rohen 2-Brom-a-ergokryptins
erfolgt nach bekannten Methoden, z.3. durch Chromatographie und/oder Umkristallisation.
2-Brom-a-ergokryptin ist eine bei Zimmertemperatur kristalline
Substanz, die mit organischen oder anorganischen Säuren
beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze bildet. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise
anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure oder organische Säuren, wie
Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfohsäure etc. verwendet
werden. -
kann als Heilmittel 'verwendet werden, insbesondere hemmt es
2-Brom-a-ergokryptin Jaamt/die Sekretion von luteotropem
Hormon (Prolactin), besitzt eine antifertile Wirksamkeit und unterscheidet sich von ähnlichen Vertretern der Ergotoxingruppe,
z.B. a-Ergokryptin oder Ergocornin, 1. durch eine grössere Spezifi-tät der Wirkung und 2. durch eine
bessere Verträglichkeit. 2-Brom-a-ergokryptin ist demnach
in der Gynäkologie verwendbar. Die tägliche Dosis beträgt etwa 2-20 mg.
Die oben angeführten Eigenschaften von 2-Brom-a-ergokryptin können wie folgt nachgewiesen werden:
1. Antifertile Wirkung
Für die Dauer von 19 Tagen v/erden 2 fertile Rattenweibchen (Kontroll- und Versuchstier) mit je einem erfahrenen Rattenmännchen
in einem Käfig zusammengesetzt. Am 5·» 10. und Versuchstag erhalten die V/eibchen das Prüfpräparat bzw.
dessen Lösungsmittel subcutan injiziert. Bei der Autopsie am 19. Tag werden die Uterushörner bei Lupenbetrachtung
auf Implantationen und Resorptionen kontrolliert. Jede Dosisgruppe besteht aus 11 Versuchstieren und ebenso vielen
Kontrollen. Für die Auswertung des Versuches wird die Fertilität der Kontrolltiere = 100 # gesetzt und die Abnahme
der Fertilität der Versuchstiere in Prozent ausgedrückt. Diese Versuche werden mit verschiedenen Dosen wiederholt,
um die Dosis-Wirkungsbeziehung zu sichern und eine EDcr. zu bestimmen.
In Tabelle I sind die Ergebnisse einer solchen Versuchsreihe
zusammengestellt. Nach der Probitmethode von Litchfield
und Wilcoxon, J. Pharmacol. ^6, 99 (1949), lässt
sich.aus den Fertilitäts-flemmwerten eine EDc0 von 0,75 mg/kg
errechnen.
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IO-29O5
| Dosis mg/kg |
antifertile Wirkung % |
Zahl der Foeten pro trächtiges Tier V K |
10,3 | Zahl der Resorptionen |
8 |
| 0,25 | 0 | 10,3 | 11,3 | 5 | 10 |
| 0,5 | 0 | 10,9 | 10,4 | 8 | 8 |
| 0,65 | 11,2 | K . | 9 | ||
| 0,75 | 50 | 12,2 | 11,3 | 0" | 6 |
| 0,85 | 55 | 11,6 | 10,7 | 11 , | 9 |
| 1,0 | 80 | 12,0 | 10,6 | 3 | h |
| 1,25 | 91 | 12,0 | 10,9 | 1 | .3 ■ ■ |
| 2,5 | 100 | " >" | 11,2 | 0 | 9, |
| 20,0 | 100 | 0 |
V : Versuchstiere, K : Kontrolltiere
2. Nachweis der Spezifität der antifertilen Wirkung
Im Folgenden vrerden nun die quantitativen Verhältnisse
von Implantationshemmung und Laktationshemmung von 2-Brom-a-ergokryptin untersucht und mit cc-Ergokryptin
verglichen.
Die für die Messung der Laktationshemmung angewandte Methodik ist die Folgende: ' " -
Rattenweibchen von l80-200g Körpergewicht werden zu je
einem Zuchtbock gesetzt. Etwa I8-I9 Tage später, also
9849/15
- 5 - 10-2905
kurz vor den Geburten, wurden die trächtigen V/eibchen einzeln in frische Wannen gesetzt. Den Muttertieren
wurden jeweils nur 8 Junge im Wurf belassen. Die Würfe wurden vom 1. Tag an jeweils vormittags auf 1 g genau
gewogen. Am 6., 7· oder 8. Tag nach dem Werfen wurde dem laktierenden Kuttertier die Testsubstanz abends subcutan
appliziert. Am nächsten Tag wurden die Würfe" morgens
und abends und an den folgenden Tagen jeweils wieder nur morgens gewogen.
Jungtiere aus Kontrollwürfen, deren Muttertiere nur mit , ·
Lösungsmittel behandelt wurden, zeigen eine mittlere prozentuale Gewichtszunahme vom Injektionstag bis zum
Morgen des folgenden Tages von 100 % auf 114,2 $. Die
Differenz von 14,2 % liefert den Massstab zur Beurteilung
der Laktationshemmung» Man definiert eine mittlere prozentuale Gewichtszunahme eines Jungtieres vom Injektionstag
morgens bis zur ersten Messung am folgenden Morgen von 14,2 % als Laktationshemmung von 0 %* Entsprechend betrachtet
man einen Gewichtszuwachs von nur 7*1 # als 50 #ige
Laktationshemmung und ein vollständiges Stagnieren der Gewi.chtsentwicklung in der fraglichen Zeitspanne als
Laktationshemmunpc von 100 %.
90 9 8 49/1546
-β -
Die Ergebnisse mit 2-Brom-a-ergokryptin und a-Ergokrypfcin
sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst:
| 2-Brom-a-ergokryptin | Laktationshem | lh | a-Ergokryptin | Dosis | Laktationshem | ——. | * | 71 |
| Dosis | mung % | 24 | mg/kg | mung % | 58 | 69 | ||
| mg/kg | 28 | 89 | ||||||
| 0,55 | 29 | 0,60 | ||||||
| 0,50 | 46 | " t" | ||||||
| 0,75 | 40 | " t" | ||||||
| 1,10 | 45 | .1,15 | ||||||
| 1,70 | 1,50 | |||||||
| 2,50 | 2,1 | |||||||
| 5,80 |
Wie bereits anhand von Tabelle I festgestellt werden kann, bewirkt 2-Brom-a-ergokryptin eine sehr stark dosisabhängige
Fertilitätshemmung. Die Verbindung hemmt ebenfalls dosisabhängig die Laktation. Es fällt aber auf, dass die
Dosiswirkungsbeziehung der Laktationshemmung bedeutend flacher verläuft als die der Pertilitätshemmung. Dementsprechend verschieden sind die Werte für die ED,-0 : Für
ι die Fertilitätshemmung liegt sie nach wiederholten Versuchen bei 0,7 bis 0,8 mg/kg s.o., für die Laktationshemraung bei ca. 5,5 mg/kg s.c. bzw. darüber. Es ist also möglich, eine fast vollständige Implantationshemmung zu erzielen mit Dosen, welche die Milehversorgung der Jungen nur
909849/1546
-Y- 10-2905
wenig·'beeinträchtigt. Mit anderen Worten zeigen die beiden
Wirkungen von 2-Brom-a-ergokryptin, Implantations- und
Laktationshemmung, voneinander sehr verschiedene Dosisabhängigkeiten.
Im Gegensatz hierzu ist die Dosisabhängigkeit der Fertilitätshemmung
und die der Laktationshemmung beim a-Ergokryptin sehr ähnlich. Dosen, welche eine vollständige
Implantationshemmung bewirken, hemmen beim a-Ergokryptin
ebenfalls die Laktation völlig.
2-Brom-a-ergokryptin dagegen zeigt bei der Ratte eine spezifische implantationshemmende Wirkung.
?· Verträglichkeit
a) Akute_Toxizität
a) Akute_Toxizität
Die Bestimmung der LD50 (Dosis für 50 % Letalität) bei
oraler und intravenöser Verabreichung wurde an Kaninchen durchgeführt. Die Beobachtungszeit nach der einmaligen
Applikation der Substanz erstreckte sich über 7 Tage. Die Resultate sind aus Tabelle III ersichtlich, wo auch
Vergleichsdaten von a-Ergokryptin enthalten sind.
9/1546
| - ö - Tabelle |
Präparat | TII | mg/kg chen i.v. |
IO-29O5 1926045 |
| 2-Brom-a-ergokryptin a-Ergokryptin |
12,0 0,95' |
|||
| b) Emetische Wirkung | LD50 Kanin oral |
|||
| ^1000 | ||||
Wache Hunde reagieren auf parenteral verabreichte Mutterkornalkaloide
in einem gewissen Dosenbereich mit Erbrechen! dies ist als Ausdruck einer zentralnervösen Wirkung dieser
Peptidalkaloide zu interpretieren. Dieses Erbrechen lässt sich durch langsame i.v.-Verabreichung von Ergotamin mit
einer ED50 von 2,5 yg/kg auslösen. a-Ergokryptin weist eine
ähnliche Aktivität, auf; die ED50 beträgt 2,6 pg/kg. 2-Erom-.
a-ergokryptin ist zwar ebenfalls emetisch wirksam: die ED
beträgt jedoch 7,5 jig/kg. 2-Brom-a-ergokryptin ist somit
2,8 mal weniger emetisch wirksam als a-Ergokryptin und 2 mal weniger wirksam als Ergotamin.
Auch die gefässtonlsierende V/irkung von 2-Brom-a-ergokryptin, im Vergleich mit derjenigen von bekannten natürlichen oder
partialsynthetisch zugänglichen Mutterkornalkaloide^ ist schwach.
2-Brom-a-ergokryptin kann als Arzneimittel allein oder in
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- 9 - 10-2905
entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter
Arzneiformen wird dieses mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen
verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: . Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u.a. für Injektionspräparate: V/asser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien: natürliche oder gehärtete OeIe,
Wachse u.a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in
keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperatur- · angaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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H,C.
90 984 9/1546
- 11 - 10-2905
In eine auf 6O° erwärmte,· gerührte Lösung von 9*2 6 Ergokryptin
in l80 ml abs. Dioxan wird im Dunkeln innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 3>
1I g N-Bromsucclnimid in
60 ml abs. Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und am Rotationsverdampfer
bis zur sirupartigen Konsistenz bei einer Badtemperatur von 50° eingeengt. Man verdünnt anschliessend
rnit JOO ml Methylenchlorid, überschichtet im Scheidetrichter
mit ca. 200 ml 2 N Natriumearbonat-Lösung und schüttelt
gut durch. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden einmal mit 50 ml V/asser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der verbleibende braune Schaum wird an der 50-fachen Menge
Aluminiumoxid der Aktivität H-III irit 0,2 % Aethanol in
Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung unmittelbar nach einem etwas rascher
wandernden Nebenfleck eluiert wird. Die letzten Fraktionen enthalten neben der Titelverbindung noch wechselnde Mengen
an Ausgangsmaterial, die als Mischfraktionen direkt einer Nachbromierung nach der oben beschriebenen Methode unterworfen werden können. Man vereinigt die Reinfraktionen und
kristallisiert aus Methyläthylketon/Isopropyläther. Smp.
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- 12 - 10-2905
215-18° (Zers.)> [α]* = -195° (c = 1, Methylenchlorid).
Papier ehr oinat ©graphische Identifikation;
Stationäre Phase: 25 % Formamid
Mobile Phase; Aether/Tetrachlorkohlenstoff (lsi)
Rf-Werte? 2-Broni-a-ergokryptin 0,88
a-Ergokryptin 0,70.
Methansulfonat: '
On
Aus Methyläthy!keton. Smp. 192-96° (Zers.), Ea3D = +95°
(e s= 1, Methanol:Methylenchlorid = lsi).
Beispiel 2; 2-Brorn-q-ergokryptin
Man vereinigt eine Lösung von 9*2 g Ergokryptin in 200 ml
abs. Dioxan mit einer Lösung von 5»1 g N-Brom-caprolactara
in j500 ml Dioxan und rührt das resultierende dunkle Reak-tionsgemisch
6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen
des Reaktionsgemische^ wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.
Der verbleibende Schauin wird an der 50-fachen Menge Kieselgel mit jj % Aethanol.in Methylenchlorid als Elutionsmittel
ehromatographlert. Die Titelverbindung wird dabei sofort
rein erhalten. Die physikalischen Daten stimmen mit den In Beispiel 1 angegebenen überein.
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- lj> - 10-2905
Beispiel
J:
2-Brom-a-erp;okryptin
Man vereinigt eine Lösung von 92,5 mg Ergokryptin in 2 ml
abs. Dioxan mit'einer Lösung von hj>,k mg N-Brom-phthalimid.
in 2 ml Dioxan und rührt das resultierende dunkle Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen
des Reaktionsgemisches wird wie. in Beispiel 1 aufgearbeitet. Der verbleibende Schaum wird an der 50-fachen Menge
Kieselgel mit J% Aethanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel
chromatographiert. Die Titelverbindung wird dabei sofort rein erhalten. Die physikalischen Daten stimmen
mit den in Beispiel 1 angegebenen überein»
Man vereinigt eine Lösung von 922 mg Ergokryptin in 18 ml abs. Dioxan mit einer Lösung von 0,04 ml Brin
6 ml Dioxan und rührt das resultierende dunkle
Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen
des Reaktionsgemisches wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.
Der verbleibende Schaum wird an der 50-fachen Menge Kieselgel mit 3$ Aethanol in Methylenchlorid als
Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung
wird dabei sofort rein erhalten. Die physikalischen Daten stimmen mit den in Beispiel 1 angegebenen überein.
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Claims (5)
1. 2-Brom-a-ergokryptin (Formel I, siehe Formelblatt).
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
(Formel I) und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Ergokryptin in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einem milden Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromcaprolactam
oder N-Brojnphthalimid bromiert und das so
erhaltene 2-Brom-a-ergokryptin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dioxan oder Acetonitril verwendet.
4. Verwendung von 2-Brom-a-ergokryptin als Hemmer der Prolactinsekretion und damit verbundener physiologischer
oder pathologischer Zustände.
5. Heilmittel enthaltend 2-Brom- oO-ergokryptin.
Der Patentanwalt j
90S84S/1546
Applications Claiming Priority (1)
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