DE19929787A1 - Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung - Google Patents
Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre VerwendungInfo
- Publication number
- DE19929787A1 DE19929787A1 DE19929787A DE19929787A DE19929787A1 DE 19929787 A1 DE19929787 A1 DE 19929787A1 DE 19929787 A DE19929787 A DE 19929787A DE 19929787 A DE19929787 A DE 19929787A DE 19929787 A1 DE19929787 A1 DE 19929787A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- substituted
- different
- anemia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 nitro, hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 24
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 24
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 3
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XROJOHJLAFGDHI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4-nitrophenyl)-6h-1,3,4-oxadiazin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XROJOHJLAFGDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBJIXXQEJLVGX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)OC1 CWBJIXXQEJLVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWVGRAXSDNRGOS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-3-methyl-6h-1,3,4-oxadiazin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 AWVGRAXSDNRGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUHXOXJNZUORX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NNC(=O)OC1 PQUHXOXJNZUORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIEMCUFYSOEIDU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=N1 DIEMCUFYSOEIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- MSDLSCZGVGHXIV-UHFFFAOYSA-N C1OC(=O)N(C)N=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=N1 Chemical compound C1OC(=O)N(C)N=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=N1 MSDLSCZGVGHXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- OUXKEQGXNZMPMG-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2COC(=O)NN=2)=N1 Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2COC(=O)NN=2)=N1 OUXKEQGXNZMPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010060374 Hydraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWWXERNRQMTLT-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound O=C1OCC(=NN1)C1=CC=C(C=C1)NC(C)=O DNWWXERNRQMTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- SYOIWFNFUFXXMV-UHFFFAOYSA-N [Br].Cl Chemical compound [Br].Cl SYOIWFNFUFXXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 238000009246 art therapy Methods 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000036654 deficiency anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019754 hemorrhagic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 102000055276 human IL3 Human genes 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000002988 nephrogenic effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere werden 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien, beschrieben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft
die vorliegende Erfindung neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise
zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung
von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die
altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet.
Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine
Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren
Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie).
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter
Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5,
1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des
Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ
funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts)
können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt
oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und
Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder
nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio
logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie,
Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der
verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der
prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch
übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien
infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien,
nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge
übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel,
Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff.,
Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg,
Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien
erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl
reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate
verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli
kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.
Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen
beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte
stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren,
ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht
zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können,
schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen
und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur
geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann
es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf
schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla
gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände
werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo
phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als
äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch
gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und
Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage,
1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel
wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung
schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin
(rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh)
EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera
pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien,
Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige
nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu
vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro
duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO
ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro
liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören
die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer
Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen
und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO
nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub
cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer
Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons",
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290;
Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH,
siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan
zen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und
hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden
für Anämien vermeiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide
der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die Verbindungen N-[4-(3,6-Dihdyro-6-methyl-2-oxo-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)phe
nyl]acetamid und N-[4-(3,6-Dihydro-2-oxo-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)phenyl]acetamid
und ihre antithrombotische Wirkung sind aus den Publikationen JP 05 148 250 A2,
JP 59 062 578 A2 und JP 05 148 250 A2 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem
Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder
Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich
ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon
säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon
säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen
Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl
piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein
geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist
ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein
geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkylthio für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, Propylthio
und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl,
Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)- Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn Rt A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)- Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn Rt A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
A, D, E, G, R und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
A, D, E, G, R und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salze.
und deren Salze.
Die ganz besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, sind in der
folgenden Tabelle A beispielhaft aufgeführt, wobei bei den Strukturen, die den oder
die Reste
beinhalten, stets eine
gemeint ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-CO-L (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oder
[B] im Fall, daß R1 nicht für Wasserstoff steht, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R4 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oder
[B] im Fall, daß R1 nicht für Wasserstoff steht, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (V)
A, D, E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (V)
R1-X (V),
in welcher
die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Halogen, vorzugsweise für Jod, steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Halogen, vorzugsweise für Jod, steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt werden, anschließend mit üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert werden und abschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt werden, anschließend mit üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert werden und abschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata
beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den
Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie
Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan,
Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische von Lösemitteln
einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran und
Dimethylformamid.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder
Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium
tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder
Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder
Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-
(trimethylsilyl)amid.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol,
bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur
Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck
durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen
arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder
Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin,
Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt
sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C
bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck
durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und
können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man wie unter Verfahren [B]
beschrieben, verfährt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind dem Fachmann
an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teils bekannt, teils neu und
können, wie unter Verfahren [B] beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei
nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf
fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati
enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin
dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu
ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen
Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral,
transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation,
worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten
Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-
Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in
der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein
flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver
bessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die
therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten
Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO-
Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise
Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die
orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten
Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation
der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch
vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden
mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine
wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO
mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und
pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße
Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren
pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren
Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der
Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämie,
Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie
oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die
Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und
für 20 min (220 × g) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden
in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia)
in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 × g
zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues
Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für
5 min bei 300 × g zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion
wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit
von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden
in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin
(Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell
Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml
humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden jeweils zugesetzt.
500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei
37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei
600 × g zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der
Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 1 Opi Benzidin-
Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter
Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der erfindungsgemäßen Testsubstanzen wird jeweils ein signifikanter
Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Solutol/DMSO/Saccharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten
Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen
Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden
zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer
Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten
Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle
(zweifach normierter Wert).
Die verabreichten erfindungsgemäßen Testsubstanzen führen zu einem signifikanten
Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die
therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder
parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper
gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von
der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als
der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
| I Methylenchlorid: Methanol | 20 : 1 |
| II Methylenchlorid: Methanol | 10 : 1 |
| III Toluol: Essigester | 2 : 1 |
| IV Cyclohexan: Aceton | 2 : 1 |
| V Cyclohexan: Aceton | 1 : 1 |
5,5 g 5-(4-Nitrophenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazinon werden in 200 ml (25 mmol)
Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C werden 1,37 g (57 mmol) NaH (60%ig)
zugegeben und 60 min gerührt. Nach Abkühlen auf -10°C wird 3,9 g (27,5 mmol)
Methyliodid in 20 ml DMF zugetropft. Man läßt langsam auf Raumtemperatur
kommen und weitere 2 h rühren (DC-Kontrolle). Dann wird unter Kühlung
Eiswasser und 1 N HCl zugetropft, bis man einen Niederschlag erhält. Der
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5,6 g (95,75%)
Fp.: 149-153°C
Ausbeute: 5,6 g (95,75%)
Fp.: 149-153°C
5,6 g (24 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 200 ml THF gelöst. Unter
Schutzgas werden 1,8 g Palladium/Kohle (10%ig) zugegeben und unter Wasserstoff
über Nacht bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Nach DC-Kontrolle wird über
Kieselgur filtriert, eingeengt und über Kieselgur mit Cylcohexan/Aceton 4 : 1
gereinigt.
Ausbeute: 3,8 g (77,7%)
Fp.: 147-150°C
Ausbeute: 3,8 g (77,7%)
Fp.: 147-150°C
6-Fluorpyridin-2-carbonsäure (0,14 g; 0,001 mol) und 1-Ethyl-3-[3-
(Dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (EDC) (0,19 g; 0,001 mol) werden
in 3 ml absolutem DMF bei RT 30 min. gerührt. Bei 0°C wird 5-(4-Aminophenyl)-
3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazinon in DMF zugegeben. Man läßt auf RT ansteigen und
über Nacht bei RT rühren. Nach DC-Kontrolle wird Eis zugegeben, 30 min. rühren
gelassen, abgesaugt, je einmal mit H2O, 1 N NaOH sowie H2O gewaschen und bei
65°C getrocknet.
Ausbeute: 0,063 g (4,01%)
Fp.: 281-283°C
Ausbeute: 0,063 g (4,01%)
Fp.: 281-283°C
0,12 g (1 mmol) Picolinsäure und 0,19 g (1 mol) 1-Ethyl-3-[3-
(Dimethylamino)propyl]-carbodiimidhydrochlorid (EDC) werden in 3 ml DMF
gelöst und 30 Min gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C werden 0,1 g (0,5 mmol) der
Verbindung aus Beispiel II in 2 ml DMF gelöst, zugetropft. Nach 20 h Rühren bei
Raumtemperatur (DC-Kontrolle) wird Eis zugegeben, 30 Min gerührt und der
Niederschlag abgesaugt, jeweils einmal mit Wasser, 1 N NaOH und Wasser
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,035 g (22,56%)
Fp.: 232-236°C
Ausbeute: 0,035 g (22,56%)
Fp.: 232-236°C
In Analogie zu den o. a. Vorschriften werden die in der Tabelle 1 aufgeführten
Beispiele hergestellt. Bei den Strukturen der folgenden Tabelle, die den oder die
Reste
beinhalten, ist stets eine
gemeint.
Die Abkürzung (Z) bei der Angabe des Schmelzpunktes bedeutet Zersetzung.
Claims (19)
1. 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)-amide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)- Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)- Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
2. 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
3. 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze,
mit der Maßgabe, daß R4 nicht für Methyl stehen darf, wenn R1, A, D, E, G und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
4. 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinyl
phenyl)amiden gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
[A] daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-CO-L (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] im Fall, daß der Rest R1 nicht für Wasserstoff steht, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (V)
R1-X (V),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Halogen, vorzugsweise für Jod, steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, anschließend mit übliche, dem Fachmann geläufigen Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert und abschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
[A] daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-CO-L (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] im Fall, daß der Rest R1 nicht für Wasserstoff steht, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, E, G und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (V)
R1-X (V),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Halogen, vorzugsweise für Jod, steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, anschließend mit übliche, dem Fachmann geläufigen Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert und abschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
6. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
mindestens ein 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amid gemäß
Ansprüchen I bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch
unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß
Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß
Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämien,
Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer
Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6
zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
10. Verwendung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)-amiden der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)- Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)- Alkyl, steht,
R4 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder
für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei diese Reste ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
11. Verwendung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amiden der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3 fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R4 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die gegebenenfalls bis zu 3 fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Thiomethyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Verwendung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amiden der
allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom und (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R4 für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Thiomethyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R4 für einen Rest der Formel -NR5R6 steht,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclohexyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
13. Verwendung von 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amiden der allgemeinen
Formel (I) gemäß Ansprüchen 10 bis 12,
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten,
R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = H,
oder
R4 für die Reste der Formeln
steht, wenn R1 = Methyl,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien,
Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer
Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13 zur Stimulation der
Erythropoese von Eigenblutspendern.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung von Arzneimitteln
oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer
Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien
bei HIV-Patienten.
18. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert
werden.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19929787A DE19929787A1 (de) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung |
| PCT/EP2000/005570 WO2001000601A1 (de) | 1999-06-29 | 2000-06-16 | 4-(2-oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre verwendung zur bekämpfung von anämien |
| AU55333/00A AU5533300A (en) | 1999-06-29 | 2000-06-16 | Novel 4-(2-oxodihydrooxadiazinylphenyl)amides and the use thereof for treating anemia |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19929787A DE19929787A1 (de) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19929787A1 true DE19929787A1 (de) | 2001-01-04 |
Family
ID=7912944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19929787A Withdrawn DE19929787A1 (de) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU5533300A (de) |
| DE (1) | DE19929787A1 (de) |
| WO (1) | WO2001000601A1 (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072558A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2019025562A1 (en) * | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Aktiengesellschaft | DIHYDROOXADIAZINONES |
| US11897867B2 (en) | 2017-08-04 | 2024-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer |
| US12427153B2 (en) | 2019-02-01 | 2025-09-30 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-3(2H)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10010425A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-06 | Bayer Ag | Substituierte 5-Methyldihydropyridazinone und ihre Verwendung |
| US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| EP1852443A1 (de) | 2006-05-05 | 2007-11-07 | Leukocare AG | Biokompatible dreidimensionale Matrix für die Immobilisierung von biologischen Substanzen |
| JP7120549B2 (ja) * | 2016-12-15 | 2022-08-17 | 小野薬品工業株式会社 | Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5962578A (ja) * | 1982-10-04 | 1984-04-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | オキサジアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| JPH0676325B2 (ja) * | 1992-05-08 | 1994-09-28 | 三井東圧化学株式会社 | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 |
| EP0728482A3 (de) * | 1995-02-10 | 1999-10-20 | Smithkline Beecham Corporation | Verwendung spezifischen HCP-Verbindungen zur Erhöhung der Erythropoyesis |
| AU6405596A (en) * | 1995-06-30 | 1997-02-05 | Smithkline Beecham Corporation | Use of stat 5 sh2 domain specific compounds to enhance erythropoiesis |
| BR9612302A (pt) * | 1995-12-29 | 1999-07-13 | Smithkline Beecham Corp | Tieno [2,3-b]-pirazolo [3,4-d]piridin-3-onas par melhorar a eritropoiese |
-
1999
- 1999-06-29 DE DE19929787A patent/DE19929787A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005570 patent/WO2001000601A1/de not_active Ceased
- 2000-06-16 AU AU55333/00A patent/AU5533300A/en not_active Abandoned
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072558A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2019025562A1 (en) * | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Aktiengesellschaft | DIHYDROOXADIAZINONES |
| US11427553B2 (en) | 2017-08-04 | 2022-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones |
| IL272098B1 (en) * | 2017-08-04 | 2023-03-01 | Bayer Ag | Dihydrooxadiazinones |
| IL272098B2 (en) * | 2017-08-04 | 2023-07-01 | Bayer Ag | Dihydrooxadiazinones |
| US11773070B2 (en) | 2017-08-04 | 2023-10-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones |
| US11897867B2 (en) | 2017-08-04 | 2024-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer |
| US12258323B2 (en) | 2017-08-04 | 2025-03-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydrooxadiazinones |
| US12427153B2 (en) | 2019-02-01 | 2025-09-30 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-3(2H)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001000601A1 (de) | 2001-01-04 |
| AU5533300A (en) | 2001-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19904389A1 (de) | Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe | |
| EP0483580A2 (de) | 1-(2-Arylethyl)-Pyrrolidine | |
| DE4407047A1 (de) | Acetamide | |
| DE19929787A1 (de) | Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung | |
| DE10010425A1 (de) | Substituierte 5-Methyldihydropyridazinone und ihre Verwendung | |
| EP0723962B1 (de) | Arylalkyl-thiadiazinone | |
| DE10010430A1 (de) | Substituierte 5-Ethyl-dihydropyridazinone und ihre Verwendung | |
| DE10010423A1 (de) | Substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone und ihre Verwendung | |
| DE10010426A1 (de) | Verwendung von 6-[4-Aminopheny]-dihydropyridazinonen | |
| WO1997043284A1 (de) | Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE19929782A1 (de) | 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon-Derivate und ihre Verwendung | |
| EP0618201A1 (de) | Thiadiazinone und ihre verwendung zur Bekämpfung von Cardiovaskulären sowie asthmatischen erkrankkungen | |
| DE19929781A1 (de) | N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Verwendung | |
| DE10010429A1 (de) | Neue 6-[4-Sulfonamidophenyl]-dihydropyridazinone und ihre Verwendung | |
| DE10010422A1 (de) | 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate und ihre Verwendung | |
| DE19929785A1 (de) | Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung | |
| EP0770082A1 (de) | Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE19929783A1 (de) | Substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone und ihre Verwendung | |
| EP1148879A2 (de) | Verwendung von pyrazol-carbonsäureamiden | |
| DE19904406A1 (de) | Substituierte Pyrazolcarbonsäuren | |
| DE19904396A1 (de) | Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate | |
| DE19904391A1 (de) | Pyrazol-Alkylamide | |
| DE3726425A1 (de) | Basisch substituierte saccharine | |
| DE3600594A1 (de) | Methioninsubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung | |
| AT389310B (de) | Cyclohexandion-derivat und verfahren zu seiner herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |