DE19904391A1

DE19904391A1 - Pyrazol-Alkylamide

Info

Publication number: DE19904391A1
Application number: DE19904391A
Authority: DE
Inventors: Juergen Stoltefus; Gabriele Braeunlich; Berthold Hinzen; Thomas Kraemer; Josef Pernerstorfer; Thomas Stuedemann; Ulrich Nielsch; Martin Bechem; Emanuel Lohrmann; Christoph Gerdes; Michael Sperzel; Klemens Lustig
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 1999-02-04
Publication date: 2000-08-10
Also published as: AU3421100A; GT200000008A; WO2000046207A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 Es werden auch Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-alkylamiden beschrieben. Der Schlüsselschritt der Herstellung ist entweder die Alkylierung von primären Amiden oder die Amidierung von Carbonsäuren mit Alkylamiden. Die Pyrazol-alkylamide werden verwendet als Arzneimittel, insbesondere als Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazol-alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung und Prophylaxe von Anämien.

Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.

Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O₂-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O₂-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O₂ zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z. B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.

Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.

Außerdem sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen.

Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i. p., i. v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I)

in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C₁-C₆)-Alkyl oder für (C₁-C₆)-Alkoxy stehen,
R¹ für Wasserstoff oder für (C,-C₆)-Alkyl steht,
R² für (C₆-C₁₀)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O steht, die vorzugsweise in para-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C,-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ für (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder (C₁-C₆)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.

Im Fall, daß R¹ für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln

in welcher
A, D, E, G, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben.

Bevorzugt ist die folgende Struktur:

in welcher
A, D, E, G, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl piperidin.

(C₆-C₁₀)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

(C₁-C₆)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(C₁-C₆)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(C₃-C₈)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl; Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.

Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.

Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethy stehen,
R¹ für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R² für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Ringe durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R¹ für Methyl steht,
R² für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei der Phenylring in para-Position durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R³ für Methyl oder Cyclopropyl steht,
und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),

in welcher
A, D, E, G, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

R³-X (III)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
am Harz oder in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder

[B] indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹, R², A; D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Verbindungen der Formel (V)

R³-NH₂ (V),

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel für [A] und [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, DMSO, THF. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind NaHMDS, Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.

Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann hergestellt werden, indem man

[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

R⁴OOC-R² (VII)

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat
und
R⁴ für einen (C₁-C₄)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und in die Isomeren trennt.

Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man

[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher
A, D, E, G, R² und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R⁵ für einen (C₁-C₄)-Alkylrest steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (X)

in welcher
A, D, E, G, R¹, R² und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
im Falle, daß R¹ für einen (C₁-C₆)-Alkylrest steht, in die Isomeren trennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) verseift,
um im Fall, daß R¹ für H steht, durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R¹ ≠ H herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (IV) mit R¹ für (C₁-C₆)-Alkyl getrennt werden,
oder

[E] im Fall, daß R¹ für Methyl steht, Aldehyde der Formel (XI)

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (XII)

in welcher
R⁶ für eine (C₁-C₄-Alkylkette steht,
umsetzt,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (XIII)

in welcher
R² und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben, die Verbindungen der Formel (IV) mit R¹ = Methyl erhalten werden.

Als Lösemittel für die Verfahren [D] und [E] eignen sich hierbei inerte organische Löserrüttel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besondes bevorzugt sind Ethanol und DMSO.

Als feste Phase werden die üblichen Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind SMA-Harze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V), (VII), (VIII), (XII) und (XIII) sind bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (IX), (XI) und (XI) sind teilweise neu oder bekannt und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.

Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer.

Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.

Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen

20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220 xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3-fachem Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300 xg zentrifugiert.

Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahern (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert.

CD34-positive Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resupendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (24-Weliplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO₂, 95% Luft kultiviert.

Kulturen wurden mit 20 ml 0,9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H₂O₂ und 60 µl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.

Testbeschreibung Hämatokrit-Maus

Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol. Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

1-Methyl-3-(4-methylaminocarbonyl-phenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol

Tentagel SAM Harz (100 mg, Beladung 0.22 mmol/g) wird in Dimethylformamid (10 ml) suspendiert und mit Acetophenon-4-carbonsäure (144 mg, 0.88 mmol), TBTU (282 mg, 0.88 mmol) und DIEA (16 mg, 0.12 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml)gewaschen.

Für die Claisen Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.21 mmol) unter Argon in Dimethylacetamid (10 ml) suspendiert, mit 4-Trifluormethyl-benzoesäure methylester (771 mg, 3.78 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird NaH (Disp. in Mineralöl, 60%ig, 96.6 mg, 2.52 mmol) zugegeben und die Mischung 1 h bei 90°C geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml) gewaschen.

Für die Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.2 mmol) in Dimethylacetamid suspendiert und mit 2 ml einer 1.5 M Lösung von Methylhydrazin in Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 48 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml) gewaschen.

Zur N-Alkylierung wird das Harz (100 mg" 0.2 mmol) in 1.1 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit NaHMDS (1 M Lsg. in Tetrahydrofuran, 5.5 ml, 5.5 mmol) versetzt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, um dann mit 3- Methyliodid (1.05 g, 7,38 mmol, gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran) versetzt zu werden. Die Mischung wird 6 h bei 50°C gerührt, anschließend die flüssige Phase abgetrennt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Ether (je 2- mal 5 ml) gewaschen.

Zur Abspaltung wird das Harz (100 mg) mit 2 ml einer 1 : 1-(v : v)-Mischung von Methylenchlorid und Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die flüssige Phase wird abgetrennt, die feste Phase mit Methylenchlorid nachgewaschen und die vereinigten flüssigen Phasen werden eingedampft. Das Produkt fällt als Regioisomerengemisch in einer Ausbeute von 4 mg an.
HPLC: 3,42 Min.
Methode 2: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2.5 ml/min. Gradient: t = 0 min. 90% A, 10% B; t = 5 min. 10% A, 90% B; t = 7 min. 10% A, 90% B; t = 7.05 min. 90% A, 10% B; t = 8 min. 90% A, 10% B.

In Analogie zu der aufgeführten Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Beispiele hergestellt:

Claims

1. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C₁-C₆)- Alkyl oder für (C₁-C₆)-Alkoxy stehen,
R¹ für Wasserstoff oder für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
R² für (C₆-C₁₀)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die vorzugsweise in para-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ für (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder (C₁-C₆)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.

2. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R¹ für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R² für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Ringe durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C,-C₄)-Alkyl steht,
und deren Salze und deren Tautomere.

3. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R¹ für Methyl steht,
R² für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei der Phenylring in para- Position durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
und
R³ für Methyl oder Cyclopropyl steht,
und deren Salze.

4. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:

5. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen.

6. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-alkylamiden gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R³-X (III)
in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
am Harz oder in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹, R², A; D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Verbindungen der Formel (V)
R³-NH₂ (V),

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.

7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Pyrazol-alkylamid gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.

8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.

9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Frühgeborenen- Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.

10. Verwendung von Pyrazol-alkylamiden gemäß Anprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.