DE2037171C3

DE2037171C3 - 7-Methyl-8-styryIxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2037171C3
Application number: DE19702037171
Authority: DE
Inventors: Loren Marlin Long; Dieter Schweiss
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1969-07-30
Filing date: 1970-07-27
Publication date: 1978-05-18
Also published as: CH512486A; DE2037171A1; CH512487A; CA929519A; DE2037171B2; NL7011094A; FR2059577A1; BE754007A; FR2059577B1; AT297021B; GB1280424A

Description

Ar

R, O

>\,^NÜ

-C=C

Ar

R₁

HN

^c=c

II

Ar

samkeil dieser Verbindungen finden sich in dieser Patentschrift jedoch keinerlei Angaben. Die DT-PS 9 30 211 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Purinen und Purinderivaten. Hier sind verschiedene substituierte 8-Xanthinderivate beschrieben, u. a. 8-Styrylxanthin. Auch in dieser Patentschrift finden sich keinerlei Angaben über die pharmakologische Wirksamkeit der dort beschriebenen Verbindungen.

Erfindungsgemäß werden neue 7-Methyl-8-styryIxanthin-Verbindungen der allgemeinen Formel

in der Ri und R2 jeweils eine Methyl- oder Äthylgruppe und Ar eine Phenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der l,3-Dialkyl-7-methyl-8-styrylxanthine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in an sich bekannter Weise ein 8-Styrylxanthin der allgemeinen Formel Il

in der Ri, Ri und Ar die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel methyliert oder
b) in an sich bekannter Weise ein 8-Styrylxanthin der allgemeinen Formel III

45

in der R2 und Ar die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Methyl- oder Äthylhalogenid oder -sulfat alkyliert.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.

Die Erfindung bezieht sich auf neue 7-Methyl-8-sty- no rylxanthin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen sind als pharmakologische Mittel geeignet und besitzen eine coffeinartige zerebrale stimulierende Wirkung.

In der DL-PS 39 142 ist ein Verfahren zur Herstellung r,_s von 7.8-disubstituierten Xanthinderivaten beschrieben. Dabei ist unter anderem die Verbindung 8-lsopropylcoffein angegeben. Über die pharmakologische Wirk-R,

C)

II

Ar

(I)

in der Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und Ar eine Phenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe ist, bereitgestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als coffeinartige cerebrale Stimulantien geeignet. Sie sind in ihrer Wirkung dem Coffein überlegen, wie durch den »Schüttelkäfig«-Test bestimmt wurde. Die Verbindungein werden gut vertragen und können über einen weiten Dosisbereich angewandt werden, wobei nur verhältnismäßig geringe Überstimulierung oder auf die Stimulierung folgende Depression auftritt. Diese Wirkung ist anders als diejenige von Coffein, das zu einer anschließenden Depression und einem Verlust der Stimulierung bei hohen Dosierungen führt.

Versuchsbericht

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als cerebrale Stimulantien wurde nach dem sogenannten »Schüttelkäfig«-Test (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 71, Seite62 [1941]) untersucht und mit derjenigen der bekannten Substanz Coffein verglichen.

Bei diesem Versuch wurde die motorische Aktivität von Ratten gemessen, indem man jeweils eine einer Gruppe von Ratten in einen kleinen Drahtkäfig setzte, der so an einer langen flexiblen Spiralfeder hing, daß er sich als Reaktion auf jede Bewegung oder Änderung des Gleichgewichts des Tieres auf und ab bewegte. Die Bewegung jeder Ratte wurde kumulativ mit Hilfe einer Harvard Additionsvorrichtung, die mit der Feder verbunden war, notiert. Die Behandlung einer Ratte mit einer Verbindung, die zu einer Stimulierung des zentralen Nervensystems führt, führt zu einer Zunahme der motorischen Aktivität und damit einer Zunahme der Bewegung des Käfigs. Die relative Wirksamkeit einer untersuchten Verbindung zur Stimulierung des zentralen Nervensystems wird bestimmt durch Vergleich der motorischen Aktivität der Ratten, die mit Salzlösung oder mit einer Standarddosis Coffein behandelt worden sind, das ein bekanntes Stimulans für das zentrale Nervensystem ist.

In jedem Falle wurde die zu untersuchende Verbindung oral verabreicht und verglichen mit Coffein, das subcutan verabreicht wurde.

Standarddosis Coffeh: 30 mg/kg.

Die beobachtete Wirkung auf das zentrale Nervensystem wurde folgendermaßen bewertet

0 = nicht aktiver als Salzlösung,

1 + = 10 bis 25% so aktiv wie die Standarddosis von

Coffein,

2 + = 26 bis 50% so wirksam wie die Standarddosis von

Coffein,

3 + = 51 bis 75% so wirksam wie die Standarddosis von

Coffein,

4+ = mehr als 75% so wirksam wie die Standarddosis von Coffein.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1

Verbindung	Dosis	Stimulierende
nach Beispiel		Wirkung
1	6	4 +
2	0,8	4 +
3	25	4 +
4	13	4 +

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen nach Beispiel 1 bis 4 als Stimulantien für das zentrale Nervensystem wirksam sind, wobei sie jeweils mindestens 75% der Wirkung von Coffein erreichen, wenn sie in erheblich geringeren Dosen verabreicht werden.

Für die Verbindung nach Beispiel 2 wurde die orale Dosis in mg/kg bestimmt, die erforderlich ist, um die motorische Aktivität bei Ratten um das 3fache zu erhöhen gegenüber Ratten, die nur den Träger erhalten hatten. Die Werte wurden berechnet aus der Analyse der linearen Regression der Aktivität gegen den Logarithmus der Dosis. Die Verbindungen wurden in 5 oder mehr verschiedenen Dosen verabreicht, wobei jeweils 6 Ratten verwendet wurden. Dabei erhielt man die folgenden Ergebnisse: Verbindung nach Beispie! 2: 0,449 mg/kg,Coffein: 6,001 mg/kg.

Bei der Bestimmung der Toxizitäten erhielt man die in Tabelle 2 angegebenen Werte.

Tabelle 2	Art des	Art der	Toxizität
Verbindung	Versuchs	Verab
nach	tiers	reichung
Beispiel	Maus	i.p.	keine Todesfälle
1			bei 250 mg/kg
	Ratte	oral	LD₅₁, > 7950') mg/kg
2	Maus	oral	LD_5l)>7950') mg/kg
2	Maus	i.p.	keine Todesfälle
3			bei 250 mg/kg
	Maus	i.p.	keine Todesfälle
4			bei 250 mg/kg
	Ratte	oral	LD_5Ü 200 mg/kg
CofTeiir)

Nach Miller, L. C, und l.ainler. M. L., l'roc. Soc. I£xp. Biol. MeU., 57, 261 (1944).

Nach Barnes, C. I)., und 1: the ring ton, L. G., Drug Dosage in Laboratory Animals. University οΓCalifornia Press, Berkeley, California, 1965.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Styrylxanthin-Verbindungen der Formel II:

C = C

Ar

in der R₁, R₂ und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise methyliert. Diese

ij Reaktion wird so durchgeführt, daß man mit einem Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel methyliert. Als Methylierungsmittel können Methyl-halogenide und Methyl-sulfat verwendet werden, wobei Methyl-sulfat bevorzugt

ist. Es wird mindestens 1 Äquivalent eines Methylierungsmittels verwendet. Ein mäßiger Überschuß und besonders ein drei- bis fünffacher Überschuß ist vorzuziehen. Geeignete Basen für diese Reaktion sind die Alkalicarbonate oder -hydroxide, wobei Natrium- oder Kaliumhydroxid bevorzugt werden. Es wird ausreichend Base verwendet, daß das Reaktionsgemisch basisch bleibt, vorzugsweise auf einem pH-Wert von ungefähr 8 bis 9. Einige der vielen Lösungsmittel, die für die ReakJon verwendet werden können, sind z. B.

Wasser, niedere Alkenole, Dioxan, Äthylenglykol, überschüssiges Methylierungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die ein homogenes Reaktionsgemisch ergeben, wie wäßriges Methanol oder Äthanol. Die Methylierung wird bei normaler Temperatur, vorzugsweise bis zu ungefähr 45°C durchgeführt. In diesem Temperaturbereich und bei Verwendung von wäßrigem Alkanoi ist die Methylierung innerhalb von 2 Stunden abgeschlossen, nachdem ein homogenes Reaktionsgemisch entstanden ist. Im allgemeinen werden niedrige Temperaturen bevorzugt, um das Entstehen unerwünschter Nebenprodukte und damit eine geringere Ausbeute an dem gewünschten Produkt zu vermeiden. Bei Anwendung der angegebenen Reaktionsbedingungen kann das Produkt leicht durch

4_s Filtration isoliert werden.

Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I durch Methylierung bzw. Äthylierung der entsprechenden Styrylxanthin-Verbindungen der Formel III

in der R₂ und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise erhalten. Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man das Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel anwendet. Es kann ein Methyl- oder Äthyl-halogenid oder -sulfat verwendet werden. Bevorzugte Halogenide ds sind Methyl- oder Äthyljodid. Es wird mindestens I Äquivalent des Alkylierungsmittels verwendet. Ein mäßiger Überschuß und vorzugsweise ein vier- bis achtfacher Überschuß ist vorzuziehen. Geeignete Basen

für diese Reaktion sind die Alkalicarbonate oder -hydroxide. Es wird so viel Base verwendet, daß das Reaktionsgemiscb basisch und vorzugsweise mäßig basisch bleibt. Lösungsmittel, die für diese Reaktion verwendet werden können, sind unter anderem: Wasser, niedere Alkanole und wäßrige Alkanol-Gemische, wobei wäßriges Methanol oder Äthanol bevorzugt ist. Die Reaktionszeit und -temperatur können stark variiert werden. Im allgemeinen sind, in Abhängigkeit von den gewählten Reaktionsbedingungen, Temperaturen im Bereich von 0 bis 100⁰C und Zeiten bis zu 24 Stunden geeignet. Vorzugsweise wird bei Temperaturen von 60 bis 85° C gearbeitet, wobei die Reaktion in 2 bis 5 Stunden vollständig abgelaufen ist. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch leicht durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid isoliert werden.

Die für die Herstllung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangssubstanzen werden nach üblichen Methoden hergestellt (vgl. zum Beispiel DT-AS 12 45 969).

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 19,8 g 8-Styryltheophyllin und 350 ml 1 η Natriumhydroxid werden innerhalb von '/2 Stunde unter heftigem Rühren bei Zimme rtemperatur 35 ml Dimethylsulfat zugetropft. Wenn ein Niederschlag auftritt, werden weitere 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung unter Rühren zu dem Gemisch zugigeben. '/2 Stunde später scheidet sich das 8-Styrylcoffein als Feststoff ab und wird abfiltriert und mit Wasser und kaltem Methanol gewaschen. Fp. 220—221°C nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Styryltheophyllin kann folgendermaßen hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 18,4 ge-Amino-U-dimethyl-S-nitrosouracil, 12,6 ml Zimtaldehyd, 150 ml Dimethylformamid und 5 ml 90%iger Ameisensäure wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden weitere 5 ml 90%ige Ameisensäure zugegeben. Nach weiteren 3 Stunden läßt man das entstehende Gemisch zum Filtrieren abkühlen. Das entstehende 8-Styryltheophyllin wird gesammelt, mit Dimethylformamid und Äthanol gewaschen und im Vakuum 4 Stunden bei 100⁰C getrocknet. Fp. >340°C.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 38,5 g 8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-theophyllin, 200 ml Methanol, 200 ml Wasser und 150 ml I η-Natriumhydroxid werden unter Rühren bei 45°C 10 ml Dimethylsulfat zugetropt«. Wenn ein Niederschlag auftritt, werden weitere 23 ml Dimethylsulfat und 230 ml 1 η-Natriumhydroxid gleichzeitig innerhalb von 1 Stunde zugegeben, wobei das Gemisch auf einem pH-Wert von 8 bis 9 gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann mit 50 ml 1 n-Natriumhydroxid behandelt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend in 400 ml heißem Dimethylformamid gelöst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit 130 ml Äthanol verdünnt und abgekühlt. Das entstehende 8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-coffein wird abfillriert, mit Äthanol und Wasser gewaschen und 8 Stunden im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Fn. 245 —247"C.

Herstellung des Ausgangsprodukts

Zu einer Lösung von 37,6 g 5,6-Diamino-l,3-dimethyluracil-monohydrat und 400 ml Pyridin wird unter Rühren bei 0 bis 5°C eine Lösung von 51,3 g 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid und 160 ml trockenem Dioxan zugetropft. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 800 ml Wasser und 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid verrieben. Man erhält einen weißen Feststoff, der mit Wasser und Äther gewaschen und dann in einem Gemisch aus 350 ml 1 η-Natriumhydroxid und 450 ml Methanol suspendiert wird. Nach 2stündigem Rühren unter Rückfluß-Bedingungen wird die entstehende blaßgelbe Lösung durch Zutropfen von 30 ml Essigsäure angesäuert. Das 8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-theophyllin wird beim Abkühlen erhalten. Es wird mit 50%igem wäßrigen Methanol gewaschen und im Vakuum bei 80°C über Nacht getrocknet. Fp. > 330^eC.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 3,1 g l,3-Diäthyl-8-styrylxanthin,

2s 50 ml 1 n-Natriumhydroxid. 50 ml Methanol und 30 ml Wasser werden unter Rühren bei 0⁰C 4,5 ml Dimethylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0⁰C und anschließend 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das entstehende 1,3-Di-

}o äthyl-7-methyl-8-styrylxanthin wird abfiltriert, aus einem Gemisch aus 150 ml Äthanol, 100 ml Wasser und 10 ml 1 η-Natriumhydroxid umkristallisiert und 4 Stunden im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Fp. 162-164°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l,3-Diäthyl-8-styrylxanthin wird folgendermaßen erhalten:

Zu einem Gemisch aus 21,2 g 6-Amino-l,3-diäthyl-5-nitrosouracil und 250 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumacetatlösung werden unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 35 g Natriumdithionit in 2 Anteilen zugegeben. Das entstehende Gemisch erwärmt sich und wird eine farblose Lösung, die auf 0°C abgekühlt wird. Hierzu wird eine Lösung von 16,7 g Cinnamoylchlorid in 70 ml Dioxan zugetropft. Es wird 1 Stunde bei 0 bis 5"C und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 200 ml Wasser behandelt. Der entstehende weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann mit 250 ml 1 η-Natriumhydroxid und 250 ml Methanol vermischt.

so Die entstehende Suspension wird ungefähr 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung des Natriumsalzes entsteht. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch von 20 ml Eisessig und 100 ml Wasser zugetropft. Das beim Abkühlen entstehende 1,3-Di-

ss äthyl-8-styrylxanthin wird gesammelt, mit 50%igem Methanol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 90⁰Cgetrocknet. Fp.316-318°C.

Beispiel 4

f.o Zu einer Lösung aus 16 g l,3-Diäthyl-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-xanthin, 200 ml 1 n-Natriumhydroxid und 100 ml Äthanol werden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur 20 ml Dimethylsulfat zugetropft. Nach 2 Stunden werden zu dem

ds entstehenden Gemisch weitere 100 ml 1 n-Natriumhydroxid zugegeben und 1 weitere Stunde gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 10%igem Ammoniumhvdroxid und Wasser ecwaschcn und aus Dimethyl-

formamid-Wasser umkristallisiert und über Nacht im Vakuum bei 80°C getrocknet. Man erhält 1,3-Diäthyl-7-methyl-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-xanthin.

Fp.212-214°C.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen herge- S stellt:

Zu einer Lösung von 21,2 g 6-Amino-1,3-diäthyl-5-nitrosouracil und 250 ml gesättigter wäßriger Natriumacetatlösung werden unter heftigem Rühren bei Zimmertemperatur 35 g Natriumdithionit in einzelnen Anteilen zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und wird eine farblose Lösung, die auf 0⁰C abgekühlt wird. Hierzu wird eine Lösung aus 25,6 g 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid in 80 ml Dioxan zugetropft. Das entstehende Gemisch wird eine weitere is Stunde bei 0 bis 5°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 250 ml 1 η-Natriumhydroxid und 250 ml Methanol suspendiert. Diese Suspension wird unter Rückfluß gerührt, bis eine klare gelbe Lösung des Natriumsalzes entsteht. Das ist nach ungefähr 2 Stunden der Fall. Dieser Lösung werden 20 ml Eisessig in 100 ml Wasser zugetropft. Das sich beim Abkühlen abscheidende 1,3-Diäthyl-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-xanthin wird gesammelt, mit 2s 50°/oigem wäßrigen Methanol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 8O⁰C getrocknet. Fp. 287-289"C.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 13 g i-ÄthylO-methyl-S-styryl- to xanthin in 100 ml 1 n-Natriumhydroxid, 50 ml Methanol und 50 ml Wasser werden unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 10 ml Dimethylsulfat innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Es tritt ein Niederschlag auf und es wird 1 Stunde weitergerührt. Nun werden 50 ml is 1 η-Natriumhydroxid und 5 ml Dimethylsulfat zugegeben und 30 min weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml 1 η-Natriumhydroxid alkalisch gemacht und das entstehende Produkt i-Äthyl-8-styryltheobromin wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimelhylformamid-Wasser umkristallisiert. Fp. 190-19"rC.

Geht man von 3-Äthyl-l-methyl-8-styrylxanthin aus, so erhält man entsprechend 1.7-Dimethyl-3-äthyl-8-styrylxanthin.

Das Ausgangsmaterial für das oben beschriebene Verfahren wird folgendermaßen hergestellt:

Zu einem Gemisch aus 15,9 g ö-Amino-S-äthyl-i-methyl-5-nitrosouracil (Fp. 247°C mit Zersetzung), 4,2 g Natriumcarbonat und 250 ml gesättigter wäßriger Natriumacetatlösung werden unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur 28 g Natriumdithionit in 2 Anteilen zugegeben. Nach vollständiger Reduktion ändert sich die Farbe des Gemisches von purpur nach weiß. Das Gemisch wird auf —5° C abgekühlt und anschließend wird eine Lösung von 15 g Cinnamoylchlorid in 70 ml Dioxan innerhalb von 30 min zugetropft Es wird über Nacht be; Raumtemperatur gerührt Ein weißer Feststoff wird gesammelt mit Wasser und etwas Äther gewaschen und anschließend mit 250 ml 1 η-Natriumhydroxid und 200 ml Methanol gemischt Die entstehende Suspension wird ungefähr 2 Stunden unter Rückfluß-Bedingungen gerührt, bis eine klare Lösung des Natriumsalzes entsteht. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch aus 17 ml Essigsäure in 50 ml Wasser zugetropft. Beim Abkühlen entsteht i-Äthyl-3-methyl-8-styrylxanthin, das gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 80⁰C getrocknet wird. Fp. 333-335°C.

Beispiel 6

Zu einer Aufschlämmung, die durch Zugabe von 50 ml Methanol zu einer Lösung von 9,3 g 8-(3,4,5-Trimethoxystyry!)-theobromin, 80 ml 1 η wäßriger Natronlauge und 80 ml Wasser entstanden ist, werden unter Rühren und Sieden am Rückfluß 8 ml Äthyljodid zugetropft. Eine Stunde nachdem die Zugabe beendet ist, werden weitere 8 ml Äthyljodid und 50 ml In wäßriges Natriumhydroxid zugegeben. Das entstehende Gemisch wird zunächst 2 Stunden am Rückfluß und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser und 50 ml 1 η-Natriumhydroxid verdünnt und anschließend 3mal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Auszüge werden zusammengegeben, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einem 3 :1-Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhält l-Äthyl-8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-theobromin. Fp. 220-222⁰C.

Das entsprechende 1-Methyl-Analoge kann durch das gleiche Verfahren hergestellt werden, wenn man eine äquivalente Menge Dimethylsulfat anstelle von Äthyljodid verwendet.

Das für das oben beschriebene Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 17 g 6-Amino-l-methyl-5-methylaminouracil in 200 ml Pyridin wird unter Rühren bei 0⁰C eine Lösung von 25,6 g 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid und 80 ml Dioxan zugetropft. Es wird über Nacht gerührt und anschließend das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 ml Wasser verrieben, mit Essigsäure neutralisiert und dann mit Wasser gewaschen. Eine Suspension dieses Produktes in 250 ml Wasser, 180 ml Methanol und 10,6 g Natriumcarbonat wird unter Rückfluß gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Das erfordert ungefähr 2 Stunden. Nach dem Abkühlen wird dieses Gemisch mit Kohlendioxid neutralisiert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3,4,5-Trimethoxy-N-(6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,4-dioxo- S-pyrimidinylJ-N-methyl-cinnamamid. Fp. Zers. (d. p.) 299-302⁰C.

Eine Lösung, die dadurch entsteht, daß man anteilweise 7,8 g 3,4,5-Trimethoxy-N-(6-ami-

no-1,23,4-tetrahydro-1 -methyl-2,4-dioxo-5-py rimidiny])-N-methylcinnamamid zu 25 ml Tetrahydrothiophen-l.l-dioxid, das vorher auf 280°C erhitzt wurde, zugibt wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wobei Wasserdampf entweicht Anschließend wird abgekühlt und mit 75 ml Äthanol verdünnt Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus einem 10:3-Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert Man erhält 8-(3,4,5-Trimethoxystyryl)-theobromin. Fp. 293—295° C

Claims

Patentansprüche:

1. 7-Methyl-8-styrylxanthine der allgemeinen Formel I

R, O

N-CH,

iA

(I)