DE19929785A1 - Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung - Google Patents
Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre VerwendungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere wird die Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinonen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien beschrieben. DOLLAR A Des weiteren werden neue Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Herstellung beschrieben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft
die vorliegende Erfindung die Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-
methyldihydrothiadiazinonen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
Des weiteren werden neue Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-
Derivate und ihre Herstellung beschrieben.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung
von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die
altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet.
Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine
Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren
Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie).
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter
Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5,
1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des
Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ
funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts)
können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt
oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und
Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder
nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio
logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie,
Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der
verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der
prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch
übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien
infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien,
nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge
übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel,
Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff.,
Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban &
Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien
erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl
reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate
verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli
kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.
Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen
beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte
stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren,
ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht
zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können,
schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen
und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur
geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann
es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf
schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla
gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände
werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo
phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als
äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch
gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und
Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage,
1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel
wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung
schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin
(rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh)
EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera
pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien,
Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige
nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu
vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro
duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO
ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro
liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören
die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer
Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen
und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO
nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub
cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer
Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons",
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290;
Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH,
siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").
Aus den Publikationen EP 721 950, DE 42 30 755 und DE 43 38 948 sind
verschiedene Chinolylthiadiazin-2-on-3-carboxylate mit kardiovaskulärer Wirkung
bekannt.
Außerdem wurde in der Publikation J. Prakt. Chem. Chem.-Ztg. (1997), 339 (4),
315-321 die Enantiomerentrennung zum (+)-3,6-Dihydro-6-methyl-5-(1,2,3,4-
tetrahydro-6-chinolinyl)-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung von Substanzen,
die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und
hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden
für Anämien vermeiden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer
Verbindungen zu dem oben genannten Zweck sowie eines Verfahrens zu ihrer
Herstellung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)aR4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder
(C6-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)aR4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder
(C6-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von dem
Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder
Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich
ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen
können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan
sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig
säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure
oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen
Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl
piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist
ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein
geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio,
Propylthio und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl,
Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt verwendet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1- C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können, oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)- Alkyl substituiert sind,
und deren Salze.
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1- C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können, oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)- Alkyl substituiert sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt verwendet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)- Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten
oder
(C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sind,
und deren Salze.
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)- Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten
oder
(C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sind,
und deren Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen Rest -N-(C1-C6-Alkyl) oder einen Rest -N-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R4 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C1-C6)- Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)n-R7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C1-C3)-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1- C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen Rest -N-(C1-C6-Alkyl) oder einen Rest -N-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R4 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C1-C6)- Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)n-R7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C1-C3)-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1- C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
Die neuen Verbindungen sind gleichermaßen für die oben genannte Verwendung
geeignet.
Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
und deren Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die in der folgenden Tabelle A aufgeführten
neuen Stoffe, die gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet sind,
wobei bei den Strukturen, die den oder die Reste
beinhalten, stets eine
gemeint ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den
Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie
Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan,
Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische von Lösemitteln
einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder
Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-
tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder
Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder
Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-
(trimethylsilyl)amid.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol,
bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur
Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck
durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen
arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind dem Fachmann an sich
bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles
pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe
und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei
nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf
fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati
enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin
dungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine zusätzliche
Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei
Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsmäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise
erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt
ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der
Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wirken
insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden
Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper
vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert,
insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise
auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder
Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig
vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO-
Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise
Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die
orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten
Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine
Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in
welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die
erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erlauben eine
wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO
mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und
pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße oder
erfindungsgemäß verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit
einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen
enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere
zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B.
Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach
einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die
Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und
für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden
in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia)
in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg
zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues
Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für
5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion
wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit
von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden
in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin
(Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell
Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml
humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500
µl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei
37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei
600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der
Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin-
Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter
Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen wird gemäß der vorliegenden Erfindung jeweils ein
signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten
Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen
Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden
zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer
Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten
Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle
(zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen führen gemäß der vorliegenden Erfindung zu
einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe können in
bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten,
Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und
Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter
Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung
jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung
vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen
Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder
parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper
gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von
der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als
der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag
zu verteilen.
130,7 mg (0,5 mmol) 5-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on werden in 5 ml Dioxan gelöst und nacheinander mit 63,8 mg
(0,75 mmol) Pyridin und 113,4 mg (0,75 mmol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid
versetzt. Es wird 30 Minuten bei 20°C gerührt, mit Essigester verdünnt, mit 0,5 N
Salzsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus wenig Essigester erhält man 110 mg
(59%) Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191°C.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog der oben
aufgeführten Vorschrift hergestellt.
Die Abkürzung (Z) bei der Angabe des Schmelzpunktes bedeutet Zersetzung.
Claims (17)
1. Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothia
diazinonen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder
(C6-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder
(C6-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten
allgemeinen Formel (I)
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder
Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)- Alkyl substituiert sein können.
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder
Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)- Alkyl substituiert sein können.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten
allgemeinen Formel (I)
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1- C3)-Alkylthio, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sein können.
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1- C3)-Alkylthio, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sein können.
4. Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate der obigen
allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht
und
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen Rest -N-(C1-C6-Alkyl) oder einen Rest N-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R4 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C1- C6)-Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)nR7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C1-C3)-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1- C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht
und
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen Rest -N-(C1-C6-Alkyl) oder einen Rest N-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R4 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C1- C6)-Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)nR7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C1-C3)-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1- C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
5. Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate der
obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht
und
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
und deren Salze.
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht
und
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
und deren Salze.
6. Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-
Derivaten nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von Arzneimitteln
oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Anämien.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6, wobei es
sich bei den Anämien um Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei
chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie
oder Anämien bei HIV-Patienten handelt.
8. Verwendung gemäß einen der Ansprüche 1 bis 3 oder 6 zur
Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von
Eigenblutspendern.
9. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyl
dihydrothiadiazinonen der obigen allgemeinen Formel (I), dadurch
gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
mindestens ein Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon der
allgemeinen Formel (I) sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs-
und Trägerstoffe.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß
Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer
Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien
bei HIV-Patienten.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß
Anspruch 10 oder 11 zur Stimulation der Erythropoese bei
Eigenblutspendern.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln
oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer
Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien
bei HIV-Patienten.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von
Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert
werden.
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